И мы сделали то, что сделал бы на нашем месте любой толковый генетик – отправились в турне. Исколесив бесчисленные километры дорог, мы рассказывали про Николаса на всех медицинских конференциях, на каких только смогли побывать. И все это – ради шанса встретить человека, который видел пациента с таким же набором симптомов.
Сегодня я, по правде говоря, не очень понимаю, на что мы тогда рассчитывали и о чем думали. Вероятность того, что у нас все получится, была абсолютно ничтожна. Но в случае успеха мы помогли бы Николасу – не говоря уже о том, что получили бы бесценные медицинские данные. А потому мы продолжали наши поиски. Как мы уже убеждались не один раз, разбираясь со сложными случаями, подобными случаю Николаса, мы совершенно неожиданным образом меняем жизни очень многих людей. К счастью, есть ученые-генетики, не отступающие даже перед самыми сложными медицинскими тайнами.
Тогда мы еще не знали, что на другом континенте другая команда исследователей и врачей в это же время задавала себе те же самые вопросы, что и мы, – наперекор всем невероятностям у их пациента Томаса тоже, казалось бы, был СГЛТ. И как у Николаса, у Томаса, в отличие от других, страдающих СГЛТ, были не две мутантные копии гена SOX18, а всего одна. А еще к огромному нашему удивлению у Томаса тоже были проблемы с почками. Он даже уже перенес операцию по трансплантации почки в юности.
Но что еще поразительнее – мы и сами не можем до сих пор до конца в это поверить – у Томаса была не только абсолютно такая же клиническая картина. У него была при этом точно такая же мутация гена SOX18!
Я до сих пор помню то абсолютно сюрреалистическое ощущение, когда впервые увидел фотографию Томаса. Я тогда допоздна засиделся на работе, все мои сотрудники уже ушли домой. Я в кабинете был один. И вот с экрана компьютера на меня посмотрел человек, выглядевший точь-в‑точь как Николас. Пусть Томас был старше – ему было 38, а Николасу всего 14, – я мог бы поклясться, что это один и тот же человек!
У обоих были солидные и практически безволосые головы. Одинаковые глаза миндалевидной формы, одинаковые полные яркие и изогнутые в постоянной улыбке губы. А самое главное, абсолютно одинаковый мудрый взгляд. Как будто оба были сделаны одним мастером из одного материала по единому шаблону.
Учитывая их непростую судьбу, в каком-то смысле, возможно, так оно и было.
До сих пор нет ответа на вопрос, как так вышло, что эти двое – разделенные возрастом и расстоянием в полмира – оказались носителями столь одинаковых генетических отклонений, внешности и медицинских симптомов. Подобный набор симптомов, если учесть отказ работы почек, не встречается больше ни у кого на нашей планете.
И это сходство в сочетании с остальными особенностями дало нам всего один вариант решения. Мы вынуждены были признать, что имеем дело с отдельным новым наследственным заболеванием.
Выгода для следующего пациента с СГЛТП (дополнительная буква "П" в аббревиатуре – от слова "почки") очевидна. Николас получил почку в качестве невероятного подарка от отца Джо. И очень хорошо восстановился после операции. А еще он получал вполне хорошие оценки – немаловажное достижение для парня, часто попадающего в больницу и пропускающего школу. В последнее время он начал общаться со сверстниками, чего раньше не делал. И конечно, его жизнь изменилась к лучшему, причем не только потому, что он славный парень, а его семья ему помогает и поддерживает во всем. Улучшение качества жизни Николаса не обошлось без неусыпного врачебного наблюдения и рекомендаций, разработанных многопрофильной командой экспертов, занимавшихся его случаем. Ведь после того, как его заболевание удалось определить точнее, врачи смогли оказывать ему высокоспециализированную помощь. И, конечно же, все то, что помогло Томасу и Николасу, используют и в следующий раз, леча других подобных пациентов, которые теперь будут знать – они не одни такие, они не одиноки в этом мире.
Конечно, заболевания Николаса и Томаса встречаются крайне редко. Следующего случая можно ждать очень и очень долго.
Так в чем же смысл наших исследований для всего остального человечества?
Сегодня известно более 6000 редких заболеваний. Если взять их все вместе, оказывается, только в Америке такие недуги затрагивают жизни более 30 млн человек. То есть примерно каждого десятого жителя США. И это больше, чем, скажем, все население Непала. Давайте для наглядности представим себе футбольный стадион. Пусть на всех трибунах сидят люди в белых футболках, кроме одного человека в каждом десятом ряду, – те пусть будут в красном. Представили? Получается очень много красного.
Теперь вообразите, что у каждого человека в красном в руках конверт. И в каждом таком конверте клочок бумаги с написанным на нем предложением. А теперь представьте, что собранные вместе эти предложения рассказывают обо всех остальных людях на этом стадионе.
Вот так и исследуют редкие наследственные заболевания. Мы уже поговорили о том, как те немногие, у кого есть мутация в гене SOX18, помогают нам лучше понять, какова его роль в организации работы лимфатической системы.
И именно здесь Николас и Томас могут помочь всем остальным людям. Часто бывает, что рак "угоняет" лимфатическую систему и использует ее для своего распространения и процветания. Поняв, как SOX18 вовлечен в этот процесс, мы сумеем выбрать новую и очень нужную мишень для многих типов рака. А еще случаи Томаса и Николаса помогут нам понять, в чем роль SOX18 при поддержании нормальной работы почек.
Именно поэтому мы все в долгу перед Николасом, Томасом и множеством других людей, чьи генетические отклонения продвигают вперед нашу работу. Из истории медицинской науки известно, что исследования их случаев приводят к результатам, полезным для всего человечества, гораздо чаще, чем к успехам в лечении таких пациентов.
Мысль эта не нова. Еще в далеком 1882 году – за два года до смерти Грегора Менделя – врач по имени Джеймс Педжет, считающийся сегодня одним из отцов-основателей медицинской патологической анатомии, отметил на страницах Британского медицинского журнала "Ланцет", что стыдно пренебрегать теми, чьи заболевания редки, "оставляя им лишь пустые мысли и ничего не значащие слова о шансах и редкостях". "Ничья жизнь не лишена смысла, – писал Педжет. – Любой человек способен дать начало новому знанию, если только мы ответим на вопрос, почему это случается столь редко. И почему тогда оно, это столь редкое явление, произошло в данном случае?"
Что имел в виду Педжет? Возьмите, например, историю одного из самых успешных лекарств в истории медицины, и вы ясно увидите, как исключение помогает понять правило.
Нам всем необходим жир. Когда мы не получаем его достаточно с пищей, жизнь становится весьма неприятной. Причем не только с гастрономической, но и с физиологической точки зрения. Бедный жиром рацион может привести к трудностям в усвоении жирорастворимых витаминов – таких как А, D и Е. Есть данные, что у некоторых людей недостаток жиров приводит к депрессии и суицидам. Но, конечно, как и в других случаях, излишество не сулит ничего хорошего. За увеличение доли жиров в рационе мы платим ростом содержания в крови холестерина, а именно липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). А их избыток часто приводит к атеросклерозу – от древнегреческого атерос, что значит кашица, и склерос, означающего плотный или твердый. Вообще "твердая кашица" – прекрасный образ для описания бляшек, образующихся на стенках некоторых артерий. По мере того, как бляшки нарастают, пути кровотока сужаются и теряют свою гибкость. А это очень опасная комбинация, приводящая зачастую ничего не подозревающих людей к сердечным приступам и инсультам. Во всем мире сегодня сердечно-сосудистые заболевания – главная проблема здравоохранения. К примеру, в США от них страдают около 80 млн человек, это самая частая причина смерти в стране, уносящая по полмиллиона жизней в год.
Однако мы могли бы многого не знать о болезнях сердечно-сосудистой системы, если бы не очень редкое наследственное отклонение под названием семейная гиперхолестеринемия.
В конце 1930‑х годов норвежский врач Карл Мюллер занялся изучением этого недуга. Болезнь, по сути, сводится к наследственному чрезвычайно повышенному уровню холестерина. Мюллер выяснил, что люди с семейной гиперхолестеринемией свой высокий уровень холестерина не накапливают в ходе прожитых лет – они просто уже с ним рождаются.
Конечно, нам всем необходимо определенное количество холестерина – организм использует его как материал для синтеза многих гормонов и даже витамина D, – однако, когда его в крови слишком много, резко возрастает риск умереть от сердечно-сосудистых заболеваний. А для людей с семейной гиперхолестеринемией риск умереть по этой причине невероятно велик уже на самых ранних этапах жизни: в отличие от большинства людей, они не могут перемещать ЛПНП из крови в печень, что приводит к заоблачно высоким уровням холестерина.
В норме у нас есть специальный рецептор, который печень использует, чтобы собирать ЛПНП из кровотока. Но при семейной гиперхолестеринемии ген этого рецептора испорчен. Он, этот ген, называется LDLR и сидит на 19‑й хромосоме. Благодаря работе рецептора предотвращается накопление и окисление холестерина в крови – а, соответственно, и возможная опасность для сердца. Однако, если вы носитель мутаций гена LDLR , приводящих к семейной гиперхолестеринемии, нормальный транспорт холестерина не работает и в результате весь жир остается в кровотоке, вызывая закупорку сосудов.
Нередко люди, несущие две копии таких мутаций, погибают от сердечного приступа в возрасте чуть за 30 или даже раньше. И тут не помогает ни бег по утрам, ни самые здоровые диеты в мире.
Чего Мюллер себе и представить не мог, так это то, что его работы стали идейным фундаментом, на котором спустя десятилетия вырос один из величайших суперхитов в истории фармацевтики.
Все уже давно знают, что высокий уровень ЛПНП у большинства людей можно снизить с помощью правильной диеты и упражнений. Очевидно, что для людей с семейной гиперхолестеринемией этого категорически недостаточно, поэтому последователи Мюллера искали другой способ сбить высокий уровень ЛПНП, вызванный этим редким отклонением. И они придумали лекарство, влияющее на работу фермента под названием 3‑гидрокси-3‑метилглутарил-кофермент-А‑редуктаза. В норме этот фермент помогает организму создавать холестерин, причем делать это по ночам, пока мы спим. Расчет был на то, что, заблокировав работу фермента, можно снизить уровень ЛПНП в крови. Вы наверняка слышали об этом лекарстве, а возможно, и сами его сейчас принимаете.
Аторвастатин , известный под множеством коммерческих названий, стал настоящим бестселлером среди лекарств. Его прописывают миллионам людей по всему миру. К сожалению, для людей, унаследовавших мутации, приводящие к семейной гиперхолестеринемии и сыгравшие такую важную роль в создании этого препарата, атровастатин не очень полезен – он просто не эффективен.
Есть несколько новых и еще толком непроверенных, но многообещающих лекарств, разработанных специально для людей с семейной гиперхолестеринемией, однако для многих из них единственным способом надежно контролировать уровень холестерина в крови остается операция по пересадке печени.
С другой стороны, аторвастатин буквально спас жизни миллионам и миллионам других людей. Ведь это лекарство помогает людям с повышенным уровнем холестерина избежать ранней кончины от коронарной недостаточности – пусть даже их проблемы вызваны не только генетикой, но и неправильным образом жизни.
В медицине часто бывает так: те, кто больше других нуждаются в помощи и заслуживают ее, получают ее далеко не первыми. А иногда и вовсе не получают.
Хотя, как вы вскоре узнаете, случается и иначе.
Порой время между открытием в генетике и прорывом в методах лечения измеряется десятилетиями.
Так было, как вы, наверное, помните, с попытками найти лекарство от ФКУ. Все началось в 1930‑х годах с работ Асбьёрна Фёллинга и закончилось разработками Роберта Гатри, придумавшего тест на это заболевание, доступный каждому.
Иногда – впрочем, теперь все чаще – процесс происходит быстрее. Так было, например, в случае с аргининосукцинатной ацидурией, АСА. При этом расстройстве метаболизма нарушается цикл мочевины и организму приходится очень стараться, чтобы выводить даже нормальные количества аммиака.
Звучит знакомо, не правда ли? Да все так и есть, АСА очень похожа на НОК – синдром, которым страдали Синди и Михаэль. И очень похожим образом у людей с АСА возникают нешуточные трудности с тем, чтобы пройти все стадии цикла преобразования аммиака, на выходе которого должна получиться мочевина.
А еще у людей с АСА часто наблюдается задержка интеллектуального развития. Поначалу считалось, что неврологический эффект – просто результат повышенного содержания аммиака в нервной системе, совсем как в случае Михаэля. Но потом врачи поняли, что проблемы с развитием у людей с АСА никуда не деваются и даже ухудшаются, даже если удается поддерживать сравнительно низкие уровни аммиака.
А совсем недавно исследователи из Медицинского колледжа Бейлора нашли еще один симптом АСА. Люди с этим заболеванием страдают от необъяснимого повышения кровяного давления. Конечно, ученые знали, что довольно простое соединение – оксид азота – играет немаловажную роль в механизмах снижения кровяного давления. И, очевидно, они понимали, что фермент, поломка которого вызывает АСА, является заодно и ключевым звеном в цепи производства оксида азота в организме.
Вооружившись этим знанием, доктора из Бейлора отставили проблемы, связанные с аммиаком, и стали давать пациентам с АСА лекарства, непосредственно выступающие донорами оксида азота. И у этих пациентов невероятным образом улучшилась память, да и задачки они стали решать лучше. А в качестве приятного дополнения у них еще и нормализовалось давление.
Это, конечно, не полноценное излечение, но и промежуток между открытием факта и появлением медицинской процедуры, на нем основанной, составил не десятилетия, а всего пару лет. Сегодня многие врачи используют этот метод для устранения долговременных симптомов АСА. Кроме того, АСА помогает лучше понять, что именно происходит при недостатке оксида азота. Ведь этот симптом может проявляться и при куда более частых заболеваниях, например при болезни Альцгеймера. Вот вам еще один пример того, как редкий случай проливает свет на то, что так или иначе может затронуть любого человека.
Часто бывает очевидно, как именно носители редких заболеваний помогают остальному человечеству. Вы сами только что видели, как, начав с изучения редкой болезни, например, семейной гиперхолестеринемии, вызывающей повышенный уровень холестерина и сердечные приступы, ученые пришли к разработке лекарства вроде аторвастатина, который сегодня врачи используют, чтобы помогать миллионам.
Мой же собственный опыт фармацевтических открытий можно назвать как угодно, но только не прямым и понятным. Мой непрекращающийся интерес к изучению редких заболеваний привел к открытию нового антибиотика, который я назвал сидеромицином. Этот антибиотик уникален в том, что работает он, как умная бомба, специфично поражая инфекции, устойчивые к другим антибиотикам.
Тогда, в далекие 1990‑е годы, я совершенно не интересовался антибиотиками, зато увлеченно изучал гемохроматоз. Это генетическое заболевание приводит к тому, что организм усваивает с пищей слишком много железа. А это, в свою очередь, часто вызывает рак печени, сердечную недостаточность и преждевременную кончину. В результате моего исследования я неожиданно понял, что можно использовать некоторые особенности этого генетического заболевания, чтобы создать лекарство, прицельно уничтожающее микробов-убийц.
Согласно официальной статистике, более 20 000 человек в год гибнет от инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к антибиотикам. И это только в США! Столь смертоносными эти микроорганизмы делает то, что они устойчивы ко многими или даже ко всем антибиотикам, находящимся в арсенале сегодняшних фармацевтов. Вот почему разработанное мною лекарство способно излечивать миллионы и спасать тысячи жизней в год.
Когда я только представил публике свое открытие, еще не было подтвержденных научных данных о связи гемохро-матоза и устойчивых к антибиотикам инфекций. Более того, многие из тех, с кем я тогда работал, вообще не могли понять, зачем я распыляюсь и одновременно занимаюсь сразу двумя несвязанными проблемами – гемохроматозом и микробами, устойчивыми к антибиотикам. К счастью, теперь все уже это поняли.
Собирая данные о гемохроматозе, я выискал с два десятка пациентов со всего мира. А клинические испытания сидеромицина должны начаться уже в 2015 году. Это, пожалуй, самый яркий пример из моей практики, показывающий, как знание, полученное при изучении редкого наследственного заболевания, помогает сохранить здоровье всего человечества.
Редкие генетические отклонения порой помогают нам и иначе. К примеру, останавливают, дабы мы не нанесли вред собственным детям ради пары лишних сантиметров.
Представьте себе, что вы можете уйти от собственной генетической наследственности. Вообразите, что у вас есть возможность отбросить любой из генов, способных привести к одному из бесчисленного множества видов рака. Есть только один подвох – в комплекте вам достается синдром Ларона.
Без лечения рост страдающих этим заболеванием обычно ниже 1,5 м. У них выступающий лоб и глубоко посаженные глаза. А еще продавленная переносица, крохотный подбородок и толстый животик. Известно около 300 человек по всему миру с этим отклонением, и примерно треть из них живет в нескольких деревнях высоко в Андах на юге провинции Лоха в Эквадоре. И они все, кажется, абсолютно неуязвимы для рака.