КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Фармакологические действия: Налтрексон – это чистый антагонист опиоидов. Он заметно ослабляет или полностью блокирует – при этом обратимо – субъективные эффекты внутревенного введения опиоидов. При совместном введении с морфином на хронической основе налтрексон блокирует физическую зависимость от морфия, героина и других опиоидов. Налтрексон оказывает мало (если вообще оказывает) внутренних воздействий помимо блокированмя опиоидов. Тем не менее, блгодаря неизвестному ещё механизму, он приводит к некоторому сужению зрачков. Налтрексон не приводит к развитию зависимости или толерантности. У лиц, физически зависимых от опиоидов, налтрексон будет способствовать снятию этой симптоматики.
Клинические исследования показывают, что 50 мг налтрексон гидрохлорида способны заблокировать фармакологический эффект 25 мг введённого внутривенно героина на период до 24 часов. Другие данные свидетельствуют о том, что удвоение дозы налтрексон гидрохлорида доводит срок блокировки до 48 час., а тройная доза – примерно до 72 час.
Налтрексон блокирует воздействие опиоидов посредством конкурентного связывания (аналогично конкурентному ингибированию ферментов) на опиоидных рецепторах. Это делает блокаду потенциально преодолимой, но полное преодолениея налтрексоновой блокады путём введения очень высоких доз опиатов приводило к чересчур выраженным симптомам высвобождения гистамина у испытуемых. Механизм действия налтрексона при алкоголизме пока недостаточно изучен, однако доклинические данные говорят в пользу того, что при этом задействована эндогенная опиоидная система. Налтрексон, антагонист опиоидных рецепторов, конкурентно привязывается к этим рецепторам и может блокировать действие эндогенных опиоидов. В результате клинических исследований стало очевидно, что опиодидные антагонисты снижают потребление алкоголя животными, и налтрексон уменьшает потребление алкоголя.
Налтрексон не связан с аверсивной терапией и не вызывает дисульфирам-подобной реакции ни в результате употребления опиатов, ни в результате приёма этанола.
Фармакокинетка: Налтрексон – это чистый антагонист опиоидных рецепторов. Хотя налтрексон хорошо усваиваетя при пероральном приёме, он подвержен значительному первичному метаболизму, причём пероральная биологическая доступность колеблется от 5 % до 40 %. Считается, что активность налтрексона связана как с исходным, так и с 6-β-натрексол метаболитом. Как исходный препарат, так и метаболиты выделяются в основном почками (от 53 % до 79 % всей дозы, однако мочевая экскреция постоянного налтрексона составляет менее 2 % пероральной дозы, а фекальная экскреция является вторичным способом выведения. Средние значения полувыведения (Т-1/2) для налтрексона и 6– β-налтрексола составляют 4 часа и 13 часов соответственно. Налтрексон и 6-β-налтрексол пропорциональны дозам, что касается AUC и Cmax в интервале от 50 до 200 мг и не накапливаются после 100 мг суточных доз.
Абсорбция: После перорального приёма налтрексон претерпевает быструю и полную абсорбцию, причём приблизительно 96 % всей дозы абсорбируется через желудочно-кишечный тракт. Пиковые уровни плазмы как налтрексона, так и 6-β – налтрексола достигаются в течение 1 часа дозирования.
Распределение: Уровень распределения налтрексона после внутривенного ведения оценивается в 1350 литров. Иследования ин-витро человеческой плазмы показали, что налтрексон на 21 % связан с белками плазмы в диапазоне терапевтических доз.
Метаболизм: Ситемный клиренс (после введения внутривенно) налтрексона составляет ~3.5 л/мин., что превосходит печёночный кровоток (~1,2 л/мин.). Т. е. можно предположить, что налтрексон является высоко экстрагируемым препаратом (метаболизируется >98 %) и что существуют внепечёночные участки метаболизма данного препарата. Главным метаболитом налтрексона является 6-β-натрексол. Два вторичных метаболита – это 2-гидроксил-3-метокси-6-β-налтрексол и 2-гидрокси-3-метил-налтрексон. Налтрексон и его метаболиты также конъюгируют и образуют дополнительные метаболитные продукты.
Элиминация: Почечный клиренс для налтрексона составляет от 30 до 127 мл/мин и позволяет предположить, что почечное выведение происходит в основном путём клубочковой фильтрации. Для сравнения, почечный Клиренс для 6-β-налтрексола составляет от 230 до 369 мл/мин и позволяет предположить наличие дополнительного секреторного механизма почечных каналов. На уринарную экскрецию неизменённого налтрексона приходится менее 2 % одной пероральной дозы; на уринарную экскрецию неизменённого и конъюгированного 6-β-налтрексола приходится 43 % одной пероральной дозы. Фармакокинетический профиль налтрексона позволяет предположить, что налтрексон и его метаболиты могут претерпевать энтерогепатическую утилизацию.
Печёночная и почечная недостаточность: Налтрексон, как представляется, имеет экстра-печеночные участки метаболизма данного препарата, и его основной метаболит подвергается активной анальной секреции. (См. выше раздел "Метаболизм"). Пока ещё не было проведено углублённых исследований влияния налтрексона на больных с сильной печёночной или почечной недостаточностью (см. "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: Больные из особой группы риска").
Клинические исследования
Алкоголизм: Эффективность налтрексона как средства борьбы с алкогольной зависимостью была исследована при помощи плацебо-контролируемых дважды слепых амбулаторных испытаний. Доза налтрексон гидрохлорида составляла 50 мг, 1 раз каждый день в течение 12 недель как дополнение к социальным и психотерапевтическим методам при приёме в условиях, способствующих выполнению пациентом поставленных задач. Лица с психозом, деменцией и вторичными психиатрическими проявлениями были исключены из этих исследований.
Одно из исследований состояло в том, что 104 человека с алкогольной зависимостью были рандомизированы для приёма либо налтрексон гидрохлорида по 50 мг ежедневно, либо плацебо. При этом налтрексон доказал своё преимущество перед плацебо в том, что касается количества выпитого, включая процент абстиненции (51 % и 23 % соответственно), количества дней, когда человек употреблял спиртное, и проценте рецидивов (соответственно 31 % и 60 %). В рамках другого исследования группа испытуемых состояла из 82 зависящих от алкоголя лиц. Те, кто принимал налтрексон, имели меньший процент рецидивов (21 % против 41 %), меньшую тягу к влкоголю и меньше дней употребления спиртного по сравнению с теми, кто принимал плацебо, но эти результаты были получены в результате особой процедуры анализа.
Клиническое применение налтрексона в качестве добавочной фармакотерапии при лечении алкоголизма также оценивалось в рамках многоцентрового изучения безопасности данного лекарственного препарата. Были изучены 865 человек с алкогольной зависимостью, в т. ч. люди с коморбидными психическими расстройствами, сопутствующими проблемами, политоксикоманией и ВИЧ-инфекцией. Выяснилось, что налтрексон оказывает аналогичное побочное действие как у алкоголиков, так и у страдающих опиоидной зависимостью и что серьезные побочные эффекты встречаются редко.
В клинических исследованиях лечение путём применения налтрексона для поддержания абстиненции предотвращало рецидивы и уменьшало потребление алкоголя. Неконтролируемое исследование, показало, что закономерности абстиненции и рецидива были аналогичны тем, которые наблюдались в контролируемых исследованиях. Налтрексон не был одинаково эффективен для всех пациентов, и ожидаемым результатом его применения является умеренное улучшение обычного курса лечения.
Лечение опиоидной зависимости
Как показали исследования, налтрексон производит полную блокаду эйфорического эффекта опиоидов как у волонтёров, так и у людей, страдающих зависимостью. При правильном его приёме он производит эффективную опиоидную блокаду, однако отсутствуют свидетельства того, что он влияет на употребление кокаина или других неопиоидных препаратов, допускающих злоупотребление.
Отсутствуют какие-либо доказательства однозначно положительного влияния налтрексона на темпы рецидива у детоксифицированных людей, ранее страдавших опиоидной зависимостью, самостоятельно принимавших данный препарат. Можно предположить, что причиной неэффективности препарата в данном случае было несоблюдение пациентом медицинских рекомендаций.
Как сообщается, препарат наиболее эффективен для лиц с опиоидной зависимостью и хорошим прогнозом, если они принимают его в рамках комплексной программы профессиональной реабилитации, поведенческого контракта или какого-то иного протокола, предусматривающего повышение степени соблюдения мелицинских рекомендаций. Налтрексон, в отличие от метадона или ЛААМ (лево-альфаацетил-метадола), не повышает степень следования медицинским рекомендациям и, как ожидается, будет производить терапевтический эффект только тогда, когда пациент будет принимать его, если внешние условия способствуют постоянному приёму препарата..
Индивидуализированная дозировка
НЕ ПРИНИМАЙТЕ НАЛТРЕКСОН, ЕСЛИ ВРАЧ НЕ СЧИТАЕТ, ЧТО СУЩЕСТВУЕТ РЕАЛЬНАЯ ВОЗМОЖНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ОПИОИДОВ В ТЕЧЕНИЕ ПОСЛЕДНИХ 7-10 ДНЕЙ. ПРИ МАЛЕЙШЕЙ ВЕРОЯТНОСТИ ОККУЛЬТНОЙ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ НЕОБХОДИМО СДАТЬ АНАЛИЗ И ПРОВЕРИТЬ РЕАКЦИЮ НА НАЛОКСОН.
Лечение алкогольной зависимости
В плацебо-контролируемых исследованиях, которые продемонстрировали эффективность налтрексона в качестве дополнительного средства лечения алкогольной зависимости, применялся налтрексон гидрохлорид по 50 мг ежедневно в течение до 12 недель. Другие дозировки и продолжительность в этих исследованиях не изучались.
До сведения лечащих врачей доводится информация о том, что от 5 % до 15 % лиц, принимающих налтрексон для борьбы с алкогольной зависимостью, будут жаловаться на неспецифические побочные эффекты, в первую очередь расстройство желудочно-кишечного тракта. Врачи пытались выписывать этот препарат, начиная с дозы в 25 мг, разделять дневную дозу на части и регулировать время дозирования, но особого эффекта это не принесло. Жалобы больных не зависели ни от дозы, ни от режима дозирования.
Лечение опиоидной зависимости
Как только человек начинает принимать налтрексон гидрохлорид, ежедневная доза в 50 мг произведёт эффективную клиническую блокаду действия парентерально введённых опиоидов. Как и при неагонистическом лечении аддикции, налтрексон оказывается эффективным средством, только если он является частью комплексного плана управления процессом включающего в себя некоторое средство обеспечения того, что человек действительно принимает данный препарат.
Для того, чтобы пациент следовал медицинским предписаниям, можно реализовать гибкий подход к режиму дозирования препарата. Так, пациент может получать 50 г налтрексон гидрохлорида каждый рабочий день и 100 мг в субботу, или по 100 мг через день, или 150 в каждый 3-й день. В нескольких описанных в литературе клинических исследованиях использовался следующий режим дозирования: 100 мг в понедельник, 100 мг в среду, 150 мг в пятницу. Этот график оказался приемлемым для многих людей, принимающих налтрексон: люди успешно обходились без опиоидов. Опыт контролируемого применения ряда потенциально гепатоксических агентов позволяет предположить, что контролируемый приём и разовые дозы налтрексон гидрохлорида выше 50 мг может создавать повышенный риск гепатоцеллюлярной травмы, несмотря на то, что принятие препарата 3 раза в неделю хорошо переносилось людьми с зависимостью и в рамках исходных клинических исследований алкогольной зависимости. Клиники, использующие этот подход должны балансировать возможные риски и возможные преимущества. Возможно, они захотят поддержать повышенную степень опасений возникновения гепатита, вызванного употреблением наркотиков, и обеспечить, чтобы больные понимали, как необходимо сообщать о каждой неспицифической желудочной проблеме (см. Меры предосторожности: информация для пациентов).
ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
Таблетки налтрексон гидрохлорида прописывают для лечения алкогольной зависимости и для блокирования действия экзогенно введенных опиоидов. Отсутствуют доказательства того, что таблетки налтрексон гидрохлорида имеют какой-либо терапевтический эффект, кроме как при применении их в рамках эффективного плана управления аддикциями.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Налтрексон противопоказан, если человек:
1) Принимает опиоидные анальгетики.
2) Имеет зависимость от опиоидов, в т. ч. содержащихся в опиатных антагонистах.
3) Находится в состоянии острого опиоидного воздержания (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).
4) Не прошёл тест или имет положительный результат экрана мочи на опиоиды.
5) Имеет историю чувствительности к налтрексону или любым другим его компонентам. Неизвестно, существует ли перекрестная чувствительность к налоксону или фенантрену, содержащего опиаты.
6) Страдает острым гепатитом или печёночной недостаточностью.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Гепатотоксичность:
Налтрексон имеет способность вызывать гепатоцеллюлярные травмы, если его принимать в чрезмерных дозах.
Налтрексон противопоказан при остром гепатите или печеночной недостаточности. Если человек страдает активным заболеванием печени, то принятие данного препарата находится под вопросом ввиду его гепатотоксического воздействия.
Граница между явно безопасной дозой налтрексона и дозой, вызывающей травму печени, имеет коэффициент не более, а возможно и менее 5-ти. Налтрексон, принимаемый в рекомендуемых дозах, не является гепатотоксином.
Пациентов следует предупреждать о риске травмы печени и необходимости прекратить принимать налтрексон и обратиться к врачу при наличии симптомов острого гепатита.
Данные о гепатотоксичном потенциале налтрексона получены в результате плацебо-контролируемого исследования, в котором налтрексон гидрохлорид получали люди с ожирением; доза препарата превышала примерно в 5 раз рекомендуемую для блокады опиатных рецепторов (300 мг в день). При этом у 5 из 26 людей, принимающих налтрексон, наблюдалось повышение сывороточных трансаминаз (т. е. пиковые уровни аланинаминотрансфераз колеблются в диапазоне от 121 до 532, что в 3-19 превышает их бызовые значения) после 3–8 недель курса лечения. Несмотря на то что в эксперименте в основном участвовали клинически асимптоматические лица, а уровни трансаминаз всех тех испытуемых, по которым были получены повторные результаты, через несколько недель вернулись или были на пути к базовым значениям, отсутствие увеличения уровня трансаминаз аналогичной степени у всех 24 пациентов, принимающих плацебо в рамках того же исследования, является убедительным свидетельством того, что налтрексон является прямым (т. е. не идиосинкратическим) гепатотоксином.
Этот вывод подтверждается также результатами других плацебо-контролируемых исследований, в которых принятие налтрексон-хлорида в дозах, превышающих рекомендуемые для лечения алкоголизма или для блокады опиатов (50 мг в день) постоянно приводил к более многочисленным или более значительным увеличениям уровней сывороточных трансаминаз, чем при принятии плацебо. Отмечено повышение уровня трансаминаз у 3 из 9 пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших налтрексон гидрохлорид (до 300 мг в день) в течение 5–8 недель в открытом клиническом иччледовании.
Несмотря на отсутствие случаев травм печени, вызванных употреблением налтрексона, врачам рекомендуется учитывать этот риск и выписывать налтрексон с такой же осторожностью, как и при выписывании других препаратов, могущих вызывать травмы печени.
Непроизвольная реакция на абтиненцию
Для предотвращения острого синдрома абстиненции или обострения ранее существовавшего синдрома субклинический абстиненции пациент должен находиться в состоянии, свободном от опиатов как минимум в течении 7-10 дней перед, как начать принимать налтрексон. В связи с тем, что отсутствие в моче опиоидных веществ зачастую не может служить доказательством отсутствия опиатов в организме, следует провести тест на воздействие налоксона в том случае, если врач считает, что существует риск ускорения реакции на абстиненцию в результате принятия налтрексона. Тест на использование налоксона описан в разделе "Дозировка и применение".
Попытка преодолеть блокаду