Победное наступление русских войск не могло не встревожить Александра Казимировича и его советников. В Москву поступали сведения о больших военных сборах в Литве. Ответный удар ожидался со стороны Смоленска на Дорогобуж. К этому городу из Твери была срочно переброшена рать под командованием Данилы Васильевича Щени, который, соединившись с отрядом Юрия Захарьича Кошкина, принял командование всем войском . Численность его составляла, по сообщениям источников, 40 тыс. человек. Эти сведения представляются преувеличенными при учете того, что под Дорогобужем, как мы видели, были сосредоточены далеко не все русские войска, но другими данными историки не располагают. Последующие события показали, что решение усилить находившееся под Дорогобужем войско резервными полками было верным. Из Смоленска через Ельню навстречу московской рати двигалось войско великого гетмана литовского князя Константина Ивановича Острожского. По оценкам Н. С. Борисова, опирающимся на данные летописей, оно насчитывало 40 тыс. воинов. А. Е. Тарас достаточно умозрительно полагает, что в подчинении у гетмана было 7–8 тыс. человек, у Щени и Кошкина – 10–12 тыс. воинов .
Обе армии встретились в районе рек Тросны, Ведроши и Селии. 14 июля 1500 года между ними произошло большое сражение. Ведрошская битва стала центральным событием второй русско-литовской войны.
Перед сражением московское войско находилось в своем лагере на Митьковом поле, расположенном в 5 км к западу от Дорогобужа, за реками Ведрошь (Ведрошка), Селия и Тросна . Через Ведрошь был перекинут единственный в этих местах мост. Своевременно узнав о подходе литовской армии, русские воеводы, намеренно не уничтожая моста, выстроили для боя Большой полк под командованием Данилы Щени. Правый фланг русской рати был обращен к Днепру, недалеко от места впадения в него Тросны, левый – прикрыт большим труднопроходимым лесом, в котором, за флангом Большого полка, укрылся в засаде Сторожевой полк воеводы Юрия Захарьича Кошкина. На западный берег Ведроши выдвинулись передовые части, задачей которых было завязать бой и отойти затем на восточный берег реки, заманив туда литовцев.
В отличие от русских воевод князь Острожский шел к месту будущего сражения, имея самые приблизительные сведения о противнике, сообщенные ему то ли пленным, то ли перебежчиком – дьяком Германом . Доверяя его показаниям, литовский гетман был уверен, что под Дорогобужем стоит лишь небольшое русское войско.
Помимо летописного рассказа об этой битве, одной из крупнейших в истории русского средневековья, ее подробно описал и Сигизмунд Герберштейн, сообщивший о Ведрошском сражении ряд ценных сведений. Он упоминает о том, что "литовцы… разузнали от некоторых пленных про число врагов, а также и их вождей, и возымели от этого крепкую надежду разбить врага". "Несколько московитов" (передовой отряд, находившийся на левом берегу Ведроши), "вызвали на бой литовцев; те без всякой боязни оказывают сопротивление, преследуют их, обращают в бегство и прогоняют за речку; вслед затем оба войска вступают в столкновение, и с той и другой стороны завязывается ожесточенное сражение. Во время этого сражения, ведшегося с обеих сторон с одинаковым воодушевлением и силою, помещенное в засаде войско, про грядущую помощь которого знали весьма немногие из русских, ударяет с боку в средину врагов. Литовцы разбегаются…".
Битва продолжалась почти шесть часов. Исход ее, как показано выше, решил удар полка Юрия Кошкина. Русские вышли в тыл литовцам и разрушили мост через реку, отрезав противнику все пути к отступлению. После этого началось избиение окруженного врага. Только убитыми литовцы потеряли около 8 тыс. человек. Победителями были захвачены литовский обоз и артиллерия. В плен попали раненый в бою гетман Константин Острожский и другие именитые литовские военачальники. Среди них были воевода троцкий Григорий Остикович, маршалок "Лютавр" (Иван Литавор Богданович Хребтович), воеводы Николай Юрьевич Глебов, Николай Юрьевич Зиновьев, служившие Александру Казимировичу князья Друцкие, Мосальские и много "панов служивых" . Спастись удалось воеводе Станиславу Кишке, четырем ротмистрам и нескольким сотням воинов.
Узнав о разгроме лучшего литовского войска (гонец прибыл в Москву 17 июля 1500 года), Иван III пышно отпраздновал победу и послал к Даниле Щене и другим отличившимся воеводам "спросить о здоровье", воздав им "честь и дары и жалованья".
Потерпев жестокое поражение, литовцы вынуждены были перейти к обороне. Не замедлив воспользоваться этим, русские войска одержали еще одну важную победу. 9 августа 1500 года они штурмом овладели старинным городом Торопцом, лежащем на реке Торопе, правом притоке Западной Двины. В Псковских летописях отмечено участие в этой операции полка псковского наместника, князя Александра Владимировича Ростовского. Однако в других источниках сообщается, что к Торопцу ходила рать, составленная не только из псковичей, но и из новгородцев под командованием великокняжеского наместника Андрея Федоровича Челяднина. Псковский и новгородский ополченские полки были усилены дворами удельных князей Федора и Ивана Борисовичей Волоцких .
Победы Москвы встревожили союзников Литвы. Больше всего возросшего русского могущества опасались власти Ливонской конфедерации, решившие в начавшемся конфликте встать на литовскую сторону . Весной 1501 года в Дерпте было арестовано более 200 русских купцов, якобы повинных в краже . Их товары оказались разграбленными. Направленных в Ливонию псковских послов задержали. Отношения между странами стремительно ухудшались. 21 июня 1501 года в Вендене магистром Тевтонского ордена в Ливонии Вальтером фон Плеттенбергом и представителями Александра Казимировича был подписан договор о союзе с Литвой, направленный против Русской Державы. Власти Ордена попытались убедить римского папу Александра VI объявить крестовый поход на Русь, но неудачно. Тогда Плеттенберг и Александр Казимирович решили действовать самостоятельно. Ими был запланирован и совместный поход на Псков, начало которого назначили на 25 июля. Однако из-за смерти польского короля Яна Ольбрахта Ягеллона, умершего в Торуни 17 июня 1501 года, планы пришлось пересмотреть. Наследником покойного являлся его брат, великий князь литовский Александр Казимирович, который вынужден был отправиться на созванный для его избрания новым польским королем сейм в Петракове. Из-за этого выступление в поход литовцев отложили на конец августа, позже намеченного начали военные действия и главные силы Ордена. Без обозной прислуги и артиллеристов оно насчитывало 8 тысячи конных и 4 тыс. пеших воинов .
Благодаря этому обстоятельству о том, что северозападному русскому пограничью угрожает серьезная опасность, стало своевременно известно Ивану III. В Псков были направлены войска из Новгорода и Твери. Новгородскими полками командовал наместник, князь Василий Васильевич Немой Шуйский. Тверскую рать вел князь Данила Александрович Пенко Ярославский. Соединившись с псковской ратью князя Ивана Ивановича Горбатого Шуйского, русское войско под главным командованием князя Пенко 22 августа 1501 года выступило к ливонскому рубежу, где уже происходили стычки с немецкими отрядами. Орденское войско опередило русских. 26 августа 1501 года армия магистра фон Плеттенберга перешла границу и начала вторжение на псковскую землю. Навстречу ему из Пскова выступила рать Данилы Пенко, численность которой оценивают в 6 тысяч человек .
Встречное сражение между русскими и ливонскими войсками произошло 27 августа на реке Серице под Изборском, в 10 верстах от этого города. Передовой "стяг" (полк), состоявший из псковичей под командованием посадника Ивана Теншина, неожиданно обнаружив впереди себя немцев, атаковал их и, преследуя отходившего противника, подвергся обстрелу из полевых артиллерийских орудий. Псковичи, понеся большие потери, вынуждены были отступить. Другие русские полки также начали отходить, бросив обоз. В сражении на Серице погибли московский воевода Иван Борисович Бороздин и псковский посадник Иван Теншин. Наличие у Плеттенберга многочисленной артиллерии и фактор неожиданности нападения ливонского войска на русскую рать на псковской территории решили исход этой битвы.
Потерпев поражение, русские полки поспешно отступили к Пскову. Плеттенберг отказался от преследования их, начав осаду Изборска, гарнизон которого, несмотря на сильный обстрел из пушек, сумел отразить нападение противника. Простояв день под Изборском и оценив прочность укреплений и мужество защитников, Плеттенберг снял осаду и двинулся к Пскову. 7 сентября на пути немецкой армии оказалась псковская крепость Остров, стоявшая на реке Великой. Окружив этот небольшой город, ливонцы обрушили на него огонь своих орудий, применив зажигательные снаряды: "начаша бити пушками городок Остров и огненные стрелы пущати". В ночь на 8 сентября начался штурм охваченной пожаром крепости. Отбить приступ не удалось, и город был захвачен ливонцами. Во время штурма погибло 4 тысячи местных жителей – почти все население Острова. По словам летописца, многие из местных жителей "згореша, а иные истопоша, овы мечу предаша, а иныа в плен поведоша" . Но овладев крепостью, немецкое войско не смогло развить успех и поспешно отступило на свою территорию из-за начавшейся в орденской армии эпидемии. В числе заболевших оказался сам магистр. Некоторые исследователи связывают поспешное отступление ливонцев не столько с поразившими рыцарей болезнями, сколько с позицией союзника Плеттенберга Александра Казимировича, не оказавшего сколько-нибудь значительной поддержки. На помощь ливонцам он направил небольшой отряд пана Черняка, который вступил на псковскую землю уже после отступления войск Плеттенберга. После безуспешной осады крепости Опочки литовский отряд ушел обратно.
Несогласованностью действий своих противников воспользовался Иван III. В октябре 1501 года в ответ на нападение ливонцев на Изборск и Остров и литовский рейд на Опочку, к северо-западным рубежам страны была направлена большая московская армия во главе с воеводами Данилой Васильевичем Щеней и Александром Васильевичем Оболенским. В состав русской рати входил также татарский отряд хана Мухаммед-Эмина. Великокняжеские войска, в конце октября соединившись с псковичами в районе города Мариенбурга, перешли границу и вторглись в Ливонию. Восточные земли Ордена и особенно владения Дерптского епископства подверглись страшному опустошению. Плеттенберг, узнав о разделении русского войска (псковская рать действовала в трех днях пути от главных сил армии Д. В. Щени), в ночь на 24 ноября 1501 года атаковал московские полки в их лагере под замком Гельмед. По-видимому, в результате внезапной атаки, которая произошла в 3 часа ночи, русские войска смешались, отступив назад. Только так можно объяснить гибель в самом начале сражения одного из великокняжеских воевод, князя Оболенского. Но затем московская и татарская конница опрокинула немцев, и сражение закончилось русской победой. Преследование бегущих продолжалось почти 10 верст. В бою и во время бегства погибло значительное число рыцарей и их слуг, но, конечно, не "40 тысяч орденских братьев", как отмечено в одной из последних коллективных монографий по военной истории . Указывая, что Ливония лишилась 40 тысяч жителей убитыми и взятыми в плен русскими, Бальтазар Рюссов имел в виду не погибших под Гельмедом рыцарей, а общее число потерь в результате русского вторжения. Тогда опустошены были восточные земли Ливонской конфедерации, а многие жители этих мест уведены в плен .
Зимой 1501/1502 года войско Данилы Щени, переброшенное под Ивангород, совершило поход в Ливонию, на Ревель (русское название Колывань). Во время этой экспедиции московская рать "землю Немецкую учиниша пусту" .
Лишь весной 1502 года, оправившись от прежних поражений, ливонцы вновь перешли русскую границу. На этот раз они атаковали на двух направлениях. Большой немецкий отряд напал на Ивангород, а другой – на небольшую псковскую крепость Красный городок. В сражении "на заставе" под Ивангородом, произошедшем 9 марта 1502 года, погиб новгородский наместник Иван Андреевич Лобан Колычев и еще 20 русских воинов (по немецким данным – 200), однако нападение рыцарей было отбито .
В Псковской земле немцев также преследовали неудачи. 17 марта рыцари осадили Красный городок, но взять эту небольшую крепость так и не смогли. Узнав о приближении большого псковского войска, противник, не принимая сражения, поспешно снял осаду и отступил в свои замки.
В начале осени 1502 года, в разгар начатой русскими осады Смоленска, магистр Плеттенберг предпринял новое наступление на Псков, чтобы помочь своим литовским союзникам. 2 сентября его 15-тысячное войско подошло к Изборску и попыталось штурмом овладеть этой крепостью, но атака была отбита. В ту же ночь ливонцы сняли осаду и выступили на Псков, осада которого началась 6 сентября. Хорошо укрепленный Псков упорно оборонялся. В двух местах – в Заволочье и "на Полонище" – немцы пытались сокрушить стены огнем орудий. Однако разрушить псковские укрепления им не удалось. Тем временем на помощь псковичам спешило из Новгорода войско под командованием воевод Д. В. Щени, И. В. и В. В. Шуйских. Немецкая армия стала отходить к своей границе, но 13 сентября 1502 года у озера Смолина, в 30 верстах от Пскова, она была настигнута русской ратью. Рыцарей спасла военная хитрость магистра Плеттенберга. Покинув лагерь, ливонцы дождались нападения противника и, когда русские воины увлеклись захватом трофеев, контратаковали их. С большим трудом воеводам удалось навести порядок в своих полках, отбить нападение немцев и заставить их уйти. Потери, понесенные русскими войсками, были значительными. Среди погибших оказалось несколько видных московских воевод: "И на том бою оубиша князя Федора Кропотича (по Воскресенской летописи Андрея Александровича Кропоткина – В. В .) да Григорья Дмитриева сына Давыдовича, да Юрья Тимофеева сына Юрлова и иных многих детей боярских" .
В борьбе с Московским государством существенную помощь Александру Казимировичу, помимо Ливонского ордена, оказал татарский хан Шейх-Ахмед (Шиг-Ахмет, Шайх-Ахмад). С просьбой о помощи против Русской Державы и Крыма к нему был направлен литовский посол Михаил Халецкий. В 1500 и первой половине 1501 года Шейх-Ахмед воевал с Крымским ханством, но осенью того же года его войска напали на Северскую землю и, разорив окрестности Стародуба, захватили Рыльск и Новгород-Северский. Отдельные татарские отряды во время этого похода достигли даже окрестностей Брянска.
Несмотря на вступление в войну на стороне Великого княжества Литовского Ливонской конфедерации и Большой Орды, воеводы Ивана III уже осенью 1501 года начали новое наступление вглубь литовской территории. Войско перешедших на его сторону северских князей Василия Ивановича Шемячича и Семена Ивановича Можайского с переданной им ратью московских воевод Семена Ивановича Воронцова и Григория Федоровича Давыдова выступило к Мстиславлю, хорошо укрепленной крепости на реке Вихре, притоке Сожа. Захватив этот город, русская армия могла продолжить наступление на Смоленск. 4 ноября 1501 года ее продвижение попыталось задержать литовское войско под командованием князя Михаила Ивановича Ижеславского и воеводы Евстафия Дашковича. Недалеко от Мстиславля произошло сражение, закончившееся победой русского оружия. Литовцы бежали, по сведениям летописи, потеряв около 7 тыс. человек и все знамена. Однако овладеть Мстиславлем, где укрылись остатки войска князя Ижеславского, московским воеводам не удалось. Они были вынуждены отойти, ограничившись разорением Мстиславльского уезда.