В 1866 г. Даун в одном из медицинских журналов того времени подробно описал все эти признаки, с которыми многие врачи, впрочем, сталкивались порой и до него. Возможно, особое внимание Дауна именно к этой пациентке объяснялось ее возрастом. Она благополучно пережила 25-ти летний рубеж и при относительно маленьком росте в 130 см весила к тому времени 85 кг. Обычно же дети с такими признаками редко доживали до 10 лет, поскольку почти в половине случаев заболевание сопровождалось тяжелыми пороками сердца. Позже комплекс описанных признаков получил название «синдрома Дауна».
Причины этого странного врожденного заболевания долгое время оставались неясными. Догадка, что оно как-то связано с хромосомами, впервые возникла у А. Блейера — сотрудника медицинской, школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе (США). Он выяснил, что у растения ослинника в результате нарушений деления иногда появляются клетки с одной лишней хромосомой. Блейер предположил, что такие дефекты могут редко возникать и при созревании половых клеток человека. На удивление, как говорится, «ткнув пальцем в небо», он попал в точку! В 1950 г. его гипотезу подтвердили исследователи шведского института генетики. Они обнаружили, что у 95–96 % людей с синдромом Дауна в каждой клетке тела можно обнаружить не 46, а 47 хромосом! Лишней хромосомой оказалась 21-я — одна из самых маленьких хромосом человека. Таким образом, синдром Дауна можно считать классическим примером трисомии по 21-й хромосоме.
Позже выяснилось, что в остальных случаях часть этой хромосомы (так называемый участок q22) оказывается встроенной в одну из других хромосом клетки. Как вы помните, такие «перемещения» кусочков хромосом называют транслокациями. Чаще всего в роли «рецепторов» оказываются хромосомы № 13, 14, 15 или 22. Иногда даже на самой хромосоме № 21 упомянутый участок q22 оказывается повторенным дважды. Результат тот же — синдром Дауна. Кстати, у некоторых людей, которые выглядят нормально, одна из хромосом может содержать добавочный фрагмент 21-й хромосомы. В этом случае у носителей данной хромосомной мутации вероятность появления в потомстве детей с болезнью Дауна будет гораздо выше, чем в среднем в обществе.
Эти наблюдения навели исследователей на мысль, что именно в определенном участке 21-й хромосомы и находятся гены, которые являются ответственными за проявления синдрома Дауна. Среди таких генов, в частности, уже обнаружено несколько, наличие которых частично объясняет специфику данного синдрома.
Например, это ген, кодирующий белок α-А-кристаллин, входящий в состав хрусталика. Известно, что при синдроме Дауна часто возникают катаракты. Наверное, их появление и развитие как-то связаны с ненормальной работой гена кристаллина. Во-вторых, это ген, кодирующий один из белков мозга (Р-амилоид). Этот белок обнаружен в больших количествах в так называемых сенильных бляшках, возникающих в мозге при болезни Альцгеймера, которая вызывает старческое слабоумие. В мозге больных синдромом Дауна такого белка тоже много, и, наверное, с этим как-то связана их умственная полноценность. В-третьих, среди генов участка q22 обнаружен онкоген ets-2, который вызывает лейкемию — рак крови. У больных с синдромом Дауна это смертельно опасное заболевание возникает в 20–50 раз чаще, чем в среднем в обществе. Наконец, в участке q22 21-й хромосомы находится ген, кодирующий фермент (супероксиддисмутазу), который борется в нашем теле со свободными радикалами, содержащими атомы кислорода. Как известно, кислород — мощный и опасный для клеток окислитель. Упомянутый фермент не позволяет ему окислять в клетках что попало. Возможно, нарушения в работе этого гена (и, как следствие, сбои в работе фермента) приводят к ускорению процессов старения. Даже в наше время лишь четверть больных синдромом Дауна доживает до 50 лет.
Таким образом, покров тайны, всегда висевшей над синдромом Дауна, начинает понемногу сползать. В самом деле, почему наличие лишней хромосомы (а не ее отсутствие!) приводит к таким драматическим последствиям? По житейской логике, запас карман не тянет. Вероятно, увеличение активности работы генов (три копии вместо двух) так же вредно, как и ее ослабление в результате мутаций. Вместе с тем, многое еще остается неясным. Например, почему часто синдром Дауна связан с врожденными сердечно-сосудистыми дефектами, особенно с различными пороками сердца?
Характерный признак синдрома — длинная срединная поперечная складка, идущая через всю ладонь. Связь же наследственных признаков с гребешковыми валиками кожи на ладонях остается областью малоизученной.
Исследователи иногда отмечают местное и сезонное увеличение частоты рождений детей с синдромом Дауна. Впрочем, до сих пор не ясно, какие именно факторы влияют на такие «вспышки». Ясно, что они должны изменять поведение хромосом в мейозе — мешать им правильно расходиться. Возможно, таким фактором является какой-либо вирус. Американские ученые отметили влияние фтора на частоту возникновения синдрома Дауна. При его концентрации в питьевой воде 0,1–0,2 % частота синдрома составляет 0,39 на 1000 родов. При концентрации фтора 1,0–2,6 % — уже 0,58 на 1000 родов. Разница очевидна! И все же, самой важной причиной, прежде всего влияющей на частоту рождения детей с синдромом Дауна, является возраст матери. Если он не превышает 30–35 лет, вероятность появления на свет такого ребенка от совершенно здоровых родителей может составлять 1/700–1/900. Возможно, частота появления зародышей с синдромом Дауна даже выше, поскольку половина таких эмбрионов спонтанно абортируется. После 35 лет вероятность рождения детей-даунов начинает стремительно расти, и уже к 40 годам роженицы она составляет 1/50. После 45 лет — 1/25. То есть, из каждой согни детей, рожденных пожилыми женщинами, 2–4 ребенка наверняка будут обладать лишней 21-й хромосомой. Связь синдрома Дауна с возрастом родителей была подмечена врачами давно, не случайно некоторые из них в самом начале XX века считали этот синдром последствием «истощения утробы». В 80 % случаев вызывающая синдром лишняя 21-я хромосома содержится в яйцеклетке и лишь в 20 % — в сперматозоиде. Возможно, соотношение «дефектных» гамет у обоих полов одинаково, но сперматозоиды с лишней хромосомой обладают пониженной подвижностью, и поэтому реже достигают готовой к оплодотворению яйцеклетки.
В наше время синдром Дауна достаточно надежно выявляется с помощью пренатальной диагностики, о методике проведения которой рассказано в главе «Диагностика генетических заболеваний», учитывая увеличение вероятности рождения детей с этим синдромом у немолодых родителей, такие пары при планировании семьи обязательно должны обращаться в медико-генетические консультационные центры.
Синдромы Патау и Эдвардса
С вероятностью 1/5000–1/7000 на свет появляются младенцы с лишней хромосомой № 13. В 1960 г. пороки развития, вызванные такой нежелательной добавкой к геному, были описаны врачом Патау. С тех нор комплекс аномалий, вызванный трисомией по 13-й хромосоме, носит название синдрома Патау. Чаще всего речь идет именно о целой добавочной хромосоме, которую обычно передает будущему плоду мать. Однако иногда, как и в случае синдрома Дауна, аномалии развития, характерные для синдрома Патау, могут возникать в результате хромосомных транслокаций, то есть переноса части хромосомы № 13 в другие хромосомы диплоидного набора.
Младенцы с синдромом Патау обычно недоразвиты, хотя рождаются почти в срок; в процессе беременности таким плодом часто возникает многоводие. Характерный признак синдрома — пороки развития головного мозга и черепа. Лоб у младенцев с синдромом Патау обычно скощенный, окружность черепа меньше, чем в норме, переносица запавшая. Дети с синдромом Патау всегда страдают глубокой идиопатией. В процессе эмбрионального развития у них часто возникают расщелины неба и верхней губы. Обычны нарушения строения глаз вплоть до почти полною отсутствия глазных яблок. Уши часто деформированы и низко расположены. Лишняя хромосома № 13 оказывает неблагоприятное действие и на развитие многих внутренних органов, в частности сердца, кишечника, почек и поджелудочной железы. В результате в трех из четырех случаев при синдроме Патау у детей возникают дефекты перегородок сердца, кисты почек и другие подобные аномалии. Девочки иногда рождаются с двурогой маткой. У детей с синдромом Патау, независимо от пола, нередко наблюдаются лишние пальцы на руках или ногах (полидактилия).
Совокупность врожденных дефектов при синдроме Патау настолько сильно влияет на жизнеспособность младенцев, что к первому году жизни доживает лишь около 5 % из них. Усилиями современной медицины удается продлить срок жизни таких детей до 5, и даже до 10 лет, однако эффективных радикальных способов борьбы со столь серьезным генетическим нарушением не существует, и вряд ли стоит надеяться на их появление в ближайшем будущем.
Последствия трисомии по хромосоме № 18 известны в медицинской литературе как синдром Эдвардса. Частота его возникновения примерно такая же, как и синдрома Патау — один случай на 5–7 тысяч новорожденных. По неясным пока причинам девочки рождаются с добавочной 18-й хромосомой в три раза чаще мальчиков. Возможно, эмбрионы мужского пола с добавочной хромосомой № 18 чаще гибнут в процессе внутриутробного развития. Картина, возникающая при синдроме Эдвардса, во многом напоминает ситуацию при синдроме Патау: роды обычно проходят в срок, но новорожденные оказываются недоразвитыми; они медленно развиваются, как физически, так и психически. Лишняя хромосома № 18 приводит к порокам развития лицевой части черепа, сердца, костной системы и половых органов. Такие дети с трудом принимают пищу из-за скошенного подбородка, неразвитых челюстей и маленького рта. Лишь половина новорожденных с синдромом Эдвардса доживают до двухмесячного возраста, до 90 % младенцев с трисомией-18 погибают в течение первого года жизни. Все новорожденные с синдромом Эдвардса демонстрируют глубокую степень дебильности.
Синдром кошачьего крика
В 1963 г. французский исследователь Лежен описал у новорожденных детей врожденную аномалию, которую он назвал синдромом «кошачьего крика». Дело в том, что страдающие им дети имели мяукающий тембр голоса. Такая необычная особенность определялась особым строением их голосовых связок. Позже, в процессе взросления ребенка, этот характерный признак обычно исчезает, и неопытные матери, воспитывая своею первенца, не всегда обращают внимание на этот тревожный симптом. Им обычно просто не с чем сравнивать характер плача своего ребенка. Вот как описывает такую ситуацию американский врач Обри Милунски.
«Одна молодая женщина по имени Мэри (в то время ей было 27 лет) решила проконсультироваться со мной по весьма необычному поводу. За две недели до этого она пригласила в дом водопроводчика для мелкого ремонта. Ее ребенку было тогда четыре недели от роду. Занимаясь починкой раковины на кухне, водопроводчик спросил, не завела ли Мэри себе котенка. Мэри возмутилась, потому что за мяуканье котенка водопроводчик принял крик ее ребенка. Однако в последующие две недели ее внимание все больше и больше привлекал к себе крик ребенка, который и в самом деле чрезвычайно напоминал крик кошки. Поскольку Мэри к тому же испытывала большие трудности при кормлении ребенка, она решила, что необходимо посоветоваться с врачом.
Она начала с жалоб на то, что ребенок очень плохо ест, но скоро стало ясно, что главное, чем она была озабочена, — это его ненормальный крик. Ее беременность протекала совершенно нормально. Случаев наследственных болезней в истории семьи не было. Приступив к обследованию ребенка, я нашел, что он отстает в весе. Его крик действительно весьма напоминал крик кошки. Кроме того, лицо у него было крупнее обычною, глаза слишком широко расставлены, мизинцы на обеих руках слегка искривлены. Прослушивались также шумы в сердце.
Клинический диагноз, который я весьма неохотно и с горечью поставил, был синдром „кошачьего крика“, в то время еще очень трудно распознаваемый. Анализ хромосом ребенка подтвердил диагноз, а вместе с ним и горькие прогнозы о тяжелой умственной отсталости, которые и проявились в ближайшие месяцы и годы».
Горечь Милунски при постановке диагноза была вполне понятна. Для детей с синдромом «кошачьего крика» обычно характерна задержка умственного и физического развития. Синдром вызван нехваткой (делецией) части хромосомы № 5, которую они могут получить от одного из родителей. Порой подобная деления возникает как хромосомная мутация на самых ранних этапах развития зародыша. Как и в случае других хромосомных аномалий, борьба с последствиями синдрома весьма затруднена.
Завершая краткое описание последствий нарушения числа аутосом (неполовых хромосом) у человека, надо заметить, что наверняка сбои в процессе деления половых клеток приводят к появлению и других трисомий, то есть к образованию оплодотворенных яйцеклеток с одной или несколькими добавочными хромосомами. Однако, скорее всего, такие нарушения элиминируются еще в процессе внутриутробного развития, внося свой горький вклад в статистику недоношенных беременностей, заканчивающихся самопроизвольными абортами. Так сама природа борется с генетическими нарушениями, спонтанно возникающими в каждом новом поколении.
Как наследуются генетические нарушения?
Человек есть тайна. Не надо разгадать, и ежели будешь ее разгадывать всю жизнь, то не говори, что потерял время.
Ф. М.
— Вы можете быть носителем дефектного гена и не знать об этом
— Проявление некоторых врожденных заболеваний зависит от пола
— Браки между близкими родственниками могут иметь плачевные последствия
— Кто такие люди-мозаики?
Еще до открытия Грегором Менделем простых законов наследования врачи замечали, что многие болезни человека имеют наследственный, «семейный» характер. В наши дни нередко уже при анализе генеалогического семейного древа удается определить, по какому типу они наследуются. Таких типов сравнительно немного, и зависят они главным образом от того, как проявляются мутации, возникшие в конкретном гене. Для того чтобы рассмотреть несколько простых схем наследования генетических нарушений у человека, нам опять придется вспомнить школьные азы генетики.
Доминантные и рецессивные гены
Представьте себе две гомологичные хромосомы. Одна из них — материнская, другая — отцовская. Копии генов, расположенные на одних и тех же участках ДНК таких хромосом называют аллельными или просто аллелями