Даже тотальная адреналэктомия одного надпочечника и субтотальная другого, устраняя гипокалиемию у 60 % больных, не дает существенного гипотензивного эффекта. В то же время спиронолактоны на фоне низкосолевой диеты и добавления хлорида калия нормализуют уровень калия, снижают артериальную гипертензию. При этом спиронолактоны не только устраняют эффект альдостерона на почечном и других, секретирующих калий уровнях, но и тормозят биосинтез альдостерона в надпочечниках. Почти у 40 % больных хирургическое лечение оказывается полностью эффективным и оправданным. Аргументами в его пользу могут быть дороговизна пожизненного использования больших доз спиронолактонов (до 400 мг ежедневно), а у – мужчин частота развития импотенции и гинекомастии вследствие антиандрогенного эффекта спиронолактонов, имеющих близкую к стероидам структуру и подавляющих синтез тестостерона по принципу конкурентного антагонизма.
Эффективность хирургического лечения и восстановление нарушенного метаболического баланса в определенной степени зависят от длительности заболевания, возраста больных и степени развития вторичных сосудистых осложнений.
Однако и после успешного удаления альдостеромы гипертензия остается у 25 % больных, а у 40 % – рецидивирует через 10 лет.
При солидных размерах опухоли, большой длительности заболевания с интенсивными метаболическими расстройствами через некоторое время после операции могут появиться эпизоды гипоальдостеронизма (слабость, склонность к обморокам, гипонатриемия, гиперкалиемия).
Хирургическому лечению должно предшествовать длительное лечение спиронолактонами (1–3 месяца по 200–400 мг ежедневно) до нормализации уровня электролитов и устранения гипертензии. Наряду с ними или вместо них могут быть использованы калийсберегающие диуретики (триампур, амилорид).
Гипотензивный эффект спиронолактонов при первичном альдостеронизме потенцируется каптоприлом.
Длительное введение спиронолактонов несколько активизирует подавленную ренин-ангиотензинную систему, особенно при двусторонней гиперплазии, и тем самым осуществляется профилактика послеоперационного гипоальдостеронизма.
Независимо от этиологии заболевания диета должна содержать ограниченное количество поваренной соли и продукты, богатые калием (картофель, курага, рис, изюм).
3. Гипоальдостеронизм
Гипоальдостеронизм – один из наименее изученных вопросов клинической эндокринологии. Сведения об этом заболевании отсутствуют и в руководствах, и в учебниках по эндокринологии, несмотря на то, что изолированный гипоальдостеронизм как самостоятельный клинический синдром описан более 30 лет назад.
Недостаточность альдостерона в организме может быть:
1) изолированной;
2) сочетаться с дефицитом других кортикостероидов;
3) вызываться снижением рецепторной чувствительности эффекторных органов к действию альдостерона, синтез которого не нарушен (псевдогипоальдостеронизм).
Этиология и патогенез
Существует ряд гипотез о природе изолированного гипоальдостеронизма, патогенез которого может быть связан с дефектом биосинтеза альдостерона (первичный изолированный гипоальдостеронизм) или с нарушением отдельных звеньев его регуляции (вторичный изолированный гипоальдостеронизм).
Первичный изолированный гипоальдостеронизм, вероятнее всего, вызывается дефицитом двух ферментных систем, контролирующих синтез альдостерона на последних этапах: 18-гидроксилазы (блокируется превращение кортикостерона в 18-оксикортикостерон, тип I) и (или) 18-дегидрогеназы (блок перехода 18-оксикортикостерона в альдостерон, тип II). Указанное нарушение биосинтеза чаще носит врожденный характер, проявляясь у грудных детей или в раннем детстве.
Клиническая картина
Характеризуется той или иной степенью потери соли, иногда нарушением роста, отсутствием половых расстройств. Потеря соли и сосудистая гипотензия повышают активность ренина в плазме (гиперренинемический гипоальдостеронизм). С возрастом эта форма имеет тенденцию к спонтанной ремиссии.
Аналогичный клинический синдром с генерализованной или частичной энзимной (ферментной) недостаточностью может быть приобретенным и наблюдаться в юношеском возрасте и у взрослых. Имеются наблюдения, в которых приобретенная недостаточность 18-дегидрогеназы с клиникой изолированного гипоальдостеронизма сочетается с полиэндокринной аутоиммунной недостаточностью, в том числе с зобом Хашимото, гипопаратиреозом.
Дефект биосинтеза альдостерона может быть индуцирован рядом фармакологических средств при их длительном использовании: гепарином, индометацином, препаратами лакрицы, содержащей ДОК-подобные субстанции, β-блокаторами, верошпироном. При этом действие последнего непосредственно на клубочковую зону в результате повышенной экскреции натрия может перекрывать его стимулирующий ренин-ангиотензинный эффект. Фармакологическая адреналэктомия широкого спектра вызывается элептеном, хлодитаном, метопироном.
Помимо первичного изолированного гипоальдостеронизма, наблюдается вторичный, связанный с недостаточной продукцией ренина почками или выходом неактивного ренина (гипоренинемический гипоальдостеронизм). При этой форме активность ренина в плазме и продукция альдостерона слабо стимулируются ортостатической нагрузкой, ограничением натрия в диете, диуретиками и даже адренокортикотропным гормоном. Эта группа также неоднородна по патогенезу и наряду с самостоятельными клиническими вариантами гипоренинемический гипоальдостеронизм часто сопутствует и осложняет течение таких заболеваний, как сахарный диабет, хронический нефрит с почечно-канальцевым ацидозом и умеренным нарушением почечных функций, в частности снижением клиренса креатинина. Универсальные сосудистые поражения, в том числе и почек, а также кетоацидоз у больных сахарным диабетом создают ряд предпосылок для развития гипоальдостеронизма. Важнейшие из них: продукция неактивного ренина, дефицит инсулина, косвенно влияющего на синтез альдостерона; снижение адренергической активности и простагландинов E1 и E2, стимулирующих активность ренина в плазме. Нарушение вегетативной регуляции с низкой адренергической активностью лежит в основе гипоренинемического гипоальдостеронизма при болезни Паркинсона и при синдроме ортостатической гипотонии.
Гипоальдостеронизм, индуцированный длительно предшествующим снижением активности ренина в плазме, может развиваться после удаления альдостеромы одного из надпочечников в результате атрофии клубочковой зоны другого. Возникнув вскоре после операции, характерные периодические приступы гипоальдостеронизма постепенно по мере повышения активности ренина в плазме и восстановления клубочковой зоны ослабляются и исчезают.
Гипоальдостеронизм в сочетании с недостаточностью продукции кортизола наблюдается при болезни Аддисона, после двусторонней адреналэктомии, при врожденном нарушении биосинтеза кортикостероидов у больных с адреногенитальным синдромом.
Недостаточность альдостерона способствует повышению реабсорбции, снижению секреции и экскреции калия в почечных канальцах. Его задержка, обычно преобладающая над потерей натрия, ведет к универсальной гиперкалиемии. Гиперкалиемический гиперхлоремический почечно-канальцевый ацидоз снижает продукцию и экскрецию аммония и усиливает тенденцию к азотемии, особенно при первичном поражении почек у больных с сахарным диабетом. Выраженность метаболических расстройств определяет клиническую симптоматику первичного гипоальдостеронизма и его тяжесть.
Клиническая картина
Изолированный гипоренинемический гипоальдостеронизм – это редкое заболевание, наблюдаемое преимущественно у мужчин. Для него характерны общая и мышечная слабость, гипотония, головокружения, склонность к обморокам, брадикардия, временами достигающая степени атриовентрикулярной блокады, нарушения ритма дыхания вплоть до приступов Адамса – Стокса с помрачением сознания и судорогами. Течение заболевания хроническое и волнообразное. Периоды обострения с циркуляторными коллапсами чередуются со спонтанными ремиссиями. Предполагается, что возможность неожиданных улучшений и длительного "стертого" течения, отличающегося только склонностью к ортостатической гипотонии, определяется компенсаторным повышением продукции глюкокортикоидов и катехоламинов, частично и временно восполняющих дефицит альдостерона.
В тех случаях, когда при хронической надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона, состояние после двусторонней адреналэктомии) больше выражены электролитные нарушения (гиперкалиемия, судороги, парестезии, снижение почечной фильтрации), следует думать о преобладании минералокортикоидной недостаточности над глюкокортикоидной.
Лечение
Повышенное введение хлорида натрия и жидкости, препаратов минералокортикоидного ряда (инъекции 0,5 %-ного ДОКСА по 1 мл 2–3 раза в сутки, триметилацетата по 1 мл 1 раз в 2 неделю, флоринефа по 0,5–2 мг в сутки, кортинефа по 0,1 мг, прием ДОКСА в таблетках по 0,005-1-3 раза в сутки).
Глюкокортикоиды даже в очень больших дозировках неэффективны, особенно в период обострения.
Лечение псевдогипоальдостеронизма включает только введение хлорида натрия, так как почки "ускользают" от минералокортикоидного влияния соответствующих препаратов.
4. Врожденная дисфункция коры надпочечников (врожденный адреногенитальный синдром)
Врожденная дисфункция коры надпочечников – заболевание, обусловленное генетическим дефектом ферментативных систем, участвующих в синтезе кортикостероидов, и сопровождающееся аномалиями полового развития и повышенной выработкой андрогенов (гиперандрогенией).
Этиология и патогенез
Причиной заболевания является врожденный, генетически обусловленный дефект ферментативных систем, контролирующий синтез кортикостероидов.
Врожденная дисфункция коры надпочечников выражается в недостаточности ферментных систем, обеспечивающих синтез глюкокортикоидов; вызывает повышенное выделение аденогипофизом адренокортикотропного гормона, который стимулирует кору надпочечников, секретирующую при этом заболевании в основном андрогены (мужские половые гормоны).
При врожденной дисфункции коры надпочечников в результате действия рецессивного гена поражается один из ферментов. Ввиду наследственного характера заболевания нарушение процесса биосинтеза кортикостероидов начинается во внутриутробном периоде, и клиническая картина формируется в зависимости от генетического дефекта ферментной системы.
При дефекте фермента 20,22-десмолазы нарушается синтез стероидных гормонов из холестерина в активные стероиды (альдостерон, кортизол и андрогены не образуются). Это приводит к синдрому потери соли, глюкокортикоидной недостаточности и недостаточному половому маскулинизирующему развитию у плодов мужского пола. Если больные женского пола имеют нормальное строение внутренних и наружных гениталий, то у мальчиков при рождении имеются феминные (по женскому типу) наружные гениталии, отмечаются явления псевдогермафродитизма. Развивается так называемая врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников. Больные погибают в раннем детстве.
Дефицит другого фермента 3-бета-ол-дегидрогеназы приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях их образования. У больных развивается клиническая картина синдрома потери соли. За счет частичного образования ДГЭА вирилизация организма у девочек выражена слабо. У мальчиков из-за нарушения синтеза активных андрогенов наблюдается неполная маскулинизация наружных гениталий (черты наружного гермафродитизма). Чаще всего у новорожденных мальчиков бывают гипоспадия (нарушение развития полового члена) и крипторхизм (отсутствие или недоразвитие одного или обоих яичек), что свидетельствует о нарушении ферментов не только в надпочечниках, но и в тестикулах. Уровень в моче 17-кетостероидов бывает повышенным в основном за счет ДГЭА. Заболевание протекает тяжело. Отмечается большой процент смертности больных в раннем детстве.
Дефицит 17-альфа-гидроксилазы вызывает нарушение синтеза половых гормонов (андрогенов и эстрогенов) и кортизола, что приводит к половому недоразвитию, гипертензии, гипокалиемическому алкалозу. При этой патологии секретируется большое количество кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона, что вызывает гипертонию и гипокалиемический алкалоз.
Умеренный дефицит фермента 21-гидроксилазы клинически проявляется вирильным синдромом, так называемая вирильная (или неосложненная) форма заболевания. Поскольку гиперплазированная (увеличенная в размерах) кора надпочечников способна синтезировать адекватное количество альдостерона и кортизола, потеря соли этим предупреждается и надпочечниковые кризы не развиваются. Повышенная продукция андрогенов из ретикулярной гиперплазированной зоны коры надпочечников приводит к развитию маскулинизации (приобретению мужских черт) у женщин и макрогенитосомии (увеличению в размерах половых органов) у мужчин, независимо от наличия или отсутствия сольтеряющей формы заболевания. Вирилизация у больных женщин бывает очень выраженной.
При полном блоке фермента 21-гидроксилазы наряду с вирилизацией организма больного развивается синдром потери соли: резкая потеря натрия и хлоридов с мочой. Содержание калия обычно повышается в сыворотке крови. Сольтеряющий синдром чаще всего проявляется уже в первые месяцы жизни ребенка и приобретает ведущее значение в клинической картине заболевания. В тяжелых случаях развивается острая надпочечниковая недостаточность. Рвота и диарея приводят к эксикозу (обезвоживанию). Без лечения такие дети, как правило, погибают в раннем детстве.
Дефект фермента 11-бета-гидроксилазы приводит к увеличению количества 11-дезоксикортикостерона, обладающего высокой минералокортикоидной активностью, что вызывает задержку натрия и хлоридов. Таким образом, наряду с вирилизацией отмечается повышенное артериальное давление. При этой форме заболевания значительно увеличивается выделение с мочой 11-дезоксикортизола.
При дефекте фермента 18-оксидазы , который необходим только для синтеза альдостерона, развивается сольтеряющий синдром. Поскольку синтез кортизола не нарушен, нет стимула и для увеличения продукции прогестерона. При этом не наблюдается гиперплазии ретикулярной зоны коры надпочечников и соответственно повышения продукции адреналовых андрогенов. Таким образом, отсутствие фермента 18-оксидазы может привести только к дефициту альдостерона. Клинически это проявляется тяжелым сольтеряющим синдромом, при котором больные умирают в раннем детстве.
Описаны еще несколько форм, которые встречаются очень редко: форма с приступами гипогликемии и форма с периодическими этиохоланолоновыми лихорадками.
Клиническая картина
В практике встречаются следующие основные формы заболевания.
1. Вирильная, или неосложненная форма, характеризующаяся симптомами, зависящими от действия надпочечниковых андрогенов, без заметных проявлений глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности. Эта форма возникает обычно при умеренном дефиците фермента 21-гидроксилазы.
2. Сольтеряющая форма (синдром Дебре-Фибигера) связана с более глубоким дефицитом фермента 21-гидроксилазы, когда нарушается образование не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов.
3. Гипертоническая форма возникает при дефиците фермента 11-бета-гидроксилазы. Помимо вирилизации, проявляются симптомы, связанные с поступлением в кровь 11-дезоксикортизола.
Чаще встречается вирильная форма. Главным патогенетическим механизмом, определяющим развитие всех симптомов, служит избыток андрогенов, образующихся в надпочечниках. Гиперпродукция андрогенов начинается в различные моменты внутриутробного периода, оказывая на плод вирилизирующее и анаболическое действие. Клинические симптомы зависят не только от степени и вида ферментного дефекта, но и от этапа развития зародыша к началу действия андрогенов. Кора надпочечников у плода начинает функционировать еще до окончательного формирования полового аппарата – с 9-12-й недели внутриутробного периода. Формирование внутренних половых органов обоего пола к этому времени уже закончено.
Определяют 5 степеней вирилизации наружных гениталий у девочек в зависимости от момента андрогенизации:
– I степень – небольшая гипертрофия клитора без его вирилизации с нормальным входом во влагалище, хорошим развитием малых и больших половых губ;
– II степень – намечаются признаки вирилизации клитора (головка, кавернозные тела), большие половые губы увеличены, малые недоразвиты, вход во влагалище сужен;
– III степень – формируется крупный клитор с головкой и крайней плотью, напоминающий половой член мальчика, большие половые губы мошонкообразные, имеется общее отверстие уретры и влагалища – урогенитальный синус, который открывается у корня клитора по типу мошоночной гипоспадии;
– IV степень – клитор пенисообразный, с пениальной уретрой на нижней поверхности или под головкой, большие половые губы не отличаются от мошонки, они сращены по средней линии, складчатые, пигментированные;
– V степень – пенисообразный клитор ничем не отличается от полового члена мальчика соответствующего возраста с отверстием уретры на конце головки, а в старшем возрасте определяется предстательная железа; гонады в толще мошонкообразных больших половых губ никогда не определяются.
Ввиду того что гиперпродукция андрогенов при врожденной дисфункции коры надпочечников начинается в пренатальном периоде, она влияет на организм уже с момента рождения: у девочек обнаруживают признаки ложного женского гермафродитизма, у мальчиков – увеличение полового члена. При V степени вирилизации наружные гениталии у девочек принимают вид мужских.
Для мальчиков характерна гиперпигментация кожи мошонки с рождения. Яички, как правило, соответствуют возрасту. Анаболический эффект андрогенов проявляется в интенсификации процессов синтеза белка, и дети рождаются крупными. Около 50 % больных родились с массой тела более 3600 г, из них 20 % – более 4000 г. Характерно ускорение роста больных детей, начиная с 2–3 лет, с постепенным изменением пропорций тела с 4–6 лет в сторону маскулинизации. Наряду с этим ускоряется созревание скелета, так что к 5–6 годам костный возраст опережает паспортный иногда в 2 раза. К 10–12 годам такие больные перестают расти вследствие раннего закрытия зон роста. Рост нелеченых больных составляет от 121 до 160 см. С момента закрытия зон роста большинство детей отстают в росте от сверстников, что значительно угнетает их психику. Ввиду более длительного роста половых костей черепа и позвоночника создается впечатление непропорционального развития скелета: большая голова с грубыми чертами лица, длинное туловище и относительно короткие широкие конечности. Анаболическое влияние андрогенов на мышечную ткань вызывает ее усиленное развитие, что еще больше подчеркивает атлетическое телосложение: широкие мощные плечи, узкие бедра, мускулистые ягодицы, развитые грудные мышцы и мускулатура конечностей.
Гиперпигментация в области наружных половых органов, на кожных складках, ареолах сосков, вокруг анального отверстия, в местах трения одежды, на рубцах связана с избыточным выделением адренокортикотропного гормона и меланоцитостимулирующего гормона.
С 5–6 лет на коже лица и спины появляются юношеские угри (acnae vulgares).