Глава 3
Изменяя свои гены
Как травмы, хулиганы и маточное молочко меняют нашу генетическую судьбу
Большинство людей знает про опыты Менделя с горохом. Кое-кто слышал про его неоконченные эксперименты на мышах. Но почти никто не в курсе, что он занимался еще и пчелами, которых называл не иначе как "мои дорогие крошечные животные".
И с ним трудно не согласиться. Пчелы невероятно интересные, милые и просто красивые животные. А еще, глядя на них, человек может многое понять про самого себя.
Вот, к примеру, приходилось ли вам наблюдать роение пчел? Момент, когда целая колония куда-то движется. И в самом сердце этого живого торнадо – королева улья.
Чем она заслужила такой великолепный эскорт?
Приглядитесь к ней повнимательнее. У пчелиной матки, как у настоящей манекенщицы, большой рост и длинные ноги. Она изящнее других, ее вытянутое брюшко не покрыто волосками. У пчелиной королевы и жало устроено не как у всех – она может использовать его много раз подряд, в отличие от рабочих пчел, которые после первого же раза погибают. Ведь ей нужно защищать себя от своеобразных дворцовых переворотов, устраиваемых молодыми королевами. Матка может жить годами, а жизнь многочисленных рабочих пчел длится всего несколько недель. А еще она откладывает тысячи яиц в день, в то время как обо всех ее насущных необходимостях заботятся стерильные пчелы.
Да уж, матку никак не назовешь обычной пчелой.
Было бы логично предположить, что матки генетически отличаются от прочих пчел, ведь они очень не похожи на остальных обитателей улья. Но если разобраться получше и посмотреть на всю ситуацию на уровне ДНК, мы увидим, что тут отличий нет. И матка, и ее рабочие могут быть потомками одних и тех же родителей и иметь абсолютно одинаковую ДНК. Однако их поведение, анатомия и физиология при этом кардинально разные.
Почему? А потому что личинки маток питаются лучше.
Вот и вся причина. Еда меняет экспрессию генов. В данном случае, определенные гены включаются и выключаются. Подобные механизмы регуляции называют эпигенетическими. Когда пчелиное семейство решает, что пришло время выбрать новую королеву, оно отбирает несколько личинок-счастливчиков и буквально купает их в маточном молочке. Это особая субстанция, богатая белками и аминокислотами, которую выделяют специальные железы во рту молодых рабочих пчел. В самом начале всем личинкам дают маточное молочко. Но будущим рабочим пчелкам – недолго. Молодых же "принцесс" кормят им до тех пор, пока из них не выйдет новой "императрицы" голубых кровей. И та молодая матка, которая убьет всех своих сестер-претенденток, и становится в итоге королевой улья.
Ее гены ничем не отличаются от генов сородичей. А вот как обстоят дела с их экспрессией?
Пчеловоды уже очень давно поняли, что личинки, выкормленные маточным молочком, становятся матками. Однако как это все работает, оставалось тайной. И вот в 2006 году ученые секвенировали геном Apis mellifera – медоносной пчелы, а в 2011 году детально исследовали кастовую структуру пчелиного улья.
У всех животных на планете Земля, включая человека, есть общие гены. Конечно, и пчелы не исключение. Одна из таких общих последовательностей ДНК – Dnmt3 – ген ДНК-метил-трансферазы. У млекопитающих этот фермент участвует в эпигенетических механизмах регуляции работы определенных генов.
Когда ученые химически заблокировали работу Dnmt3 у нескольких сотен личинок, они получили несколько сотен маток. Если же, наоборот, стимулировать работу фермента, из личинок получаются только рабочие пчелы. Так что, вопреки ожиданиям, у матки нет ничего особенного, а наоборот, кое-чего даже не хватает. И все поглощаемое ими маточное молочко, на самом деле просто выключает ген, который превращает личинок в рабочих пчел.
Мы питаемся вовсе те так, как пчелы. Но на их примере, благодаря великолепному исследованию, о котором я только что рассказал, очень хорошо видно, посредством каких механизмов гены по-разному экспрессируются в ответ на то, что происходит с нами в жизни. Человек в течение своей жизни играет разные социальные роли, причем в определенном порядке. Сначала мы учимся, потом работаем и в итоге становимся старейшинами-учителями. Так и жизнь пчел подчинена вполне познаваемому узору жизни и смерти. Сперва они работают уборщицами и санитарками – заботятся об улье и колонии. Очищают соты и при необходимости убирают тела погибших сестер, чтобы не дать распространиться болезням. Потом большинство из них становятся няньками, чтобы общими усилиями по тысяче раз на дню проявлять заботу о каждой личинке в огромной пчелиной семье. И только в конце, по достижении зрелого двухнедельного возраста, пчела покидает улей и отправляется на поиски нектара.
Давно известно, что иногда, если пчел-нянек не хватает, пчелы-медосборщицы возвращаются к прежней работе. Ученые из Университета Джона Хопкинса в штате Аризона (США) решили узнать, почему это происходит, и стали изучать различия в экспрессии генов. Такие различия можно увидеть по специфическим химическим "ярлычкам" на тех или иных последовательностях ДНК. Оказалось, что у пчелы-няньки и пчелы-сборщицы эти ярлычки отличаются в 150 генах.
Ученые провели остроумный эксперимент. Пока сборщицы собирали в полях нектар, из улья убрали всех нянек. И вот, как только сборщицы возвращались в улей, они, к удивлению биологов, сразу же начинали ухаживать за молодняком, оставшимся без необходимого ухода. При этом у сборщиц мгновенно менялся рисунок генетических ярлычков. Гены, которые раньше не эксперссировались, начинали работать, а те, что работали раньше, замолкали! В результате пчелы не только меняли свое поведение, они начинали выполнять другую генетически предопределенную программу.
Разумеется, внешне мы не похожи на пчел. Да и не чувствуем себя пчелами ни в какой мере. Однако на генетическом уровне у нас с этими насекомыми очень много общего. Взять хотя бы тот же Dnmt3. И точно так же, как у пчел, наша жизнь может быстро и сильно измениться из‑за перемен в экспрессии генов. Измениться к лучшему или к худшему.
Вот, например, шпинат. Листья этого растения богаты бетаином. Это химическое соединение помогает растению справляться с недостатком влаги, жарой, избытком солей в почве и прочими стрессовыми ситуациями. В человеческом организме бетаин служит донором метила и становится частью цепочки реакций, оставляющих след в генетическом коде. Исследователи из Университета штата Орегон (США) показали, что этот след помогает людям, любящим есть шпинат, бороться с мутациями. В частности с мутациям, вызванными канцерогенами, находящимися в жареном мясе. В экспериментах на лабораторных животных удавалось вдвое снизить число появлений опухолей кишечника.
Шпинат дает нашему телу едва заметный, но очень важный сигнал. И тело начинает работать по-другому. Совсем как маточное молочко, направляющее развитие пчелы в другое русло. Так что да, по всей видимости, когда мы едим шпинат, мы меняем экспрессию наших генов.
Помните, я, рассказывая про Менделя и епископа Шаффтготча, упомянул, что во время опытов на мышах монах-ученый мог сделать открытие, не менее важное, чем законы наследственности? Теперь я расскажу вам о том, как эта революционная идея все-таки увидела свет.
Прошло более 90 лет с момента смерти Менделя, и в 1975 году генетики Артур Риггс и Робин Холидей, почти одновременно и независимо, поняли очень важную вещь. Американский и британский ученые предположили, что хоть гены и неизменны в течение жизни, их действие может меняться в зависимости от условий среды. В итоге получается вместо ожидаемого набора фиксированных состояний целый спектр характеристик. Именно из‑за этого несоответствия тогда считалось, что при рождении организмы представляют собой в генетическом смысле чистый лист.
И вот внезапно в научное сообщество была вброшена новая мысль. Что если гены меняются не только под действием невероятно медленного мутационного процесса? Но, как и идеи Менделя в свое время, теория Риггса и Холидея была всеми проигнорирована. Вновь теория генетиков, опередивших свое время, осталась без должного внимания.
И только четверть века спустя эти идеи и допущения, которые можно сделать полагаясь на них, нашли широкое признание. Произошло это благодаря потрясающей работе круглощекого весельчака Рэнди Джиртла.
Совсем как Мендель, Джиртл подозревал, что с наследственностью все не так просто, как может показаться на первый взгляд. И, как и Мендель, он принялся искать ответ в экспериментах на мышах.
Джиртл и его коллеги из Университета Дьюка экспериментировали на мышах агути. У этих зверюшек есть особый ген, из‑за которого они пухлее своих сородичей, а их шерсть светло-рыжего цвета. Полученные исследователями результаты просто поражали воображение. Оказалось, что достаточно изменить питание самок до зачатия, добавив немного дополнительных питательных веществ, таких как холин, витамин B 12 и фолиевая кислота, и потомство будет выглядеть совсем иначе. Мышата будут меньшего размера, пестро-коричневые и в целом напоминать диких собратьев. Более того, как позже выяснилось, такие мыши еще и менее подвержены раку и диабету.
Абсолютно никаких различий в ДНК. При этом совершенно разные животные. И дело только в том, как экспрессируются гены. Всего лишь небольшая перемена в рационе матери помечала ген агути особым образом. В результате этот ген выключался и дальше передавался потомкам уже в выключенном виде.
А ведь это только начало. Исследования генетиков XXI века происходят в очень быстром темпе. Мышки Джиртла выглядят уже далеко не так впечатляюще на фоне многих последовавших более поздних работ по этой теме. Каждый день мы узнаем новые способы, позволяющие менять экспрессию генов. И не только у мышей, но и у людей тоже. Уже не стоит вопрос о том, можем ли мы хоть чего-то добиться на этом пути. Сейчас работа идет над тем, как в результате таких вмешательств достичь здоровья и долголетия нам и нашим потомкам.
То, что впервые предположили Риггс и Холидей, а потом Джиртл с коллегами подтвердили экспериментально, сейчас называется эпигенетикой. В широком смысле эпигенетика – это наука о том, как условия среды меняют экспрессию генов, не меняя при этом первичной структуры ДНК. Например, как в истории с пчелиными личинками и маточным молочком. Одно из самых захватывающих и быстро развивающихся направлений эпигенетики – изучение того, как и когда такие перемены наследуются. Причем не обязательно только на одно поколение.
Один из самых распространенных способов эпигенетического изменения экспрессии – метилирование ДНК. Есть много способов модифицировать нить ДНК, не затрагивая саму последовательность "букв". Когда происходит метилирование, к молекуле ДНК прикрепляется ярлычок из углерода и водородов в форме трехлистного клевера. В результате такого изменения – не важно, нового или унаследованного от предков – меняется программа поведения клеток. Ярлычки метилирования включают и выключают определенные гены. Так могут проявляться врожденные пороки, рак или диабет. Или же, напротив, из‑за изменения экспрессии у человека может быть крепкое здоровье, продлится время жизни или обнаружатся выдающиеся умственные способности.
И такие эпигенетические перемены происходят с нами в самые неожиданные моменты. Например, на летних занятиях для худеющих.
Ученые-генетики проследили за двумя сотнями испанских подростков, которые проходили десятинедельный курс интенсивных занятий, борясь с лишним весом. Выяснилось, что можно достаточно точно предсказать, кому из ребят удастся похудеть за лето. Как оказалось, скорость потери веса зависит от включения и выключения генов в 5 участках генома. Выходит, что часть занимавшихся была заранее эпигенетически запрограммирована на успех в похудании . В то время как остальных ждала неудача, несмотря на занятия под руководством компетентных тренеров и строгое соблюдение правильной диеты.
Постепенно мы учимся использовать знания, получаемые в таких исследованиях, для непосредственной выгоды носителя тех или иных эпигенетических меток. На примере ярлычков метилирования ДНК у испанских подростков стало очевидно, насколько важно знать свой эпигеном, если вы собираетесь, например, худеть. Ведь теперь понятно, что именно нужно выяснить, прежде чем начинать применять ту или иную методу борьбы с лишним весом. И такое знание позволит не только достичь успеха, но и избежать траты сил, денег и времени на занятия, которые просто обречены на провал.
Однако не стоит забывать, что эпигеном далеко не стабилен. На него влияют многие генетические процессы. Более того, эпигенетические модификации вообще и метилирование в частности легко происходят при изменении внешней среды. В последние годы ученые разработали множество методов изучения и даже изменения метилирования генов. Сегодня мы можем не только включать и выключать определенные гены, но и регулировать их экспрессию более тонко.
А ведь даже небольшое изменение уровня экспрессии способно превратить безобидное отклонение в порок и наоборот.
Подобные эпигенетические изменения могут быть вызваны чем угодно. Принимаемыми лекарствами. Курением табака. Тем, что мы пьем и едим. Посещением занятий йогой. Рентгеновским излучением в кабинете рентгенолога.
И даже стресс может вызывать такие изменения.
Ученые из Цюриха решили проверить, как психологические травмы в раннем детстве влияют на экспрессию генов. Для этого они забирали только родившихся, еще слепых, глухих и голых мышат у их матерей и возвращали на место через три часа. И так каждый день.
Эксперимент шел две недели. Со временем эти мышата, как и все их сородичи в таком возрасте, стали видеть, слышать и покрылись шерстью. Одним словом, повзрослели. Однако после пережитых в младенчестве переживаний они выросли плохо приспособленными к жизни. В особенности плохо у них было с оценкой потенциальной опасности. Оказавшись в рискованной ситуации, они не пытались выбраться или как-то бороться, а просто сразу сдавались. И что самое удивительное, эту свою черту они передавали потомкам! Причем, даже если не принимали участия в их воспитании. Другими словами, как бы невероятно это ни звучало, эффект стресса, пережитого в детстве, передавался по наследству, по крайней мере, на два поколения!
Не забывайте, что геном мыши сходен с нашим примерно на 99 % . Исследователи из Цюриха зарегистрировали изменение двух генов. Mecp2 и Crfr2. И оба этих гена есть как у мыши, так и у человека.
Конечно, нельзя полагать, что то, что происходит с мышами, будет происходить и с людьми, пока это не нашло фактических подтверждений. А сделать такое непросто, ведь мы живем долго и проследить изменения в нескольких поколениях крайне трудно. И для человека гораздо тяжелее понять, что является врожденным, а что – просто следствие воспитания.
Впрочем, это не значит, что мы ничего не знаем о эпигенетических изменениях у человека, вызванных стрессом. Знаем и довольно много.
Помните, как в самом начале книги я просил вас в воспоминаниях перенестись в седьмой класс? Для некоторых подобные воспоминания могут быть не из самых приятных. А что-то, будь наша воля, мы бы вообще никогда не вспоминали. Нет объективной статистики о том, какая доля детей подвергается физическому насилию и хулиганским действиям со стороны сверстников или старшеклассников хотя бы раз в жизни. Однако число это оценивают примерно в три четверти от всех учащихся в школе. И велика вероятность того, что и с вами в детстве происходило нечто подобное. Вот почему многие, став родителями, так беспокоятся о безопасности своих детей на улице и в школе.
До недавнего времени о долгосрочных и серьезных последствиях грубого отношения сверстников рассуждали только психологи. Никто не сомневается, что полученная моральная травма может быть весьма и весьма серьезной. Невыносимые душевные страдания иногда даже приводят к тому, что дети и подростки причиняют себе физический вред.