Стараясь не заснуть за рулем, я ехал домой. По дороге я задумался о том, сколько же еще нам неизвестно в генетике и биохимии. И там, в этом неизвестном, скрываются причины множества болезней, подобных недугу Синди. Видя каждый день, как сражаются за жизнь больные детишки и их родители, я восхищаюсь их мужеством и стойкостью, а иногда открываю новые направления клинических исследований. Если бы я не наблюдал за такими семьями на протяжении многих лет, не был бы рядом в их хождениях по мукам, наверняка бы упустил шансы сделать свои небольшие открытия в клинике.
А теперь я расскажу о том, как сегодня определяют детей, подобных Синди, нуждающихся в специальной диете и специальном лечении, причем на той стадии, когда все еще в их жизни можно поменять. Но чтобы понять, в каком направлении сегодня идут ученые, занимающиеся генетическими основами питания, надо знать не только, где, на каком этапе они находятся сейчас, но и с чего стартовали. Кстати, если вы сами или кто-то из ваших близких родились в конце 1960‑х годов, вам, скорее всего, уже пригодились достижения науки в этой области.
А все началось в конце 1920‑х годов. Одна норвежка по имени Боргни Игленд очень хотела помочь своим маленьким детям. Девочку звали Лив, а мальчика – Даг. И оба были умственно отсталые. При этом фру Игленд была уверена, что в младенчестве с ними ничего дурного не произошло. Несчастная мать ходила от одного врача к другому и даже обращалась к целителям, но все было тщетно.
Однако к счастью для Синди и других детей с нарушенным метаболизмом нашелся врач (и к тому же еще и химик), который всерьез заинтересовался детьми Игленд. Его звали Асбьёрн Фёллинг. В отличие от многих других эскулапов Фёллинг внимательно выслушал фру Игленд. Особенно его внимание привлекло то, что, по словам матери, моча ее детей имела странный, какой-то затхлый запах.
Когда по запросу Фёллинга образец мочи Лив доставили в его лабораторию, в ней поначалу не нашли ничего специфического. Все тесты кроме последнего, не показали никаких отклонений. Последний же анализ говорил о присутствии в моче кетонов. Эти органические вещества появляются, когда организм использует жиры, а не глюкозу в качестве источника энергии. Для этого теста нужно капнуть несколько капелек мочи на хлорид железа. Если кетоны в моче есть, хлорид железа окрасит мочу в фиолетовый цвет. Но на этот раз получился зеленый.
Заинтригованный Фёллинг попросил принести для анализа и мочу Дага. И снова хлорид железа окрасил мочу в зеленый цвет. В течение двух месяцев фру Игленд носила в лабораторию мочу своих детей. И все это время Фёллинг пытался понять, что же за вещество в ней вызывает такую нестандартную реакцию. В конце концов он пришел к выводу, что это – фенилпиро-виноградная кислота.
А затем доктор Фёллинг обратился к социальным службам, занимающимся уходом за детьми с нарушениями развития. Так ему удалось получить еще 8 образцов мочи, дававших ту же необычную реакцию на хлорид железа. Причем в двух случаях это опять были дети одних родителей.
Фёллингу удалось понять, какое химическое вещество вызывает умственную отсталость у стольких детей, однако прошло еще не одно десятилетие, прежде чем ученые разобрались, что все дело – в генетической ошибке, вызывающей нарушение метаболизма, в генетическом дефекте, подобном тому, что вызвал НОК у Синди. Организм с таким дефектом не может нормально усваивать, разлагать фенилаланин, которого очень много в пище, богатой белками.
Фру Игленд была абсолютно права, полагая, что ее дети родились нормальными, однако наследственное заболевание, позже получившее название фенилкетонурии (ФКУ), привело к тому, что в их крови стал накапливаться фенилаланин. Причем в таком количестве, что это нанесло непоправимый вред мозгу ребят.
Зато, как только стало понятно, как все это работает, ученые смогли разработать специальную диету, которая предотвращала отставание умственного развития – если только ФКУ обнаруживалась достаточно рано. Единственной проблемой стало выявление болезни и переход на специальное питание до появления необратимых последствий.
Как же обнаружить ФКУ вовремя? Решение сей непростой задачи нашел Роберт Гатри. Этот выдающийся врач и ученый начал свою карьеру, занявшись онкологией, и только причины личного характера заставили его повернуть свои исследования в совершенно иное русло. У сына и племянницы Гатри обнаружилось отставание в развитии, и он решил попытаться что-то для них сделать. Оказалось, что у его племянницы ФКУ. Ей еще можно было помочь.
И вот, используя свой опыт работы с раком, Гатри разработал систему определения ФКУ. Для этого достаточно было всего лишь капельки крови из пятки новорожденного, сохраненной на специальной карточке. Такие карточки, известные ныне как "карточки Гатри", уже с 1960‑х годов активно используются в США. С тех пор эту практику переняли в десятках других стран. С годами методику улучшили, и те же карточки используют теперь для определения многих других заболеваний.
Потребовалось больше 40 лет с того дня, когда Боргни Игленд решила во что бы то ни стало разобраться с умственной отсталостью своих детей, до того времени, когда карточки Гатри нашли повсеместное применение. Конечно, детям самой Игленд они уже не помогли.
Нет слов, чтобы описать глубину ее трагедии, но история ее ребят помогла многим другим. Работы Фёллинга и Гатри несомненно приблизили человечество к светлому будущему. Вот что говорила по этому поводу Перл Бак, замечательная писательница, лауреат Нобелевской премии и – приемная мать девочки, страдавшей ФКУ: "То, что было в прошлом, порой меняется в будущем. Для некоторых наших детей все уже слишком поздно, но если их беда заставит хоть кого-нибудь задуматься о том, что трагедии иногда можно избежать, значит, их жизнь, пусть и не самая успешная, была прожита не зря." И Перл Бак совершенно права.
Сегодня карточки Гатри и скрининг новорожденных на их основе позволяют определять несколько дюжин нарушений метаболизма. И это еще один пример того, как сравнительно редкое заболевание в итоге оказывает эффект на жизнь всего человечества.
Но даже такой скрининг – не панацея от всех бед. Бывает, для правильного лечения требуются сложные генетические тесты, которые показывают, сколь мизерные предпочтения в еде влияют, причем порой очень сильно, на наше здоровье.
Впервые я увидел Ричарда дождливым весенним утром 2010 года.
Он практически бегал по потолку палаты, когда я туда вошел. И, как я понял потом, это было важной частью его симптомов.
Несомненно, определенный задор свойственен всем десятилетним мальчикам. Но этот парень был чем-то исключительным. Неудивительно, что у него были серьезные проблемы в школе. Но в больницу он попал не из‑за этого. У него болели ноги.
Во всем остальном, по крайней мере внешне, Ричард был совершенно здоров. Скрининг при рождении? Абсолютно нормальный. Результаты последней диспансеризации? Никаких отклонений от нормы. Он был в настолько хорошей форме, что прошло довольно много времени, прежде чем кто-либо вообще догадался, что с ним не все в порядке. И мы, возможно, так ничего и не узнали бы, если б не внимательные врачи, которые обратили внимание на его жалобы. А ведь до того их списывали на совершенно ненаучные "ростовые боли".
Не зная, как объяснить эти боли, врачи проанализировали геном мальчика. Оказалось, у Ричарда НОК, совсем как у Синди, про которую я вам раньше рассказывал.
Вы, наверное, еще не забыли, что НОК приводило Синди к многократному попаданию в больницу. А вот в случае Ричарда болезнь проявила себя иначе. У него просто болели ноги, что не так-то просто связать с повышенным уровнем аммиака в крови.
В остальном симптомы были настолько малозаметны, что и сам Ричард, и его отец не сразу поверили, что он болен. Они так яростно отвергали сей факт, что в тот день, когда мы впервые повстречались, у него из кармана штанов торчала завернутая в фольгу палка колбасы пепперони. Это при том, что и его родителям, и самому Ричарду не раз говорили, что при НОК следует свести к минимуму количество белковой пищи.
Однако это палка пепперони оказалась причиной того, что болезнь Ричарда почти не проявлялась.
Родители Ричарда не понимали нечто очень важное: невнимательность на уроках и плохое поведение в школе вызваны отнюдь не недостатками воспитания. Это все – игры физиологии. У большинства людей повышенный уровень аммиака приводит к дрожи, судорогам и даже коме, а вот Ричард от этого стал слишком подвижным, сверхвозбудимым и с трудом мог на чем-то сосредоточиться.
Буду с вами честен: я сначала тоже ничего не понял, а потому посоветовал тщательнее соблюдать предписанную диету, и тогда боли в ногах уйдут.
А спустя полгода Ричард снова пришел ко мне. Все это время он питался так, как ему рекомендовали врачи. Ноги у него больше не болели, он стал спокойнее, научился быть внимательным и, ко всеобщему удивлению, – превратился в отличника! И никто его больше не назвывал "маленьким чудовищем".
В последующие месяцы я много размышлял об этой невероятной перемене. Наверняка таких, как Ричард, немало. Может, сотни, а скорее всего, даже тысячи. И все эти ребята, сами того не понимая, едят то, что совсем не соответствует их генетике. И даже если их состояние не столь тяжело, чтобы совсем испортить метаболизм, то уж многочисленные вызовы в кабинет директора школы им обеспечены.
Обычно меня зовут посмотреть больных детишек, лечащихся в очень специализированных медицинских центрах. А сколько ребят, попадающих к обычным врачам, не получают нужной помощи? А скольких вообще не приводят в больницы?
Мы не имеем ни малейшего представления о том, у скольких людей с дефектами умственной деятельности или с различными формами аутизма нарушен метаболизм. Их заболевания просто никто и никогда правильно не диагностировал. Ведь, например, пока ученые не разобрались с ФКУ, никто и не подозревал, что умственная отсталость в этом случае вызвана проблемами метаболизма.
Я очень надеюсь, что с прогрессом медицины мы научимся понимать истинные причины болезней, подобных той, от которой страдал Ричард. И спасем больше жизней – благодаря медицинскому вмешательству и несложному переходу к генетически правильно обусловленному метаболизму.
Так что же все-таки истории Синди, Ричарда и Джеффа говорят нам о правильном питании? Ответ прост. На их примерах мы четко увидели, что каждый из нас абсолютно уникален. Причем не только с точки зрения генома – уникальны и наши эпигеном и микробиом. Выбрать правильное питание – не значит обеспечить себе нужное количество витаминов. Мы можем и должны для этого изучить наши гены, метаболизм и микробиом. И только так можно понять, какая пища нам подходит, что есть надо, а что – нет.
Составление особых диет для людей с редкими генетическими заболеваниями – уже давно пройденный этап. Сегодня, благодаря умению ученых секвенировать, прочитать наш геном, мы можем сесть за стол, сервированный специально для нас. Причем с учетом всех особенностей наших наследственности и микробиома.
И совершенно не обязательно ограничиваться едой. Наша домашняя аптечка тоже должна быть подобрана в соответствии с нашим геномом. И сейчас я расскажу вам как.
Глава 6
Дозы генов
Как смертоносные обезболивающие, парадокс предотвращения и "ледяной человек" Эци меняют лицо современной медицины
Каждый год умирает не одна тысяча людей, еще больше – заболевают, и все из‑за того, что принимают лекарства, точно следуя указаниям врачей.
Дело тут вовсе не в недосмотре докторов. В подавляющем числе случаев выписанные дозы точно соответствуют нормам, рекомендованным производителями лекарств и общепринятым в медицинской практике. Настоящая причина всех этих непредвиденных бед – в человеческих генах. Из‑за разницы в геноме все мы немного по-разному усваиваем лекарства: у некоторых из нас наследственная предрасположенность разлагать лекарства лучше, чем у остальных людей. Причина тут далеко не всегда в самих генах. Зачастую разница кроется в числе копий тех или иных генов, важных для усвоения определенных лекарств. Не у всех людей геном одинакового размера. У кого-то немного больше, у кого-то, наоборот, чуть меньше. И это, кстати, еще один фактор, который делает всех нас немножко разными. Или даже не немножко. Невозможно узнать, что именно вы лично унаследовали от предков, не пройдя генетическое тестирование или секвенирование.
Если у человека потерян кусочек генома, отвечающий за один из важных этапов развития, или еще какой-то, влияющий на здоровье, такое изменение, скорее всего, приведет к развитию того или иного синдрома. А вот если речь, наоборот, идет о лишних копиях фрагментов ДНК, последствия предсказать почти невозможно.
Иногда такой лишний участок ДНК не играет никакой роли, а иногда он кардинально меняет всю жизнь своего обладателя. Так, лишние копии генов запросто могут превратить самые распространенные лекарства в смертельно опасные. Мы уже знаем: все, что мы делаем в жизни, влияет на наш геном, и это влияние не менее важно, чем наша наследственность. И прием лекарств тут – совсем не исключение.
В моей практике был один очень печальный случай. Маленькая девочка по имени Меган умерла после самого обычного удаления миндалин. И дело было не в том, что ее организм не перенес анестезию или хирургическое вмешательство. Операция прошла успешно, и уже на следующий день Меган отправили домой. Погибла девочка потому, что врачам даже в голову не пришло посмотреть на гены Меган.
Если бы не эта трагическая случайность, она могла бы прожить всю жизнь, так и не узнав о том, чем генетически отличается от других людей. У Меган была совсем небольшая дупликация в геноме. Такие же есть у миллионов других людей. Все дело в том, где она, эта дупликация, сидела в геноме Меган. Вместо двух копий гена CYP2D6 (по одной от каждого из родителей) у Меган их было три.
После операции, чтобы облегчить боль, врачи часто назначают пациентам кодеин. Но в результате мутации небольшие дозы кодеина превращались в организме Меган в большие дозы морфина. Причем очень быстро. В итоге доза лекарства, которая у большинства детей снимала боль и помогала восстановиться после операции, у Меган привела к передозировке и смерти девочки.
Страшнее всего в этой истории то, что подобное бывает не так уж и редко. Почти 10 % европейцев и целых 30 % североафриканцев исключительно быстро усваивают лекарства . А причина – в небольших вариациях их генов. Именно поэтому в 2013 году в США в итоге запретили использовать кодеин после тонзиллэктомии (удаления миндалин) и аппендэктомии (удаления аппендикса). Правильное решение, особенно когда речь идет о лечении детей. Однако, учитывая, сколько всевозможных лекарств и генов взаимодействуют подобным образом, это – всего лишь капля в море. А потому до сих пор во многих случаях лекарства не лечат, а калечат.
С другой стороны, примерно 10 % представителей некоторых этносов, наоборот, очень медленно метаболизируют определенные лекарства. На деле это значит, что стандартная доза кодеина вообще не подействует. Послеоперационный период для таких людей может стать невероятно тяжелым, даже если они, тайком от врачей, принимают больше обезболивающих, чем им назначили. Сегодня уже существуют методы определения скорости – слишком большой или слишком малой – метаболизма некоторых лекарств, включая опиаты. Для этого нужны сравнительно простые генетические тесты. Но вряд ли врач вам их назначал, прописывая опиаты вроде кодеина в виде тиленола‑3.
Так почему же эти тесты не используются повсеместно? Хороший вопрос, и я настоятельно рекомендую вам задать его своему врачу, когда он попытается в следующий раз выписать вам или вашим детям сильнодействующие лекарства.
Безусловно, то, что опасно для одних, совершенно безвредно для других. И для многих людей кодеин был и остается хорошим и надежным средством обезболивания.
Мы постепенно входим в мир, где нет стандартных доз для лекарств, нечувствительных к особенностям генов конкретного человека. И я очень надеюсь, что этот переход произойдет как можно скорее. Ведь тогда каждый будет получать рецепт, учитывающий множество индивидуальных генетических факторов, и в итоге принимать оптимальную дозу лекарства.
Кроме стандартных доз лекарства, помогающих большинству, но далеко не каждому, постепенно меняется и представление о том, какую роль геном играет в профилактике тех или иных заболеваний. И для этого я расскажу вам о Джеффри Роузе и о его удачно названном "парадоксе предотвращения".
Часть докторов занимается клинической практикой, а часть – медицинскими исследованиями. Не все способны делать то и другое одновременно. А те, кто способны, не всегда хотят.
Но для некоторых из нас, и для меня тоже, возможность увидеть, как наша научная деятельность улучшает жизнь пациентов, бесценна. К тому же иногда это позволяет понять то, что не очевидно исследователю, запершемуся в стенах лаборатории.