Эрлих рассудил, что если ему удастся найти токсичный краситель, способный впитывать только бактериальные клетки, это вещество может оказаться той самой "волшебной пулей", о которой он мечтал. После этого он испытал более девятисот красителей и близких к ним соединений. В 1908 году он обнаружил, что соединение 606, впоследствии получившее название "сальварсан", эффективно против грамотрицательного возбудителя сифилиса. Но сальварсан отнюдь не был безвреден для пациентов. Помимо того что он оказывал разрушительное действие на печень, этот токсичный препарат иногда приводил к тому, что пациенту приходилось ампутировать руку, после того как в процессе инъекции некоторое количество препарата случайно вытекало из вены. Тем не менее открытие сальварсана спасло тысячи жизней и подтолкнуло ряд европейских химических предприятий на финансирование исследований, направленных на поиск других веществ, которые обладали бы избирательной токсичностью для бактерий. Эти дальнейшие исследования позволили разработать сульфаниламидные препараты, полученные, как и сальварсан, на основе красителей. Эти препараты оказались удивительно эффективным средством против целого ряда грамположительных бактерий, в том числе пиогенного стрептококка (Streptococcus pyogenes), вызывающего ангину и скарлатину, а также умеренно эффективным средством против золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) – другой грамположительной бактерии, одного из важнейших возбудителей инфекционных заболеваний кожи и заражений крови.
Тем временем человечество приблизилось к открытию первого настоящего антибиотика, то есть, по определению, противомикробного средства, производимого другим микробом. В 1896 году французский студент-медик Эрнест Дюшен изучал, как различные микроорганизмы конкурируют друг с другом в культурах, выращиваемых на питательной среде, и установил, что плесневый грибок пеницилл (Penicillium glaucum) с легкостью подавляет рост колоний обыкновенной кишечной палочки (Escherichia coli). Впоследствии он показал, что лабораторные крысы не умирают, если вводить им возбудителей брюшного тифа в количестве, которое должно быть смертельным, одновременно с препаратом этого гриба. К сожалению, сам Дюшен умер от туберкулеза, не успев завершить свои исследования.
В течение следующих двадцати лет плесневые грибы из рода Penicillium привлекли внимание ряда других исследователей, самым знаменитым из которых стал биохимик Александр Флеминг, в 1928 году обративший внимание на зараженную плесенью культуру золотистого стафилококка, которую он выращивал в чашке Петри. Слова, сказанные им своему помощнику, отличались необычайной сдержанностью, благодаря чему и вошли в историю: "А это забавно". Дело в том, что хотя лабораторные культуры нередко заражались плесенью, оказалось, эта плесень убивает вокруг себя всех стафилококков.
Следующим принципиальным этапом должно было стать выделение и очистка ощутимого количества убивающего бактерий вещества, выделяемого плесенью. Во время Второй мировой войны химики из Оксфордского университета Говард Флори и Эрнст Чейн усовершенствовали соответствующую технологию, чем спасли жизни сотен солдат союзнических армий. Тем временем американский почвовед французского происхождения Рене Дюбо открыл еще более плодотворный путь получения антибиотиков. Дюбо с давних пор восхищало изобилие и разнообразие бактерий, которых можно найти в любом комке грязи, способных разрушать, или расщеплять, едва ли не что угодно. Более того, он справедливо полагал, что все мы были бы по колено завалены останками животных и растений, если бы не способность почвенных бактерий эти останки перерабатывать. Кроме того, он рассудил, что почвенные бактерии должны использовать друг против друга целый набор биохимического оружия в непрерывной борьбе за пространство и пищу в своем перенаселенном подземном мире. Поэтому в тридцатых годах он начал проверять всевозможные формы безвредных почвенных бактерий на предмет их способности убивать своих болезнетворных собратьев.
В 1939 году – почти за десять лет до начала широкого применения пенициллина – Дюбо выделил из почвенной бактерии Bacillus brevis антибиотик грамицидин. Хотя грамицидин и оказался слишком токсичным для внутреннего применения, его можно было лить в открытые раны, чтобы предотвращать или останавливать развитие инфекций. Как и в случае с сальварсаном, частичный успех грамицидина подтолкнул множество исследователей заняться активными поисками новых антибиотиков. В течение последующих двадцати лет – золотого века поиска антибиотиков – почвенные бактерии обеспечили современную медицину большинством противобактериальных средств, используемых и по сей день. В 1962 году нобелевский лауреат Макфарлейн Бёрнет, специалист по медицинской микробиологии, в предисловии к новому изданию своей прославленной "Естественной истории инфекционных заболеваний" чуть ли не оправдывался, отмечая, какую революцию антибиотики произвели в медицине: "…порой возникает ощущение, что писать сегодня об инфекционных заболеваниях значит писать о вещах, которые уже едва ли не ушли в историю".
Часть 2
Жизнь на человеке
Всех людей, живущих в наших Соединенных провинциях, не так много, как живых существ, которых я ношу в настоящий момент у себя во рту.
Наше тело как экосистема
Экология как наука об окружающей среде оставалась неясным и малоисследованным направлением до начала шестидесятых годов прошлого века, когда такие биологи, как Рейчел Карсон, начали описывать принимавшие угрожающие размеры последствия ущерба, наносимого окружающей среде людьми. Слова "экология" и "энвайронментализм" сделались частью нашего повседневного лексикона едва ли не исключительно благодаря ее бестселлеру "Безмолвная весна", опубликованному в 1962 году. В том же году бактериолог из Университета Вашингтона в Сент-Луисе Теодор Роузбери опубликовал трактат об экосистеме, еще более близкой, но намного хуже знакомой нам, чем описанные Рейчел Карсон поля и леса, лишенные птиц. В своей книге "Микроорганизмы, населяющие тело человека" Роузбери обобщил все имевшиеся на тот момент сведения о жизненных формах бактерий, обитающих на просторах человеческого тела, и об их взаимодействиях с собственной "окружающей средой", как благотворных, так и вредных для нас. Эта книга стала первой в истории науки исчерпывающей переписью человеческой "микрофлоры", равно как и того немногого, что было известно о ее деятельности.
Хотя свою книгу Роузбери написал предельно сухим научным языком, этот куривший трубку профессор с бородкой клинышком имел у себя в университете дурную славу из-за склонности будоражить воображение студентов на лекциях и семинарах, увлекательно и колоритно описывая жизнь микрорельефа нашего тела. Эти описания выходили за пределы просто отталкивающих картин и достигали эффекта какой-то особой, странной красоты. Предметом одной из излюбленных его историй был взгляд "глазами микроба" на пиршество, показанное в знаменитой сцене оскароносного фильма "Том Джонс", которую часто называют самым сексуальным ужином в истории кино:
Я добавил к цветной кинокамере [Тони] Ричардсона свой воображаемый микроскоп и смог мысленно увидеть крупным планом маленькие углубления в деснах Тома и Дженни во время их пиршества и разглядеть кипящую там жизнь микробов: неистово движущихся и вибрирующих спирохет, скользящих взад и вперед более толстых, штопорообразных спирилл и вибрионов, а также вялые и неподвижные цепочки, скопления и колонии бацилл и кокков, сгрудившихся вокруг или бурлящих среди отстающих чешуек эпителия и волокон и остатков клеток и пищевых частиц. Как и те большие и прекрасные животные, во рту которых они живут, это тоже организмы, живые существа, и я представил себе, как они, в точности как Том и Дженни, самозабвенно насыщаются, утоляя голод, который им долго пришлось терпеть.
Роузбери понимал, что идея человеческого тела как микробной экосистемы была близка студентам шестидесятых. "Они отвергают многие наши ценности, в том числе целиком и полностью нашу опрятность, видя в чистоплотности часть фальши лицемерного мира, – отмечал он. – Миф о том, что микробы и грязь – это всегда наши враги, вреден и дорогостоящ. От него следует избавиться". Тесно сплетенное сообщество микробов, населяющих наш организм, утверждал Роузбери, служит для человечества сильнейшим бастионом в его борьбе с вторжениями других микробов, не так хорошо адаптированных и вызывающих болезни. Коротко говоря, бактерии составляют неотъемлемую часть экосистемы здорового человека.
Описывая в этом ключе рождение человека, Роузбери называл его появлением нового надела микробной недвижимости, заселение которого приводит к слиянию двух крайне непохожих царств живой природы. Если в течение первых нескольких часов, дней, месяцев и лет человеческой жизни все пойдет нормально, конечным результатом этого слияния станет формирование защитной армии микробов. Эта "национальная гвардия" развернется на всей коже и на всех слизистых оболочках ребенка, от макушки до потеющих промежутков между пальцами ног, и по всем ходам дыхательной системы и пищеварительного тракта. При этом, как подчеркивал Роузбери, скорее всего процесс пойдет нормально. Младенец будет благополучно расти в мире, наполненном микробами, и инстинкты заставят его хватать руками и засовывать в рот все загрязненные бактериями предметы, до которых он сможет дотянуться. Такая же инстинктивная склонность, как предполагал Роузбери, подталкивает родителей, братьев, сестер и домашних животных прибавлять к этому свои несущие микробов поцелуи, тисканье и облизывание.
Приготовления к союзу микробов и человека начинаются еще до рождения. В середине беременности гормональный сдвиг приводит к тому, что клетки, выстилающие влагалище будущей матери, начинают накапливать углевод гликоген – излюбленную пищу толстых, похожих на сосиски микроорганизмов, которых называют лактобактериями. Сбраживая гликоген и превращая его в молочную кислоту, эти бактерии снижают показатель pH влагалища до уровня, препятствующего росту потенциально опасных чужеродных микробов. К таким микробам относятся некоторые кишечные бактерии, которые могут случайно попасть из заднего прохода во влагалище, а затем расплодиться и добраться до матки, вызывая развитие инфекции, угрожающей нормальному ходу беременности. Кроме того, производящие кислоту лактобактерии обеспечивают частичную защиту от передаваемых половым путем гонококков (Neisseria gonorrhoeae) и хламидий (Chlamydia trachomatis), которые могут вызывать слепоту у новорожденных, зараженных во время выхода из родовых путей.
Некоторые лактобактерии влагалища производят также перекись водорода, то есть, по сути, то самое шипучее дезинфицирующее средство, которым матери заливают ссадины на коленках своих детей. Эти чрезвычайно воинственные лактобактерии особенно успешно противостоят росту стрептококков группы B (Streptococcus agalactiae). Такие стрептококки, часто живущие во влагалищах женщин, лишенных производящих перекись водорода лактобактерий, по сей день остаются одной из главных причин детской смертности. Каждый год они вызывают в Соединенных Штатах тысячи опасных для жизни случаев пневмонии, менингита и кровяных инфекций преимущественно у младенцев в возрасте меньше месяца. Поскольку естественная защита лактобактерий далеко не вполне надежна, западные акушеры имеют обыкновение назначать антибиотики роженицам, чей анализ на стрептококков группы B оказывается положительным. Ирония состоит в том, что эти стрептококки часто попадают в родовые пути именно по вине антибиотиков, прописанных женщине ранее (для лечения какой-то другой инфекции), потому что эти антибиотики нередко нарушают работу защитных лактобактерий.
В уста младенцев
Разносторонний Теодор Роузбери изучал в течение своей жизни все: от определяемого бактериями "фекального запаха тела" (то есть запаха кишечных газов) до угрозы бактерий как биологического оружия. И все же его работа в Стоматологической школе Университета Вашингтона предполагала прежде всего исследования микробной экосистемы ротовой полости. Его глубокие познания в этой области дали нам первое исчерпывающее описание возникновения и созревания сообщества микроорганизмов, живущих во рту здорового человека.
Первый обильный посев бактерий в уста младенца обычно происходит во время родов, когда на его губы попадают лактобактерии из родовых путей матери. С первым глотком материнского молока к этим лактобактериям присоединяются миллионы бифидобактерий – родственной лактобактериям группы производящих кислоту микроорганизмов. Эти коренастые, вилочковидные бактерии загадочным образом появляются внутри и вокруг сосков набухающей женской груди на восьмом месяце беременности. Там бифидобактерии выделяют сильнодействующую смесь кислот и антибиотиков, отгоняющих таких потенциально опасных микробов, как золотистый стафилококк (с его отвратительной склонностью заражать даже маленькие ранки, возникающие у младенцев из-за прыщиков). Внезапное появление бифидобактерий на женской груди в конце беременности озадачивало Роузбери, потому что эти бактерии анаэробны, то есть "кислородобоязненны" – иными словами, не способны к выживанию на открытом воздухе. Выяснилось, что они растут глубоко в бескислородных камерах млечных протоков и вытекают наружу с первыми незаметными каплями молозива, или "предмолока". Хотя сами бифидобактерии и гибнут на открытом воздухе, они оставляют после себя кислоты, которые часами сохраняются на поверхности груди и во рту младенца. Вместе с лактобактериями они помогают осуществить отбор первых постоянных обитателей ротовой полости. К таким обитателям относится устойчивый к кислоте слюнной стрептококк (Streptococcus salivarius) – похожие на бусины бактерии, появляющиеся на языке младенца в течение первого дня его жизни. С помощью сильных адгезинов (биохимических крючков-зацепок) этот "хороший" стрептококк прикрепляет свои цепочечные колонии к загрубевшей поверхности языка и остается там в качестве одного из преобладающих видов обитателей здоровой ротовой полости. Несколько других видов стрептококка, такие как S. oralis и S. mitis, поселяются во рту в течение первой недели человеческой жизни. То же относится и к одной или нескольким видам нейссерий (Neisseria), которые выглядят как парные шарики, расселяющиеся по деснам, нёбу и внутренней поверхности щек. Если новорожденному повезет, в числе поселившихся у него во рту нейссерий окажутся и пушистые бурые шарики вида N. lactamica, бурно растущего на лактозе (молочном сахаре). Раннее заселение ротовой полости этими бактериями вырабатывает у младенца сильный иммунитет к их опасному собрату N. meningitidis – самому распространенному возбудителю бактериального менингита, потенциально смертельного воспаления оболочек головного и спинного мозга.
Откуда берутся эти ранние поселенцы? Определив специфические разновидности бактерий, живущих во рту у детей, исследователи выяснили, что подавляющее большинство их поступает напрямую изо рта матери, до которого во время кормления всегда могут дотянуться тонкие пальчики младенца. Остающиеся в кровотоке новорожденного материнские антитела (передаваемые во время беременности) могут дополнительно способствовать росту микроорганизмов, которых они признают за "своих". Второе место среди источников бактериальных поселенцев ротовой полости младенца занимают старшие братья и сестры, особенно братья – возможно, из-за их неидеальной личной гигиены.
По ходу установления постоянного режима кормления младенца (естественного или искусственного) население бактерий у него во рту идет то на подъем, то на спад, в соответствии с молочными приливами и отливами. С каждым приемом пищи происходит вспышка численности живущих во рту микроорганизмов, затем численность эта вновь снижается. Слюнные железы тоже служат для бактерий источником пищи, более постоянной, но менее обильной: водянистой смеси белков, углеводов и минеральных веществ. Эпителиальные клетки, выстилающие поверхность щек и миндалин, понемногу выделяют муцины – слизистые гликопротеины, то есть соединенные с углеводами белки. Муцины служат пищей живущим во рту бактериям, но не дают им непосредственно прикрепляться к нежному эпителию и повреждать его.
Аэробные бактерии первой волны поглощают во рту младенца достаточно кислорода, чтобы создать глубже расположенную зону, в которой могут процветать анаэробные бактерии. Если мы посмотрим в микроскоп на десны младенца, которому исполнилось полтора месяца, мы увидим скопления и цепочки разных бактерий из рода Veillonella и длинные ветвящиеся клетки нескольких разновидностей актиномицетов. Эти анаэробные бактерии питаются биохимическими отходами жизнедеятельности своих соседей, других микроорганизмов, тем самым делая экосистему, которая постепенно становится густонаселенной, более устойчивой.
Пока экосистема ротовой полости не достигла зрелости, младенец остается уязвимым для молочницы полости рта, вызываемой грибком Candida albicans. Колонии этого грибка выглядят как приподнятые пятна, похожие на творог. Выходящие из них гифы, то есть нити, углубляются в ткани ротовой полости, вызывая воспаления и открытые язвочки. По мере роста плотности и разнообразия бактерий, живущих во рту, его грибковое население обычно сокращается до отдельных разрозненных клеток. Если экологическое равновесие полости рта будет чем-то нарушено, из этих клеток могут вновь разрастись болезнетворные колонии. Этим чем-то нередко оказывается курс антибиотиков, прописанных младенцу или кормящей матери.
Следующая волна иммиграции прибывает, когда у младенца начинают прорезаться зубы. Первым из них оказывается стрептококк Streptococcus sanguis – бактерия, отличающаяся непревзойденной способностью прикрепляться к гладкой поверхности эмали маленьких резцов. Когда прорезаются первые моляры (большие коренные зубы), к нему присоединяется Streptococcus mutans, печально известный своей способностью вызывать кариес. К счастью, S. mutans обычно легко удаляется как содержащимися в слюне ослабляющими бактерий антителами, так и напрямую – при приеме твердой пищи или чистке зубов зубной щеткой. Чаще всего он вызывает проблемы, когда ему удается угнездиться в глубоких тканях моляра или в узких щелях между плотно растущими зубами. Некоторые другие разновидности зубных бактерий склонны усаживаться на прикрепленных к эмали стрептококков. Вместе они создают слоистые сообщества, или биопленки, которые восстанавливаются уже через несколько часов после основательной чистки зубов. К середине детского возраста во рту здорового ребенка оказывается уже больше сотни видов бактерий. Максимально возможное их число составляет пятьсот или семьсот видов, а их общая численность может достигать 10 миллиардов клеток (что почти вдвое больше, чем численность человеческого населения Земли).