Ученые из Института Форсайта создали на основе своей обширной базы данных по гену 16S рРНК специальный ДНК-микрочип, который можно использовать как своего рода устройство для считывания штрих-кода, чтобы быстро определять, какие именно из двух сотен преобладающих разновидностей бактерий ротовой полости имеются у человека во рту и присутствуют ли они в большом или в малом количестве. Этот микрочип, хотя он еще и не готов к внедрению в стоматологическую практику, позволяет исследователям оценивать риск развития стоматологических заболеваний, выясняя, кого из "хороших парней" не хватает, а также кто из нарушителей порядка проник в ротовую полость. Он также позволяет им отслеживать, что происходит со сложными комплексами бактерий во рту пациента по ходу лечения, будь то обработка корневого канала или курс антибиотиков (то и другое иногда оказывается источником новых неприятностей).
ДНК-микрочипы позволили микробиологам отслеживать подобным образом изменения, происходящие и в других экологических нишах нашего организма. Например, в 2006 году Релман и Гордон вместе с учеными из Института геномных исследований в Роквилле (штат Мэриленд) завершили амбициозный проект по секвенированию гена 16S рРНК обитателей кишечного тракта. Они обнаружили в образцах стула двух здоровых взрослых людей больше двух тысяч различных вариантов этого гена, из которых около ста пятидесяти отличаются настолько, что соответствуют новым разновидностям бактерий, а тридцать пять – новым для науки видам.
Тем временем Релман и его коллеги продолжают находить бактерий в тканях, которые долго считались безмикробными. "Может выясниться, что в человеческом организме не так уж много тканей, в которых нельзя обнаружить присутствие бактериальной ДНК", – говорит Релман. Представляют ли эти микробы скрытые инфекции или нормальную микрофлору – это еще предстоит выяснить. "На что я надеюсь, – говорит он, – так это на то, что, начав с образцов, взятых у здоровых людей, мы будем вправе предполагать, что обнаруженные у них микробы, вероятно, были с нами на протяжении какой-то части нашего пребывания на этой планете и вполне могут оказаться важными для нашего здоровья".
Инфекции-невидимки или безобидные посторонние?
Надо сказать, что даже поведение хорошо известных бактерий, живущих у нас в организме, расходится со старым, прямолинейным представлением об инфекционных болезнях, воплощенным в незабвенных постулатах Коха, согласно которым любой болезнетворный микроб должен неизменно обнаруживаться в пораженном организме и всегда вызывать заболевание при введении новому хозяину. Helicobacter pylori – наверное, самый известный микроб, опровергающий этот пункт. Когда-то обитавший в желудках почти всего человечества, он лишь в последнее время начал вызывать язвы желудка. Но и сегодня H. pylori вызывает язвы лишь у скромной доли носителей.
"Такие вещи сводят с ума микробиологов старой школы, – говорит специалист по молекулярной биологии Алан Хадсон, – потому что постулаты Коха здесь просто неприменимы". Вопреки этим постулатам, такие скрытые инфекции, как вызываемая H. pylori и другими недавно открытыми микробами, судя по всему, оказываются источником неприятностей лишь у некоторых людей и лишь иногда, обычно после многих лет, если не десятилетий непрочного мира между хозяином и бактерией.
Хадсон, микробиолог, гордящийся тем, что у него никогда не было собственного микроскопа, любит рассказывать одну историю из своей практики, показывающую, что генные зонды не только произвели революцию в медицинской микробиологии, но и сильно запутали эту область. "Молодой солдат подхватывает за границей хламидиоз, известное венерическое заболевание, вылечивается от него антибиотиками, а потом возвращается домой и женится на своей школьной подружке, – начинает свой рассказ Хадсон, откинувшись в кресле за рабочим столом в тесном углу своей лаборатории в Университете Уэйна в Детройте. – Но три недели спустя у них обоих развивается сильнейший хламидиоз".
Муж, исходя из обычных двойных стандартов, возмущен, что его девушка изменяла ему, пока его не было, хотя она это категорически отрицает. "И вот мне звонит врач из того городка, который пытается спасти их брак, – говорит Хадсон. – Он знал ее с детства и верит, что она говорит правду". Этот врач хочет понять, мог ли муж каким-то образом заразить ее, хотя его, судя по всему, как следует лечили и вылечили. "И вот я говорю ему: "Пришлите мне образец его мочи и мазок с ее шейки матки". Причем это происходит уже после того, как они оба прошли полный курс антибиотиков под наблюдением этого доктора. "Я сделал ПЦР того и другого, – говорит Хадсон, – и оказалось, что у мужа по-прежнему явные признаки инфекции". Хадсон предполагает, что, вместо того чтобы уничтожать возбудителей, антибиотики просто переводили их в неактивное состояние. Если одна из таких покоящихся клеток передалась новому хозяину (молодой жене), она могла начать делиться и вызвать развитие активной инфекции, которая затем передалась от жены обратно мужу.
Хотя покоящиеся хламидии редко реактивируются, вызывая повторное развитие венерического заболевания, Хадсон давно подозревал их в других злодеяниях. В начале девяностых, исследуя образцы ткани из суставов пациентов, страдающих артритом, он обнаружил два вида хламидий: Chlamydia trachomatis, обычно связанную с венерическими и глазными заболеваниями, и Ch. pneumoniae, распространенного возбудителя респираторных инфекций. В другом, более знаменитом случае в 1996 году он начал находить Ch. pneumoniae в клетках головного мозга жертв болезни Альцгеймера.
Примерно в то же время генетические отпечатки пальцев Ch. pneumoniae и разнообразных бактерий ротовой полости стали обнаруживаться в ходе медицинских исследований в артериальных бляшках пациентов, перенесших сердечный приступ. Это открытие побудило многих кардиологов прописывать своим пациентам антибиотики. Большинство кардиологов отказались от этой практики в 2005 году, когда стали известны долгожданные результаты исследования, в котором было задействовано более четырех тысяч пациентов, страдающих кардиологическими заболеваниями, в течение двух лет принимавших сильный антибиотик гатифлоксацин. Эти результаты подтвердили, что такое лечение не снижает риск ни сердечного приступа, ни атеросклероза, то есть закупорки артерий. Однако эта проверка не столько оправдала Ch. pneumoniae, сколько продемонстрировала, что даже продолжительный курс сильных антибиотиков не позволяет полностью уничтожить эту бактерию. Поэтому данное исследование, хотя оно и пресекло ширящуюся практику лечения кардиологических заболеваний гатифлоксацином, вызвало колоссальный интерес к разработке более сильных, более эффективных курсов антибиотиков, которые позволили бы уничтожать не только Ch. pneumoniae, но и многих других возбудителей так называемых инфекций-невидимок (stealth infections), а их становится известно все больше и больше.
Понятно, что материальные стимулы здесь огромны. Если выяснится, например, что какой-то сильнодействующий новый антибиотик хотя бы частично сокращает риск сердечного приступа, это приведет к тому, что его будут прописывать миллионам, если не десяткам миллионов пациентов. "Речь идет о курсах антибиотиков, возможно нескольких одновременно, для большей части населения", – говорит Уильям Митчелл, специалист по хламидиям из Университета Вандербильта и один из основателей фармакологической компании, занимающейся поисками как раз такого средства. Более того, если предварительные результаты будут хоть как-то указывать на его эффективность, пациентам будут предписывать ежедневно принимать такие антибиотики не в течение нескольких дней, а месяцами, если не годами.
Многие ревматологи уже сегодня прописывают длительные и даже пожизненные курсы антибиотиков пациентам, страдающим воспалительным артритом, потому что такое лечение ослабляет у них болезненные воспаления. (Пока неясно, достигается ли этот эффект за счет уничтожения бактерий-невидимок или за счет какого-то неизвестного механизма.) В самое последнее время психиатры начали прописывать длительные курсы антибиотиков юным пациентам, страдающим синдромом навязчивых состояний. Эта практика возникла из идеи, что такие дети могут страдать от некоторой разновидности неврологических аутоиммунных заболеваний, запускаемых оказавшимися не на своем месте пиогенными стрептококками, оставшимися после развития активной инфекции.
Каталогизация микрофлоры нашего тела, разработка способов выращивания безмикробных животных-хозяев и развитие методов генетического зондирования все вместе обеспечили постепенное углубление наших знаний о взаимодействиях (как благотворных, так и вредных) микробов-путешественников с людьми, которые их подвозят. Судя по всему, что на сегодня известно, для этих микробов совершенно нормально время от времени оказываться в нашем организме где-нибудь не на своем месте, хотя генетические технологии лишь теперь позволили нам обнаруживать их присутствие.
Хадсон, со своей стороны, предупреждает, что, прежде чем приниматься за уничтожение наших попутчиц-бактерий, "нам надо, черт возьми, сперва разобраться, что они там делают". С этой целью он начал работать с собственным набором ДНК-микрочипов, а именно одним микрочипом для хламидии и другим для ее хозяина – человека. Вместе они позволяют ему подслушивать биохимические разговоры человеческого тела с полупокоящимися хламидиями, обнаруженными им в тканях суставов. Ему даже пришлось прибегнуть к помощи устройства, которым он долго пренебрегал ради ДНК-зондов: микроскопа, хотя и не простого, а стоящего 250 тысяч долларов, цифровым световым микроскопом, который позволяет увеличивать живые объекты в беспрецедентные 15 тысяч раз. Этот микроскоп находится в лаборатории его супруги, иммунолога Джудит Уиттам-Хадсон, работающей в том же университета над созданием вакцины против хламидий.
Видеоэкран этого микроскопа позволил Хадсону пронаблюдать, как клетки хламидий переходят из инфекционной, активной формы в малоизученную хроническую. "Вначале видна совершенно нормальная, сферическая бактерия, которая в итоге превращается в этакую крупную, глупейшего вида клетку", – говорит он. Ясным весенним днем он склоняется над экраном микроскопа, наводя объектив на резкость на мутном пятне активности внутри одной из хламидий. "Она что-то делает, – говорит он. – Чем-то занята. Что-то говорит своему хозяину".
Часть 3
Не слишком ли мы чистые?
Любовь к грязи – одно из самых ранних увлечений, и она же оказывается нашим последним увлечением. Куличики из грязи служат для удовлетворения одного из самых первых и лучших инстинктов. Пока мы грязные, мы чисты.
Чарльз Дадли Уорнер (1870)
Запредельная чувствительность
Рохан Кремер Гуха – очаровательный мальчик из Нью-Джерси с робкой улыбкой и мягкими черными волосами – знает, что ему нельзя прикасаться к крошкам и прочим следам, которые оставляют за едой другие дети на празднованиях дней рождения. "Мне страшно подумать, – говорит его мать Девьяни Гуха, – что будет, если он дотронется до пятна от мороженого? Но мне не хочется, чтобы он слишком выделялся. Поэтому я его отпускаю и стараюсь не стоять у него над душой". Надо сказать, что Рохан знает многих других детей, страдающих аллергиями, но ни у кого из них нет такого широкого их набора.
Проблемы с аллергиями начались у Рохана рано. К шести месяцам его кожа, поначалу такая красивая, покраснела и зашелушилась от экземы. А когда у них дома работали уборщицы, Девьяни или приходящая няня должны были обязательно забирать Рохана куда-нибудь на весь день.
"Иначе всякий раз, когда пылесосили ковер, он покрывался ужасной сыпью и начинал хрипеть". Когда он только начал ходить, у него была диагностирована аллергия едва ли не на все пищевые продукты из списка. Наиболее опасные – молоко, яйца и пшеница – моментально вызывали у него тошноту и рвоту. Затем, когда Рохану было два года, половина лица у него покрылась красными волдырями размером с монету в двадцать пять центов, оттого что дедушка поцеловал его в щеку. За полчаса до этого дедушка съел кусочек каджу-катли – восточноиндийской помадки, в которой содержатся сливочное масло и кешью.
К тому времени мама Рохана не кормила его почти ничем, кроме курицы и картофельного пюре, и сама села на такую же строгую диету, чтобы продолжать кормить его грудью. Даже самые гипоаллергенные кормовые смеси вызывали у него неприятности, а о коровьем молоке, конечно, и речи быть не могло. "Я страдала от голода, и мы беспокоились, достаточно ли пищи он получает", – вспоминает Девьяни. Поэтому, когда в январе 2001 года аллерголог Рохана порекомендовал ей привести его в больницу для серии проверок реакции на разную пищу, она возлагала на это большие надежды. "Он сказал, что многие дети со слабыми положительными результатами анализов на всевозможные аллергии на самом деле не страдают такой уж сильной аллергией на многие продукты". На всякий случай в ходе этих проверок рядом с Роханом постоянно находилась тележка с реанимационным набором. На этой тележке было все, что нужно, чтобы спасти ребенка в случае нарушения дыхания или остановки сердца.
В десять утра одного буднего дня голодный Рохан, ему было тогда два с половиной года, сидел в больнице на койке, а его миндального цвета руки и ноги терялись в складках больничной одежды, которая была ему велика. Медсестра уже поставила мальчику капельницу с простым физиологическим раствором – еще одна мера предосторожности из серии "на всякий случай", чтобы можно было в любой момент быстро ввести спасительное лекарство. Младшая сестра принесла поднос с десятком пронумерованных, но никак иначе не маркированных емкостей с рисовым пудингом. В каждой из них диетолог запрятал одну восьмую чайной ложки еды, к которой Рохан мог оказаться чувствителен.
Рохан осилил первые три образца, ни на что не жалуясь, но стоило ему только слегка попробовать четвертый, как он отказался продолжать. Он начал ерзать и жаловаться, что у него болит живот. Мама пыталась уговорами снова привлечь его внимание к ложечке рисового пудинга, когда его вырвало и он потерял сознание. Младшая сестра немедленно сделала ему укол адреналина и в течение нескольких секунд начала вливание антигистаминного препарата в вену через капельницу. Когда Рохан пришел в сознание, сестра усадила его на постели и надела ему на лицо маску, чтобы он вдыхал через нее успокаивающие иммунную систему стероиды. "Это было страшно, – говорит Девьяни. – Только тогда мы и осознали, что имеем дело с чем-то, от чего наш сын может умереть". В четвертом образце было запрятано ничтожное количество ячменя.
Через шесть месяцев у новорожденного брата Рохана, которого назвали Зубин, тоже начали развиваться тяжелые аллергические реакции. Девьяни ушла с работы, где она успешно занималась городским планированием, специализируясь на обеспечении бедных кварталов структурами здравоохранения. "Я чувствовала, что мне небезопасно уходить из дома и потому, что нельзя оставлять детей без присмотра, и потому, что нужно слишком строго следить за тем, что я ем и могу передать Зубину с грудным молоком. К восьми и четырем годам соответственно некоторые формы аллергии у обоих мальчиков прошли.
В рацион их семьи теперь снова входят соя и турецкий горох. Но у обоих осталась предрасположенность к астме и экземе. Особенно часто жестокие и пугающие приступы астмы случаются у них после респираторных инфекций, например гриппа. Но Девьяни знает, что ее детей нельзя прививать от гриппа, потому что вакцина содержит яичные продукты – одну из тех категорий пищи, на которую у них осталась тяжелая аллергия.
В наше время во всех развитых странах аллергии, астма и другие разновидности воспалительных расстройств из почти неизвестного недуга превратились в нечто обыкновенное. В каждом из этих расстройств задействованы разрушительные иммунные реакции на какие-либо безвредные вещества, например на пищевые продукты, пыльцу растений, нормальную микрофлору толстой кишки и даже на здоровые клетки собственного организма. Иммунные атаки на такие клетки могут вызывать аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет первого типа, рассеянный склероз, волчанка и многие другие. Кажется, что иммунная система современных людей утратила какой-то аварийный ограничитель и осталась запредельно чувствительной и часто не способной отличать друзей от врагов. Конкретные проявления этого излишнего рвения иммунной системы, по-видимому, зависят от генетической предрасположенности каждого. Склонность к аллергиям и астме определенно передается в некоторых семьях по наследству, и к аутоиммунным заболеваниям это тоже может относиться. Но существенное повышение частоты встречаемости этих недугов за последние 150 лет было слишком резким, чтобы его можно было объяснить наследственностью. Они остаются редкими в странах третьего мира, но заболеваемость детей иммигрантов имеет тенденцию приближаться к заболеваемости коренных жителей западных стран, причем к родителям это тоже относится, хотя и в меньшей степени. Примечательно, что у нас в Соединенных Штатах многие иммигранты из стран Африки и Восточной Европы полушутя называют аллергии "болезнью гражданства" (citizenship disease), потому что характерные насморк и чихание нередко начинаются у них примерно в то самое время, когда срок их пребывания здесь достигает пяти лет, позволяя получить гражданство.
Может быть, причина в загрязнении воздуха? Стрессах, сопутствующих современной жизни? Переизбытке пищи? Снижении числа детских заболеваний? Все эти факторы назывались в качестве возможных виновников исторического роста частоты иммунных заболеваний в промышленно развитых странах. Но исследования в целом не позволили получить данных, подтверждающих подобные предположения.
Наверное, самая странная из всех подобных версий допускает, что причина этой эпидемии кроется в сравнительно резкой изоляции от моря микробов, в основном безвредных, когда-то пропитывавшего всю нашу жизнь через неочищенную воду, которую мы пили, пищу, которую мы доставали из земли и хранили как могли, животных, которых мы выращивали и на которых охотились, и грязь, среди которой мы ходили, работали и нередко спали. Один из биологических трюизмов гласит, что эволюция превращает неизбежное в необходимое. Не может ли быть так, что эволюция выработала у нас зависимость нормальной работы иммунной системы от постоянного взаимодействия с бактериями и другими микробами? Если да, то что должно было произойти, когда в течение одного или двух столетий (всего лишь мгновение для эволюции) мы изолировались от взаимодействия с ними, очищая свою воду, обрабатывая свою пищу, обливаясь противомикробными лекарственными и моющими средствами и удалившись от природных ландшафтов?