Из препаратов глюкокортикоидного действия в условиях острой надпочечниковой недостаточности отдают предпочтение гидрокортизону. Он вводится внутривенно струйно и капельно, для этого используют гидрокортизон гемисукцинат или адрезон (кортизон). Для внутримышечного введения применяют гидрокортизон ацетат в виде суспензии. При остром надпочечниковом кризе обычно сочетают все три способа введения гидрокортизона. Начинают с гидрокортизона сукцината – 100–150 мг внутривенно струйно. Такое же количество препарата растворяют в 500 мл равных количеств изотонического раствора хлорида натрия и 5 %-ного раствора глюкозы и вводят капельно в течение 3–4 ч со скоростью 40-100 капель в минуту. Одновременно с внутривенным введением воднорастворимого гидрокортизона производят введение суспензии препарата по 50–75 мг каждые 4–6 ч. Доза зависит от тяжести состояния и результатов повышения артериального давления, нормализации электролитных нарушений. В течение первых суток общая доза гидрокортизона составляет от 400–600 мг до 800-1000 мг, иногда и больше. Внутривенное введение гидрокортизона продолжается до выведения больного из коллапса и повышения артериального давления выше 100 мм рт. ст., а затем продолжают внутримышечное его введение 4–6 раз в сутки в дозе 50–75 мг с постепенным уменьшением дозы до 25–50 мг и увеличением интервалов введения до 2–4 раз в сутки в течение 5–7 дней. Затем больных переводят на пероральное (таблетированное) лечение преднизолоном (10–20 мг в сутки) в сочетании с кортизоном (25–50 мг).
Введение глюкокортикоидов нужно сочетать с назначением минералокортикоидов – ДОКСА (дезоксикортикостерона ацетата). Препарат вводят внутримышечно по 5 мг (1 мл) 2–3 раза в первые сутки и 1–2 раза на второй день. Затем доза ДОКСА снижается до 5 мг ежедневно или через 1–2 дня. Нужно помнить, что масляный раствор ДОКСА всасывается медленно, эффект может проявиться лишь через несколько часов от начала инъекции.
Наряду с введением гормонов проводят лечебные мероприятия по борьбе с обезвоживанием организма и явлениями шока. Количество изотонического раствора хлорида натрия и 5 %-ного раствора глюкозы в первые сутки составляет 2,5–3,5 л. При многократной рвоте рекомендуется внутривенное введение 10–20 мл 10 %-ного раствора хлорида натрия в начале лечения и повторное введение при выраженной гипотонии и анорексии. Кроме изотонического раствора хлорида натрия и глюкозы, при необходимости назначают полиглюкин в дозе 400 мл, плазму крови.
Недостаточная эффективность лечения аддисонического криза может быть связана с малой дозой гормональных препаратов или растворов солей или с быстрым снижением дозировки препаратов. Применение преднизолона вместо гидрокортизона, мало влияющего на задержку жидкости, ведет к более медленной компенсации обменных процессов во время аддисонического криза.
Осложнения гормональной терапии связаны с передозировкой препаратов. Наиболее частые из них – отечный синдром, отеки на конечностях, лице, в полостях, парестезии, параличи. Эти симптомы связаны с гипокалиемией, и достаточно сократить дозу ДОКСА или временно отменить препарат, прервать введение поваренной соли, чтобы эти симптомы уменьшились. В этих случаях назначают хлористый калий в растворе или в порошке до 4 г в сутки, при острой гипокалиемии показано внутривенное введение 0,5 %-ного раствора хлорида калия в 500 мл 5 %-ного раствора глюкозы. При явлениях отека мозга вводят маннитол, показаны мочегонные препараты. Передозировка глюкокортикоидами сопровождается развитием психических осложнений – от нарушения настроения и сна до выраженного беспокойства, иногда протекающего с галлюцинациями. Снижение дозы кортикостероидов до поддерживающих доз обычно купирует эти психические проявления.
Проводится симптоматическая терапия. Если криз вызван инфекционными заболеваниями, используют антибактериальную терапию антибиотиками широкого спектра действия, сульфаниламидные препараты. Для компенсации сердечно-легочной недостаточности используют внутривенные вливания корглюкона и строфантина в адекватных дозах под контролем электрокардиограммы.
Прогноз Смертность при кровоизлияниях в надпочечники высокая – до 50 %. Прогноз зависит от ранней правильной постановки диагноза. Своевременная борьба с сосудистым коллапсом, сепсисом и другими причинами, вызвавшими острый криз, делает прогноз не столь безнадежным, однако после выздоровления признаки нарушения функции надпочечников остаются, и больные пожизненно нуждаются в заместительной терапии синтетическими аналогами гормонов коры надпочечников.
Профилактика
Своевременное распознавание и лечение начальной или подострой недостаточности надпочечников являются важными для профилактики прогрессирования криза. Развитие предвестников криза или острого гипокортицизма может быть предотвращено у больных с хроническим гипокортицизмом во время больших и малых операционных вмешательств инфекционных процессов, в течение беременности, родов. В профилактических целях назначается парентеральное введение глюкокортикоидов и препаратов ДОКСА в меньших дозах, чем при аддисоническом кризе. За сутки до операции вводят гидрокортизон внутримышечно по 25–50 мг 2–4 раза в день, ДОКСА – по 5 мг/сутки. В день операции дозу препарата увеличивают в 2–3 раза. Во время оперативного вмешательства вводят гидрокортизон – 100–150 мг внутривенно капельно и по 50 мг внутримышечно каждые 4–6 ч в течение 1–2 суток. Парентеральное введение гидрокортизона продолжают после операции в течение 2–3 дней. Затем постепенно переводят на заместительную терапию таблетками преднизолона, кортизона и ДОКСА. Сначала доза превышает обычную, длительность зависит от общего состояния больного. Когда тяжесть операционного стресса ликвидируется, его переводят на дозы препаратов, применяемые до операции.
Б. Хроническая недостаточность коры надпочечников. Заболевание, обусловленное недостаточной секрецией гормонов коры надпочечников при их повреждении (первичный) или нарушениях гипоталамо-гипофизарной регуляции (вторичный и третичный).
К наиболее частым причинам первичного разрушения надпочечников следует отнести аутоиммунные процессы и туберкулез, к редким – опухоли (ангиомы, ганглионевромы), метастазы, инфекции (грибковые, сифилис). Разрушается кора надпочечников при тромбозе вен и артерий. Полное удаление надпочечников применяют при болезни Иценко-Кушинга, гипертонической болезни.
В основе первичного гипокортицизма лежит атрофия коры надпочечников, чаще всего как следствие аутоиммунного процесса. В связи с этим уменьшается число клеток, продуцирующих глюкокортикоиды (кортизол, гидрокортизон) и минералокортикоиды (альдостерон).
Вторичная недостаточность коры надпочечников развивается при опухолях головного мозга, после перенесенных нейроинфекций, травматических повреждений мозга, массивных кровотечений. В основе патогенеза – недостаточная секреция кортикотропина. Обычно она сочетается с недостаточностью других тропных гормонов гипофиза (гонадотропины, тиротропин). При лечении глюкокортикоидными гормонами также развивается вначале вторичная недостаточность коры надпочечников с угнетением секреции кортикотропина по закону обратной связи. Длительная терапия может привести к атрофии коры надпочечников.
Третичный гипокортицизм возникает при уменьшении секреции кортиколиберина как следствие опухоли или ишемии гипоталамической области.
Патогенез
Снижение при болезни Аддисона продукции глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов корой надпочечников приводит к нарушению всех видов обмена в организме. В результате недостатка глюкокортикоидов, обеспечивающих глюконеогенез, уменьшаются запасы гликогена в мышцах и печени, понижается уровень глюкозы в крови и тканях. Содержание сахара крови после нагрузки глюкозой не изменяется. Характерна плоская гликемическая кривая. У больных часто возникают гипогликемические состояния. Снижение уровня глюкозы в тканях и органах приводит к адинамии и мышечной слабости. Глюкокортикоиды активно влияют на синтез и катаболизм белков, проявляя одновременно антикатаболическое и катаболическое действие. При снижении продукции глюкокортикоидных гормонов угнетается синтез белков в печени, а недостаточное образование андрогенов ослабляет анаболические процессы. В силу этих причин у больных с хронической надпочечниковой недостаточностью уменьшается масса тела в основном за счет мышечной ткани.
Глюкокортикоиды значительно влияют на распределение жидкости в тканях и на экскрецию воды из организма. Поэтому у больных снижается способность к быстрому выведению жидкости после водной нагрузки. Изменение в психической эмоциональной деятельности у больных с недостаточной продукцией глюкокортикоидов вызывается действием адренокортикотропного гормона, который влияет на различные процессы в центральной нервной системе.
Клиническая картина
Ранние признаки: утомляемость и слабость во второй половине дня, повышенная чувствительность к действию солнечных лучей со стойким загаром, снижение резистентности к инфекции и затяжное течение простудных заболеваний, ухудшение аппетита.
Развернутая клиническая симптоматика весьма типична и характеризуется пигментацией кожи и слизистых оболочек различного оттенка – от золотистого до сероватого, особенно в местах трения (подмышечные впадины, паховая область, кисти рук и локти, губы и слизистая оболочка полости рта, рубцы и шрамы). Отмечаются стойкая артериальная гипотензия, тахикардия, диспептические расстройства, боли в животе, похудание, резкая мышечная слабость, затрудняющая передвижение даже медленным шагом. Специфическими признаками является повышенная потребность в соли и склонность к гипогликемическим реакциям.
Глюкокортикоиды и альдостерон играют определенную роль в поддержании нормального уровня кровяного давления, процессов глюконеогенеза, а андрогены, секретируемые корой надпочечников, обладают анаболическим эффектом. При недостаточности их секреции снижается тонус артериол и капилляров, понижаются уровень сахара в плазме и анаболические процессы в тканях и мышцах. В связи с этим снижается масса тела и наступает выраженная астения. Потеря массы тела – почти постоянный симптом болезни Аддисона – может быть постепенной или быстрой. Похудание обычно зависит от степени нарушения аппетита и выраженности желудочно– кишечных нарушений. Последние отличаются большим разнообразием: снижение и потеря аппетита, боли в животе, как правило, без четкой локализации, усиливающиеся в период декомпенсации болезни. Характерные и частые проявления – гипацидный гастрит, спастический колит, нередко язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки. Преобладание жалоб на изменения со стороны желудочно-кишечного тракта у некоторых больных приводит к поздней диагностике хронической надпочечниковой недостаточности, больные длительное время наблюдаются у гастроэнтерологов.
Снижение массы тела при болезни Аддисона связано с истинным уменьшением количества мышечной ткани и потерей тканями жидкости.
Астенизация встречается у большинства больных с хронической надпочечниковой недостаточностью и характеризуется общей слабостью, вялостью, невозможностью вести активный образ жизни. Отдых, как правило, не приводит к восстановлению сил и бодрости. Нередко больным трудно вставать с постели из-за головокружений и потемнения в глазах, тошноты. Астения связана с нарушением всех видов обмена – электролитного, углеводного, белкового; уменьшение и исчезновение ее наступает после компенсации надпочечниковой недостаточности.
При хронической надпочечниковой недостаточности снижается функция половых желез. Обнаружено уменьшение секреции гонадотропинов, особенно фолликуло-стимулирующего гормона. Недостаток надпочечниковых гормонов нарушает репродуктивную функцию, вызывает патологию беременности.
Психические нарушения встречаются более чем у половины больных болезнью Аддисона. При хронической надпочечниковой недостаточности выявляются психические и неврологические нарушения. Иногда они носят нестойкий и легкий характер. Отмечаются апатия или раздражительность, нарушение памяти. С развитием заболевания появляются снижение инициативы, оскудение мышления, негативизм. Острые психические состояния, сопровождающиеся галлюцинациями, наблюдаются довольно редко. У больных с недостаточностью секреции гормонов коры надпочечников на электроэнцефалограмме обнаруживаются изменения: замедленные волны во всех отведениях, уменьшение числа α– и β-волн.
Снижение психической активности и изменение электроэнцефалограммы большинство исследователей связывают с нарушением метаболизма в мозговой ткани, вызванным снижением уровня глюкозы крови и хронической гипогликемией. Повышенная секреция адренокортикотропного гормона у больных с первичным поражением надпочечников также оказывает влияние на поведенческие реакции, процессы запоминания.
В подростковом возрасте первичный гипокортицизм может сочетаться с кандидозом, гипотиреозом, а у взрослых – с аутоиммунным тиреоидитом, токсическим зобом, инсулинзависимым сахарным диабетом. При вторичном и третичном гипокортицизме клиническая симптоматика менее выражена, пигментации, как правило, нет. Четкие признаки заболевания могут появиться только при стрессовых ситуациях.
Лечение
Основано на стимуляции синтеза собственных гормонов и заместительной гормональной терапии под контролем следующих параметров: артериальное давление, масса тела, цвет кожных покровов, уровень кортизола и кортикотропина, содержание калия и натрия в крови.
В диете должно быть повышенное содержание углеводов (не менее 60 %), а также достаточное количество поваренной соли и витаминов. Если удается достигнуть компенсации состояния по указанным критериям назначением аскорбиновой кислоты от 1,5 до 2,5 г/сутки, больной не нуждается в постоянной гормональной терапии. В таких случаях стероидные гормоны – глюкокортикоиды – назначаются только на период стрессовых ситуаций (заболевание, тяжелая физическая нагрузка, нервное перенапряжение). В случае сохранения признаков болезни на фоне приема аскорбиновой кислоты назначаются гормоны с преимущественно глюкокортикоидной активностью, предпочтительней натуральные (кортизон). Доза подбирается индивидуально до достижения признаков компенсации. Если не удается компенсировать состояние глюкокортикоидными гормонами, к лечению добавляют минералокортикоиды (ДОКСА). Необходимо избегать передозировки, иначе будет отмечаться задержка жидкости и развитие синдрома гипертензии.
Главный принцип заместительной терапии хронической недостаточности коры надпочечников заключается в достижении и сохранении клинико-гормональной компенсации заболевания.
Заместительная терапия синтетическими гормонами, обладающими глюкокортикоидным, минералокортикоидным и анаболическим действием, жизненно необходима для больных с хронической надпочечниковой недостаточностью и не может отменяться ни при каких условиях. Компенсация надпочечниковой недостаточности зависит не только от количества введенного препарата, но и от различных условий, связанных с функциональным состоянием организма. Синтетические аналоги гормонов ведут себя в организме не совсем так, как природные. Например, известно, что специфический белок транскортин связывает около 92 % кортизола и лишь 70 % синтетических его аналогов. Считается, что всасывание гормонов в желудочнокишечном тракте почти полное, но при различных нарушениях функции желудка и кишечника эти условия могут нарушаться. Для перорального назначения применяются синтетические аналоги глюкокортикоидного действия: кортизон-ацетат, преднизолон, преднизон, урбазон. Первые два обладают наибольшим преимуществом. Для внутримышечного и внутривенного введения используют суспензию гидрокортизона и солукортеф, преднизолон. Внутримышечно главным образом – гидрокортизон.
Кортизон в печени в основном превращается в кортизол и становится физиологически активным. Наибольшая концентрация препарата в крови определяется через 1–2 ч после введения, а через 8-10 ч почти не определяется. Большей эффективностью, чем кортизон, обладает 9 альфа-фторкортизол – уже через 30 мин после приема его уровень в крови значительно увеличивается, достигая максимума спустя 6–8 ч. Преднизолон содержится в крови 12–36 ч, а гидрокортизон, введенный внутримышечно, – 4–6 ч. Для компенсации хронической надпочечниковой недостаточности необходимо использовать комбинацию преднизолона и кортизона. Доза препаратов зависит от тяжести заболевания и степени компенсации.
При легкой степени хронической надпочечниковой недостаточности рекомендуется проводить лечение кортизоном в дозе 12,5-25 мг/сутки в один или два приема. Если доза принимается один раз, то утром после завтрака. Комбинировать лечение можно с назначением аскорбиновой кислоты 1–1,5 г/сутки во время еды.
При средней тяжести заболевания обычно назначается преднизолон – 5–7,5 мг после завтрака, а во второй половине дня – 25 мг кортизона-ацетата.
Больным с тяжелым течением хронической надпочечниковой недостаточности, которая наблюдается как при болезни Аддисона, так и после удаления надпочечников по поводу болезни Иценко-Кушинга и других заболеваний, приходится иногда назначать глюкокортикоиды в три приема и обязательно комбинировать их с препаратами ДОКСА. Например, преднизолон рекомендуется в дозе 5–7,5 мг в сочетании с 1 таблеткой ДОКСА под язык после завтрака, кортизон – в дозах 25 мг после обеда и 12,5 мг после ужина. При низком артериальном давлении и плохом аппетите можно добавить к назначениям 1 таблетку ДОКСА днем. Считается, что приведенные дозы, хотя и считаются схематичными, должны компенсировать надпочечниковую недостаточность, если нет каких-либо причин, требующих их увеличения.
При средней и тяжелой форме хронической надпочечниковой недостаточности у большинства больных аддисоновой болезнью и у всех после удаления надпочечников необходимо добавить к лекарственным веществам глюкокортикоидного действия препараты с минералокортикоидным эффектом. Суточная потребность в дезоксикортикостероне– ацетате составляет 5-10 мг. Препараты ДОКСА имеются в различных формах для перорального и внутримышечного введения. Таблетки ДОКСА по 5 мг используются сублингвально (под язык). 0,5 %-ный масляный раствор ДОКСА применяется по 1 мл внутримышечно. Пролонгированный препарат триметилацетат дезоксикортикостерона назначается внутримышечно по 1 мл один раз в 10–12 дней. Наиболее активным синтетическим минералокортикоидом является флудрокортизон ацетат. В Польше он производится под названием "кортинеф", а в Великобритании – "флоринеф". Препарат в дозе 0,05-0,1 мг применяется как поддерживающий. В период декомпенсации заболевания его доза увеличивается в 2–3 раза. К объективным показателям действия минералокортикоидов относятся повышение артериального давления, нормализация соотношения натрий / калий, повышение уровня в плазме натрия и снижение содержания калия.
Существует несколько важных условий для заместительной терапии при хронической надпочечниковой недостаточности.
Доза и время введения препаратов должны назначаться с учетом продукции и суточного ритма выделения кортикостероидов у здорового человека: 2/3 суточной дозы вводится от 7–9 ч утра и 1/3 – во второй половине дня; препараты всегда назначаются после еды.
Применение кортикостероидов годами может приводить к нарушениям желудочно-кишечного тракта; при стрессах, инфекциях, операциях, травмах доза глюко– и минералокортикоидов увеличивается в 2–3 раза по сравнению с поддерживающей дозой.