ВОЗМОЖНОСТЬ НАСТУПЛЕНИЯ НОВЫХ СОБЫТИЙ
Хотя не было выявлено какой-либо причинно-следственной связи с налтрексоном, врачи должны знать, что лечение налтрексоном не снижает риска самоубийства у этих пациентов (см. раздел "Меры предосторожности").
Опиатная зависимость
Следующие побочные явления были зафиксированы как в исходном состоянии, так и во время клинических исследований употребления налтрексона в случаях наркотической зависимости при коэффициенте заболеваемости выше 10 %:
Проблемы со сном, беспокойство, нервозность, боли/спазмы в животе, тошнота и/или рвота, упадок сил, суставные и мышечные боли, головная боль. Заболеваемость была меньше, чем на 10 %, при таких явлениях, как:
потеря аппетита, диарея, запор, повышенная жажда, перевозбудимость, плохое настроение, раздражительность, головокружение, кожная сыпь, задержка эякуляции, снижение потенции и озноб.
Менее чем у 1 % испытуемых наблюдались такие проблемы:
Респираторные: заложенность носа, зуд, насморк, чихание, боль в горле, избыточная слизь или мокрота, воспаление носовых пазух, тяжёлое дыхание, хрипота, кашель, одышка.
Сердечно-сосудистые: носовые кровотечения, флебит, отёки, повышение артериального давления, неспецифические изменения на ЭКГ, сердцебиение, тахикардия.
Желудочные-кишечные: излишний газ, геморрой, диарея, язва.
Опорно-двигательного аппарата: боли в плечах, ногах или коленях; тремор, подёргивания.
Мочеполовой системы: частые позывы или дискомфорт при мочеиспускании; повышение или понижение сексуального влечения.
Кожные: жирная кожа, зуд, угри, микоз, герпетические высыпания, алопеция.
Психические: депрессия, паранойя, усталость, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, ночные кошмары, плохие сны.
Органов чувств: глаза – помутнение, жжение, чувствительны к свету, опухшие, ноющие, напряжены; уши – "засорение" ноющие, звон в ушах.
Общие: повышение аппетита, потеря веса, увеличение веса, зевота, сонливость, озноб, сухость во рту, "стук" в голове, боль в паху, опухание желёз, "побочные" боли, холодные ноги, "горячие" набрякания.
Пост-маркетинговый опыт. Данные о пост-маркетинговом применении налтрексона, показывают, что сопутствующие явления имеют место на ранних этапах курса этого препарата и носят преходящий характер. При этом не всегда удаётся отличить их от проявлений синдрома абстиненции. К таковым относятся астения, боль в груди, усталость, головная боль, приливы, недомогание, изменения кровяного давления, возбуждение, головокружение, гиперкинезия, тошнота, рвота, тремор, боли в животе, диарея, повышение активности ферментов печени или билирубина, аномалии функций печени или гепатит, учащенное сердцебиение, миалгия, тревожность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, бессонница, нервозность, сонливость, нарушение мышления, одышка, сыпь, повышенная потливость и ухудшение зрения.
В литературе высказывается предположение, что эндогенные опиоиды способствуют различным побочным явлениям. В постмаркетинговом применении налтрексона, принимаемом при лечении опиоидной зависимости, были зарегистрированы депрессия, суицид, попытки самоубийства и суицидальные мысли. Но причинно-следственной связи при этом выявлено не было. У некоторых людей применение опиодидных антагонистов было связано с изменением базовых уровней некоторых гормонов гипоталамуса, гипофиза, надпочечников и половых гормонов. Клиническое значение этих изменений нуждается в дальнейшем изучении.
При применении налтрексон в программах ультрабыстрой детоксикации людей с опиатной зависимостью наблюдались отрицательные явления, в т. ч. симптомы абстиненции и даже смерть. Причина смерти в этих случаях пока не известна (см. раздел "Предупреждения").
Лабораторные исследования. За исключением нарушений работы печени (см. разделы "Предупреждения" и "Меры предосторожности"), лабораторные исследования, в т. ч. тесты на неблагоприятные реакции, не выявили последовательных аномалий, которые могут быть отнесены к применению налтрексона.
У одного из больных, который, возможно, проявил реакцию на налтрексон в предыдущем курсе лечения налтрексоном, была выявлена идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Это явление исчезает без осложнений после прекращения принятия налтрексона и курса кортикостероидов.
ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ
Налтрексон – это чистый опиоидный антагонист. Его применение не приводит к физической или физиологической зависимости. Нам ничего не известно о возникновении толерантности к эффекту опиоидного антагониста.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Что касается передозировки налтрексона людьми, то такой клинический опыт весьма ограничен. В одном исследовании пациенты получали ежедневно по 800 мг налтрексон гидрохлорида в максимум в течение 1 недели, и никаких признаков отравления у них замечено не. У мышей, крыс и морских свинок пероральные дозы составляли соответственно от 1100до 1550 мг/кг, 1450 мг/кг и 1490 мг/кг.
Высокие дозы налтрексон гидрохлорида (обычно ≥1000 мг/кг) вызывали слюнотечение, депрессии/пониженную активность, тремор и конвульсии. Смертность у животных из-за высоких доз налтрексон, как правило, была обусловлена клоническими-тоническими судорогами и/или дыхательной недостаточностью.
Лечение передозировки. Ввиду отсутствия практического опыта лечения передозировки налтрексон гидрохлорида, больным следует оказывать симптоматическую медицинскую помощь при постоянном наблюдении. Для получения самой свежей информации врачи должны обращаться в токсикологический центр.
ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ
ПРИ МАЛЕЙШЕМ НАМЁКЕ НА ОККУЛЬТНУЮ ОПИОИДНУЮ ЗАВИСИМОСТЬ СЛЕДУЕТ ПРОВЕСТИ ТЕСТ НА ВОСПРИЯТИЕ НАЛОКСОНА И НИ В КОЕМ СЛУЧАЕ НЕ НАЧИНАТЬ КУРС НАЛТРЕКСОН-ТЕРАПИИ, ЕСЛИ ТЕСТ НА ВОСПРИЯТИЕ НАЛОКСОНА НЕ БУДЕТ ОТРИЦАТЕЛЬНЫМ.
Лечение алкогольной зависимости
Обычно рекомендуемая доза – это 50 мг в день (см. раздел "Дозировка"). В плацебо-контролируемых исследованиях, которые продемонстрировали эффективность налтрексон гидрохлорида как сопутствующего средства лечения алкогольной зависимости, применялась такая дозировка: 50 мг налтрексон гидрохлорида один раз в день в течение до 12 недель. Другие режимы дозировки в этих исследованиях не рассматривались.
Человек является кандидатом на лечение налтрексоном, если он:
хочет принимать лекарственный препарат, чтобы избавиться от алкогольной зависимости
свободен от опиатов уже 7-10 дней
не имеет тяжёлых или активных заболеваний печени и почек (типичные рекомендации предполагают, что тест функций печени даёт результат, не более чем в 3 раза превышающий нормальный уровень, а билирубин находится в нормальном состоянии)
не имеет аллергии и других противопоказаний к налтрексону.
См. Разделы "Противопоказания", "Предупреждения" и "Меры предосторожности". Налтрексон следует рассматривать как лишь один из многочисленных факторов, определяющих успех в лечении алкогольной зависимости. Факторы, влияющие на успешное лечение в рамках клинических исследований с применением налтрексона, были тип, интенсивность и продолжительность курса лечения; надлежащее управление патологическими состояниями, работа в рамках общественных групп поддержки и хорошая реакция на лекарственный препарат. Для достижения наилучших результатов следует применять методы улучшения восприятия препарата, равно как и прочих компонентов лечебной программы.
Лечение опиатной зависимости. Инициирование леченияналтрексоном в соответствии со следующими принципами:
1. Курс лечения следует начинать при условии, что пациент свободен от опиатов хотя бы в течение 7-10 дней. Утверждение человека с наркотической зависимостью о том, что он воздерживается от употребления опиатов, необходимо проверять путём анализа мочи пациента на наличие или отсутствие опиатов. Пациент не должен иметь симптомов абстиненции.
2. При подозрении на оккультную опиатную зависимость следует проверить реакцию пациента на налоксон. Если тест покажет симптомы абстиненции, курса налтрексон начинать нельзя. Реакцию на налоксон можно повторно проверить через 24 часа.
3. В начале курса лечения требуется осторожность. Начальная доза налтрексон гидрохлорида должна составлять 25 мг. При отсутствии признаков абстиненции дозу можно увеличить через день до 50 мг.
Проверка реакции на налоксон. Реакцию на налоксон проверять нельзя, если пациент проявляет клинические признаки или симптомы опиоидной абстиненции или у него в моче найдены опиаты. Реакцию на налоксон можно проверить внутривенно либо подкожно.
Внутривенно:
Ввести 0,2 мг налоксона.
В течение 30 сек. наблюдать, есть ли признаки абстиненции.
При отсутствии таковых ввести 0,6 мг налоксона.
Наблюдать ещё 20 мин.
Подкожно:
Ввести 0,8 мг налоксона.
В течение 20 мин. наблюдать, есть ли симптомы абстиненции.
Примечание. Некоторые пациенты, особенно имеющие опиатную зависимость, могут реагировать на более низкие дозы налоксона. Иногда 0,1 мг IV налоксона приводят к диагностической реакции.
Интерпретация. Наблюдайте за наличием или отсутствием важных признаков и симптомов опиатной абстиненции. Сюда входят, в частности: тошнота, рвота, дисфория, зевота, потливость, слезотечение, ринорея, заложенность носа, тяга к опиатам, плохой аппетит, боль в животе, чувство страха, эритема кожи, нарушение сна, суетливость, беспокойство, неспособность сосредоточиться, умственные провалы, мышечные боли или судороги, расширение зрачков, пилоэрекция, лихорадка, изменение артериального давления, пульса и температуры, тревога, депрессия, раздражительность, боли в спине, костях суставах, тремор, чувство "гусиной кожи", фасцикуляции. При симптомах абстиненции следует считать тест позитивным и дополнительно налоксон давать не следует.
Внимание! Если тест оказался позитивным, НЕЛЬЗЯ начинать налтрексон-терапию. Повторите тест на реакцию через 24 часа. Если он окажется отрицательным, налтрексон-терапию можно начинать при условии, что отсутствуют какие-либо иные противопоказания. При наличии сомнений в результатах теста проведите данный тест на налтрексон через 24 часа.
Альтернативный график дозировки
После начала курса налтрексон гидрохлорида доза 50 мг каждые 24 часа обеспечит адекватную клиническую блокаду действия парентерально поступающих в организм опиоидов (т. е. эта доза заблокирует действие 25 мг вводимого внутривенно героина). При получении препарата под наблюдением, возможно, потребуется гибкий график дозирования. Так, пациенты могут получать 50 мг налтрексон гидрохлорида ежедневно, кроме субботы, и 100 мг по субботам, 100 мг через день или 150 мг каждый третий день. Степень блокады, обеспечиваемой налтрексоном, может уменьшаться в зависимости от этих расширенных интервалов дозировки.
Существует повышенный риск гепатоцеллюлярной травмы из-за разовых доз, превышающих 50 мг. Применение повышенных доз и увеличенных интервалов дозировки должно сбалансировать возможные риски и вероятные преимущества (см. разделы "Предупреждения" и "Дозировка").
ПРИЛОЖЕНИЯ
ПРИЛОЖЕНИЕ A
Результаты применения налтрексона и налмафена: клинические испытания и обзоры
Подчёркнутые примечания представляют собой доказательства того, что налтрексон и налмафен вполне безопасны и имеют значительные преимущества, если отвыкание возможно (n = 90; 66 с алкоголем). Примечания расположены в хронологическом порядке, причём недавние испытания приведены в конце списка.
Замечания, выделенные курсивом, показывают, что налтрексон и налмафен неэффективны в тех случаях, когда отвыкание невозможно (например, при абстиненции) (n=36; 34 с алкоголем).
Примечания, выделенные жирным шрифтом, взяты из обзоров или мета-аналитических исследований, в каждом из которых сделан вывод об эффективности налтрексона (n=27).
Примечания, содержащие результаты, противоположные отвыканию или неопределённые, даны обычным шрифтом (n=5). (В одном случае были обнаружены преимущества задержки первого отбора проб, в другом – не было обнаружено существенных преимуществ, ещё в 3-х было неясности относительно протокола). (Длительные исследования с введением/инъекцией препарата оцениваются только с точки зрения эффективности лечения, т. к. во всех случаях присутствовал антагонист).
Если одно и то же исследование было опубликовано в нескольких местах, они приводятся под одним номером и разделяются значком ¶.
Заключение. В случаях, когда отвыкание возможно, в 90 клинических испытаниях из 91 были обнаружены существенные преимущества опиоидного антагониста. В случаях, когда отвыкание было невозможно, в 36 испытаниях из 37 существенных преимуществ опиоидного антагониста обнаружено не было.
1. Renault, P.F. (1978). Treatment of heroin-dependent persons with antagonists: Current status. Bulletin on Narcotics 30: pp. 21–29. ¶ Renault, P.F. (1980). Treatment of heroin dependent persons with antagonists: Current status. In: Naltrexone: Research Monograph 28, Willett, R. E. and Barnett, G. (eds.). Washington, DC: National Institute of Drug Abuse, pp. 11–22. Первое клиническое исследование налтрексона и до недавних пор – единственное контролируемое исследование опиатной аддикции. Большое дважды слепое плацебо-контролируемое испытание (n=197) плюс 1005 пациентов в открытом испытании. Налтрексон был эффективен, но только для тех пациентов, которые проигнорировали инструкцию не принимать опиаты параллельно с лекарственным препаратом. Неэффективен при абстиненции. Был сделан вывод, что налтрексон приводит к отвыканию. На этом основано официально разрешение налтрексона для лечения опиатной аддикции.
2. Volpicelli, J.R., O’Brien, C.P., Alterman, A.I., and Hayashida, M. (1990). Naltrexone and the treatment of alcohol dependence: Initial observations. In: Opioids, Bulimia, and Alcohol Abuse amp; Alcoholism, Reid, L.D. (ed.). New York: Springer Verlag (1990), pp. 195–214. ¶ Volpicelli, J.R., Alterman, A.I., Hayashida, M., and O’Brien, C.P. (1992). Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Archives of General Psychiatry 49: pp. 876–880. Первое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование лечения от алкогольной зависимости. Налтрексон был безопасен и эффективен, причём первые позитивные результаты показали пациенты, принимавшие алкоголь параллельно с лекарством, как и требуется для отвыкания. До первой выпивки параллельно с принятием налтрексона существенных преимуществ обнаружено не было.
3. O’Malley, S., Jaffe, A., Chang, G., Witte, G., Schottenfeld, R.S., and Rounsaville, B.J. (1990). Naltrexone. The treatment of alcohol dependence. In: Opioids, Bulimia, and Alcohol Abuse amp; Alcoholism, Reid, L.D. (ed.). New York: Springer Verlag; pp. 149–157. ¶ O’Malley, S.S., Jaffe, A.J., Chang, G., Schottenfeld, R.S., Meyer, R.E., and Rounsaville, B. (1992). Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence. Archives of General Psychiatry 49: pp. 881–887. Второе дважды слепое плацебо-контролируемое испытание в дополнение к тесту Вольпичелли, который применялся для официального одобрения налтрексона как средства лечения алкогольной зависимости. Налтрексон проявил себя как безопасное и эффективное средство в "группах Вылечивающей терапии", членов которых непреднамеренно поощряли прервать абстиненцию, но в "группах Поддерживающей терапии", членам которых давали инструкцию воздерживаться от алкоголя, существенных преимуществ обнаружено не было. Не установлено заметных преимуществ перед первой выпивкой при приёме налтрексона. Заметная реакция, показывающая преимущества налтрексона в случае Вылечивающей, но не Поддерживающей терапии.
4. Mason, B.J., Ritvo, E.C., Salvato, F., Zimmer, E. Goldberg, G., and Welch, B. (1993). Nalmafene modification of alcohol dependence: A pilot study. Proceedings of American Psychiatric Association Annual Meeting, San Francisco, CA, May 1993: p. 170 (abstract NR442). ¶ Mason, B.J., Ritvo, E.C., Salvato, F.R., and Goldberg, G. (1994). Preliminary dose finding for nalmafene treatment of alcoholism. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 18: p. 464 (abstract 270). ¶ Mason, B.J.; Ritvo, E.C.; Morgan, R.O.; Salvato, F.R.; Goldberg, G.; Welch, B.; and Mantero Atienza, E. (1994). A double blind, placebo controlled pilot study to evaluate the efficacy and safety of oral nalmaphene HCL for alcohol dependence. Alcoholism: ClinicalandExperimentalResearch 18: pp. 1162–1167. Ограниченное дважды слепое, плацебо-контролируемое испытание, показавшее, что налмафен (подобно налтрексону) безопасен и эффективен при лечении алкоголизма. Не выявлено существенных преимуществ до первой выпивки при лечении налмафеном; в статье говорится, что данное исследование подтверждает гипотезу Синклера о том, что данный препарат эффективен для отвыкания.
5. Bohn, M.J. and Kranzler, H.R. (1993). Randomized trial of safety and efficacy of 25 vs 50 мг naltrexone and brief counseling to reduce heavy drinking. Proceedings of the Research Society on Alcoholism (RSA) Meeting, Miami, FL, June 19–24, 1993. ¶ Bohn, M.J., Kranzler, H.R., Beazoglou, D., and Staehler, B.A. (1994). Naltrexone and brief counseling to reduce heavy drinking. The American Journal on Addictions3: pp 91–99. Налтрексон был безопасен и эффективен в открытом исследовании для снижения тяги к спиртному и количества потребляемого алкоголя при применении его без детоксикации и инструкцией не стараться воздерживаться от алкоголя, а попробовать пить меньше. Протокол аналогичен использованному Синклером в доклинических исследованиях и в методе Синклера. "Несколько человек сообщили о сильном снижении тяги к богатым углеводородами продуктам питания и избыточному сексу".
6. Agosti, V. (1994). The efficacy of controlled trials of alcohol misuse treatments in maintaining abstinence. International Journal of Addictions 29: pp. 759–769. ¶ Agosti, V. (1995). The efficacy of treatment in reducing alcohol consumption: A metaanalysis. InternationalJournalofAddictions 30: pp. 1067–1077. Мета-анализ всех методов лечения алкоголизма, для которых были предоставлены контрольные данные. Сделан о вывод о том, что лучшим методом является применение налтрексона в сочетании с протоколом употребления алкоголя.