В настоящее время изучено более 1000 видов алкалоидных растений. Полагают, что более 400 видов растений, произрастающих в нашей стране, содержат алкалоиды. Продолжается исследование и многих других видов.Сейчас известно уже свыше 2500 алкалоидов. В монографии Т. А. Генри «Химия растительных алкалоидов» (Л., 1956) приводится список соединений и синтетических препаратов, созданных на их основе. Он насчитывает более 141 280 названий, и трудно сказать, каким окажется число растительных алкалоидов, их производных и заменителей к 2000 г. Интерес к этим веществам не ослабевает, несмотря на открытие антибиотиков и создание ценных химических лекарств. И это потому, что часто каждому из алкалоидов присуще свое, индивидуальное, характерное и незаменимое действие. Они по-разному токсичны, есть среди них и почти неядовитые (рицинин — алкалоид клещевины, тригонеллин, содержащийся во многих растениях), а многие способны подобно физостигмину — алкалоиду калабарских бобов (физостигмы ядовитой) — служить одновременно и ядом и противоядием.
В Западной Африке, по берегам реки Ольд-Калабра, впадающей в залив Биафру, встречается вьющаяся лиана с красивыми ярко-красными цветками — калабарский боб (Physostigma venenosum) из сем. Бобовых. Аборигены Гвинеи издавна применяли плоды этой лианы, под названием «эзера» для того, чтобы установить вину человека в каком-нибудь преступлении. Симптомы отравления проявлялись сначала в резком возбуждении, потом — в постепенно нарастающем параличе.Основной алкалоид калабарских бобов — физостигмин, или эзерин, блокирует действие очень важного фермента организма — холинэстеразы. Если этот фермент отравить, начнет в большом количестве накапливаться ацетилхолин, передающий возбуждение (нервный импульс) с окончания нервного волокна на мышечную клетку. Холинэстераза контролирует этот процесс, расщепляя лишний ацетилхолин. Если же он выйдет из-под контроля, возбуждение мышц достигнет максимума вплоть до появления судорог и разрыва мышц. Когда ацетилхолин накопится во всех синапсах (местах сближения мышц с окончаниями нервных волокон), это вначале вызовет резкое возбуждение, потом — паралич.Интересно, что алкалоид белладонны — атропин действует прямо противоположно: лишает нервные окончания чувствительности к ацетилхолину и этим блокирует передачу нервных импульсов на мышцы. В результате мышцы расслабляются.
Алкалоиды вмешиваются в важнейшие процессы, идущие в организме: передачу нервного импульса, способность мышц сокращаться, работу сердечно-сосудистой системы, процесс осуществления дыхания. В терапевтических дозах они помогают при самых различных заболеваниях. Атропин и гиосциамин (алкалоиды белены и дурмана) снимают спазмы сосудов и гладких мышц внутренних органов; лобелии (алкалоид лобелии одутлой) является сильным возбудителем дыхательного центра и применяется при отравлениях ядовитыми газами, потере сознания; эрготоксин (алкалоид спорыньи) в сочетании с атропином успокаивает нервную систему...В 1887 г. в китайском лекарственном растении «ма-хуанг» (под названием «ма-хуанг» в китайской народной медицине значились разные виды эфедры) был открыт эфедрин. Прошло почти 40 лет, прежде чем заметили сходство (по действию) эфедрина с гормоном надпочечников — адреналином. Так же как и адреналин, эфедрин сужает сосуды, повышает кровяное давление, расширяет зрачок, вызывает усиление секреции слюнных и слезных желез. Позже заметили и некоторые отличия. Эфедрин действует медленнее, но постояннее (примерно в 10 раз дольше, чем адреналин), являясь более устойчивым к изменениям условий обмена веществ. Эфедрин стали применять как кровоостанавливающее средство. Кроме того, установили, что он, возбуждая нервную систему, стимулирует деятельность мозга и может помогать поэтому придепрессиях, вызываемых наркотиками, и при нарколепсии (нарушение бодрствования, проявляющееся во внезапном засыпании во время ходьбы, смеха, разговора и т. п.).Благодаря исследованиям П. С. Массагетова этот алкалоид был обнаружен в наших среднеазиатских кустарниках — хвойниках хвощевом и среднем, в тиссе ягодном, в одном из видов аконита.В 1920 г. впервые были получены вещества, заменившие природный эфедрин, и постепенно спрос на него уменьшился благодаря синтетическому заменителю. Так происходит всегда в алкалоидной химии: открытие алкалоида в растении — изучение его структуры и фармакологического действия — синтез искусственного алкалоида в лаборатории (если он действительно представляет ценное лекарство). Искусственный синтез алкалоидов явился величайшей победой науки. Самый первый в истории науки синтез алкалоида болиголова — кониина был осуществлен в 1886 г. немецким химиком А. Ладенбургом.Задача синтеза растительных алкалоидов сильно упростилась после того, как была сделана попытка объяснить их биосинтез в живых клетках растений.В 30-х годах нашего столетия американский биохимик Д. Робинсон предложил теорию, объясняющую образование алкалоидов. Эта теория послужила стимулом для лабораторных синтезов алкалоидов с использованием реакций, идущих в растениях. Многие алкалоиды удалось синтезировать именно так, как предполагал Д. Робинсон, т. е. теория нашла свое экспериментальное подтверждение. Кроме того, она помогла проникнуть в тайну сложнейшего хода биосинтеза алкалоидов в живых клетках растений и позволила объяснить, почему в одном растении могут образовываться разные алкалоиды (для этого достаточны незначительные изменения исходного материала или изменения в обмене веществ). Вместе с тем стало понятно, почему в двух родственных растениях образуются разные алкалоиды. Стало также ясно, почему у растений, далеких в систематическом отношении, могут образовываться одинаковые алкалоиды.Сравнительно небольшие изменения в метаболизме (обмене веществ) или в исходных веществах приводят к образованию разных алкалоидов у близких родственников из сем. Пасленовых. Мандрагора и скополия очень похожи по алкалоидному составу, но все же между ними есть различия, как, например, между дурманом и беленой. А от табака, томатов, картофеля и пасленов они отличаются еще больше. В то же время никотин, впервые открытый в табаке, был обнаружен в очитке едком, ваточнике сирийском, эклипте белой, в четырех видах плауна и в хвоще. Эти открытия выявили химическое родство между пятью разными ботаническими семействами и такими отдаленными группами, как цветковые растения, хвощи и плауны.Берберин, алкалоид барбариса, содержится еще в 16 родах растений, принадлежащих к различным семействам. В мире растений берберин — самый распространенный из всех растительных алкалоидов. Он обнаружен в видах растений из семейств Маковых, Лютиковых, Рутовых и Аноновых. Этот алкалоид и его препарат — сульфат берберина применяются при различных болезнях печени и желчного пузыря, а также для лечения пендинской язвы (лейшманиоза).Одни ботанические семейства отличаются обилием видов, содержащих алкалоиды, другие — нет. До сравнительно недавнего времени не появлялось сообщений о нахождении алкалоидов в представителях сем. Астроцветных (Сложноцветных). Это положение изменилось с тех пор, как стало известно, что заболевания печени домашних животных в Южной Африке вызываются алкалоидами, содержащимися в крестовниках (род Senecio). Из многочисленных крестовников, в том числе и из широко распространенных сорняков и из тех, что встречаются в лесах, на болотистых местах и по берегам рек, были выделены алкалоиды одного и того же типа — гепатотоксические, т. е. ядовитые для печени. Аналогичные алкалоиды обнаружили в растениях рода гелиотроп и триходесма (сем. Бурачниковых) и в некоторых видах кроталярии (сем. Бобовых). Из разных видов этих растений было выделено около 25 алкалоидов. Один из них — платифиллин слабее действует на печень, оказывает атропиноподобное действие на глаза и кишечник. При заболеваниях органов брюшной полости он имеет преимущества перед атропином и применяется как спазмолитик, снимающий боль при приступах, например, желчнокаменной болезни. Основным его источником является крестовник плосколистный (S. platyphyllus).Близость ботанического происхождения иногда рассматривается как одно из доказательств, подтверждающих принадлежность разных алкалоидов к одному структурному типу химических соединений. Это в свою очередь обусловливает их сходное действие. Например, аконит (борец) и дельфиниум (живокость), оба принадлежащие к сем. Лютиковых, содержат похожие и очень ядовитые алкалоиды — аконитин и дельфинин. Казалось бы, после этого можно классифицировать алкалоиды по их принадлежности к одному семейству или по сходному фармакологическому действию. Но этого сделать не удалось, так как в разных семействах встречается один и тот же алкалоид, а разные алкалоиды иногда оказывают одинаковое действие. Например, пахикарпин (алкалоид софоры толстоплодной), кониин (алкалоид болиголова), никотин (алкалоид табака) и анабазин (алкалоид анабазиса) очень сходны по действию. Это навело на мысль об их химическом родстве. Поэтому классифицируют алкалоиды в зависимости от их химического строения.Интересно, что в одном и том же растении могут «уживаться» алкалоиды различных типов. Так, в аконите (борце аптечном — A. napellus) наряду с типичными аконитовыми алкалоидами были найдены эфедрин и спартеин. И, пожалуй, не менее интересно, что в организме ряда животных есть те же алкалоиды, что и в растениях. Например, тригонеллин есть в георгине, садовом горохе, семенах конопли, пажитника, в овсе, картофеле, разных видах строфанта, в кофе. Витамин РР (никотиновая кислота) выделяется из организма животных и человека тоже в виде тригонеллина.
* Меристема — ткань, состоящая из мелких клеток с тонкими стенками и крупными ядрами. Расположена в быстро растущих частях растения — в кончиках корней, стеблей и др.
В каких же частях растений находятся их удивительные лаборатории? Этот вопрос не праздный, ведь от этого зависит, какие части растений брать для получения алкалоидов. При исследовании растений сем. Пасленовых удалось установить, что алкалоиды образуются сначала в клетках меристемы* корешков, когда те достигают всего 3 миллиметров, но могут синтезироваться и в клетках листьев или перемещаться туда из корней. У белладонны наблюдалось значительное перемещение алкалоидов из корней в листья и сравнительно незначительное — в обратном направлении. Никотин и анабазин тоже сначала образуются в корнях, а потом транспортируются в надземные органы.Мы многого еще не знаем об этих таинственных лабораториях, в которых незаметно для посторонних наблюдателей идет удивительный биосинтез. Его первоначальные вещества необычайно просты. Это углекислый газ и вода (обязательное условие — энергия Солнца). Эти же реакции в лабораториях требуют специального оборудования, высоких температур, затрат гораздо большего времени, множества реактивов.А для чего алкалоиды нужны самим растениям?Некоторые химики считают их балластными продуктами, другие — средствами защиты, третьи — запасными веществами. Возможно, алкалоиды выполняют в растениях роль возбудителя и тормоза, т. е. оказывают действие, аналогичное действию гормонов в организме животных.
1. Хинное дерево. 2. Болиголов пятнистый
Много написано увлекательных книг о бурных дискуссиях по вопросу о терапевтической ценности хины, о том, как кору деревьев стали отправлять большими партиями из Перу, когда ее действенность в борьбе с малярией была доказана. Деревья хищнически вырубали, и к середине XIX в. возникла опасность их полного уничтожения, в Южной Америке.Есть захватывающие романы и повести о судьбах исследователей-ботаников, с риском для жизни (а иногда жертвуя ею) собиравших семена дерева, добывавших его саженцы для отправки из Перу (правительство Перу, опасаясь конкуренции, запрещало их вывоз в другие страны под страхом смертной казни). И все-таки семена и саженцы удалось переправить из Перу на о. Яву, на о. Шри-Ланка (бывш. Цейлон), в Индию. Постепенно были освоены плантации хинных деревьев, и о. Ява выдвинулся на. место самого крупного поставщика коры хинного дерева на мировом рынке.В марте 1942 г. о. Ява был оккупирован Японией, и количество коры хинного дерева на мировом рынке сократилось почти на 90%. В то время еще не было других лекарств для лечения малярии. В связи с потребностью в этих лекарствах вновь пробудился интерес к странам, где росли хинные деревья, — к о. Шри-Ланка, Индии, к Центральной и Южной Америке.В Конго, на Филиппинских островах, в Танзании и в Советском Союзе (на Черноморском побережье Кавказа), где также существовали плантации хинного дерева, эксплуатация их была усилена. Ботанические экспедиции США во время второй мировой войны вели поиски естественных зарослей цинхоны в районах Центральной и Южной Америки.
Постепенно было открыто около 40 видов растений, содержащих хинин, помимо цинхоны Леджера (Cinchona ledgeriana), названной в честь английского купца Чарльза Леджера, приславшего семена хинного дерева в Европу в 1865 г., и цинхоны красносоковой (Cinchona succi-rubra). На западных склонах Анд обнаружили большие заросли ремиджии цветоножковой (Remigia pedunculata), из коры которой можно получить до 3% сульфата хинина.Кроме хинина удалось синтезировать и другие противомалярийные препараты. Но этому предшествовал долгий путь открытий в области химического изучения алкалоидов цинхоны.К настоящему времени из растений, содержащих хинин, выделено около 25 алкалоидов, важнейшие из которых — хинин, хинидин, цинхонин и цинхонидин. По убывающей противомалярийной активности на первом месте стоят хинин и хинидин (в этом отношении равноценные), следом идут цинхонин и цинхонидин.При кризисе хинина во время второй мировой войны в большом масштабе были начаты работы по синтезу заменителей хинина и испытанию активности уже имеющихся препаратов (акрихина, сульфамидных лекарств). В результате были получены и испытаны тысячи новых веществ, открыта противомалярийная активность соединений новых типов. Нашли применение хлорхинин, плазмохин, пентахин, плазмоцид (производное хинолина), палудрин (производное гуанидина). Плазмохин, акрихин и плазмоцид были открыты еще до войны. Открытие палудрина представляло особый интерес, так как этот препарат является представителем новой группы противомалярийных средств иного химического строения, чем хинин и его производные.До введения в медицинскую практику сульфамидных препаратов и антибиотиков хинин и его производные являлись единственными терапевтическими средствами для лечения многих бактериальных инфекций. Одни препараты хинина с успехом применялись для лечения пневмонии. Другие оказались наподобие кураре миорелаксантами (расслабляющими скелетную мускулатуру), третьи вызывали местную анестезию. Хинидин и в настоящее время применяется для лечения сердечных аритмий.
Исследование «Сократова кубка»
В 1881 г. из болиголова пятнистого (Conium maculaturn), двулетнего растения из сем. Сельдерейных с очень неприятным, сильным запахом мышиной мочи, немецкий химик Август Вильгельм Гофман выделил алкалоид кониин. Вскоре в лаборатории венского фармаколога профессора Карла Шроффа решили испытать действие этого яда. Помимо научного интереса был еще и другой: согласно преданию соком болиголова по приказу афинских властей в 399 г. до н. э. отравился Сократ.Историки древнего Рима Плиний и Тацит свидетельствовали, что именно болиголов в Греции использовали для казни преступников, и этот вид наказания был очень распространен. Предполагают, что казнь ядовитыми растениями ввели в начале правления 30 тиранов (404 — 403 гг. до н. э.) в период распада Афинского государства. Римляне называли ядовитый напиток из сока болиголова «sorbito cicutae».Некоторые исследователи предположили, что помимо болиголова в состав Сократова кубка мог быть подмешан сок другого растения этого же семейства — веха ядовитого, или цикуты (Cicuta virosa).Если болиголов пятнистый встречается на огородах и пустырях, у дорог и на свалках, листья его напоминают листья петрушки и на стебле хорошо заметны красные пятна, то цикута растет по берегам рек или озер, на заболоченных лугах, а иногда в воде.Вех ядовитый — многолетнее или двулетнее растение высотой 60 — 120 сантиметров; стебли толстые, внутри пустые, снаружи красноватые. Листья двояко-троякоперистые, рассеченные на узколинейные или ланцетные доли.Цикута коварна, своим приятным морковным запахом, корневище ее сладковато на вкус. Оно напоминает брюкву или редьку, но в разрезе можно видеть поперечные перегородки, разделяющие внутренность корневища на полости (название «цикута» происходит от греческого слова «cyein» — «пустой»). Все растение сильно ядовито, но особенно его корневище: 100 — 200 г его достаточно, чтобы убить корову, а 50 — 100 г убивают овцу.Ядовитость цикуты сохраняется при варке и сушке. Действующим началом в растении является цикутотоксин, малоизученное вещество (в корневище его до 2%), поражающее центральную нервную систему. В экспериментах на животных в малых дозах цикутотоксин угнетал центральную нервную систему, понижая двигательную активность и кровяное давление. Помимо цикутотоксина в корневище цикуты открыты флавониды кверцетин и изорамнетин. В русской народной медицине корни и корневища цикуты применяли наружно при некоторых кожных заболеваниях, ревматизме, подагре.Главным ядом болиголова, как уже говорилось, является кониин. Фармакологи прошлого века заинтересовались кониином, так как думали, что ему, как лекарству, принадлежит большое будущее. После опытов на животных пришли к выводу, что их гибель наступает от паралича дыхательных мышц. Однако о действии разных доз кониина на человека в то время ничего не было известно.В лаборатории профессора К. Шроффа нашлись добровольцы — студенты-медики, решившие проверить яд на себе. Каждый из них (их было трое) по девять раз подвергал себя опасности смертельного отравления. Они принимали настой болиголова, после чего рассказывали о своих ощущениях.Независимо от дозы кониина через три минуты после начала опыта появлялось ощущение тяжести в голове, лицо становилось горячим и красным. Сознание затемнялось, наступало головокружение, было невозможно думать и концентрировать внимание на чем-нибудь. Ухудшалось зрение, расширялись зрачки, снижался слух, притуплялось осязание, кожа становилась как будто пушистой, казалось, что по ней бегают мурашки. Скоро испытуемые настолько ослабли, что едва могли держать голову. Когда эксперимент закончился, они с трудом смогли дойти до дому, походка была автоматической, они как бы подталкивали тело вперед, причем мышцы почти не работали. При подъеме вверх по лестнице и дома, когда понадобилось снять обувь, у них начались судороги в икроножных и во всех других мышцах, которые приходилось напрягать. Отравление сопровождалось тошнотой и расстройством желудка, лица к концу опыта побледнели, щеки ввалились, пульс сначала учащался, потом становился реже и все время был ослабленным.Так как этот опыт привел лишь к слабому подобию тех ощущений, которые перед смертью выпали на долю Сократа, можно представить, насколько тяжелее он умирал, чем это описал его ученик Платон в своем «Федоне».Более поздние наблюдения над отравленными кониином показали, что признаки отравления наступают быстро потому, что кониин, попав в желудок, сразу же начинает всасываться в кровь. Он вызывает паралич центральной нервной системы, окончаний двигательных и чувствительных нервов (обездвиживание, потерю чувствительности), усиление секреции желез (слюнотечение, тошноту, рвоту, понос), нарушение дыхания. Смерть наступает от паралича дыхания.В литературе (Швайкова, 1975) описаны три формы отравления этим ядом: паралитическая («форма Сократа»), бредовая и форма головокружения с расстройством зрения. Чаще всего все эти три формы проявляются одновременно.Отравления болиголовом встречаются и в наше время. Его листья по ошибке принимают за листья петрушки, корень — за корень хрена, плоды — за плоды аниса. Описаны случаи отравления болиголовом детей. При выпасе скота в тех местах, где растут цикута и болиголов, наблюдались случаи отравления домашних животных.Можно ли было спасти Сократа в наши дни, обладая современными знаниями?Цикутотоксин и кониин связываются активированным углем (при промывании желудка взвесью активированного угля) и танином. Противоядием служит 5—10%-ный раствор соляной кислоты: с кислотами кониин легко образует соли. Отравившемуся ядами омегов назначают сердечные средства.Танин — это галлодубильная кислота, получаемая из «чернильных орешков» — наростов на молодых побегах малоазиатского дуба, или сумаха, скумпии. С алкалоидами он образует малорастворимые соединения, которые почти не всасываются в кровь. Оказывается, 5%-ного раствора танина было бы достаточно для того, чтобы спасти Сократа сразу после принятия яда. Но все мероприятия оказали бы помощь лишь в том случае, если бы были предприняты до резорбции, т.е. до всасывания ядов в кровь. Дело в том, что для кониина и цикутотоксина пока не существует противоядий, способных нейтрализовать их действие в крови.