Ливонские власти, испуганные возросшей военной мощью Московского государства, поспешили начать мирные переговоры, завершившиеся 1 сентября 1481 года подписанием в Новгороде 10-летнего перемирия. Условия его были зафиксированы в двух соглашениях, в первом случае скрепленных представителями дерптского епископа и Пскова, во втором – Ордена и Великого Новгорода. Обе стороны, договорившись сохранить старую границу ("А земли и воде Великому Новугороду с князем мистром старыи рубеж – Щуцкого (Чудского – В. В. ) озера стержнем Наровы реки в Солоное море"), несколько изменили условия обеспечения торговли русскими товарами в Нарве (Ругодив) и других городах Ливонии .
Укрепив свою власть в Новгородской земле и отразив агрессию ливонцев против Пскова, великий князь вновь обратил внимание на восток. Он принял решение завоевать для жившего в Москве татарского царевича Мухаммеда-Эмина Казанское ханство. В 1482 году Иван III начал готовить большой поход на Волгу, однако тогда дальше демонстрации московской силы дело не пошло. Устрашенные возможностью сокрушительного русского вторжения татары поспешили заключить с русским государем мир, по-видимому, на весьма выгодных для него условиях . Несостоявшийся поход интересен несколькими подробностями своей подготовки. Во-первых, как и 1469 году, вторжение готовилось не только с запада – на Волжском направлении, но и с севера – на Устюжско-Вятском, куда с полками были посланы воеводы Василий Федорович Сабуров, Василий Федорович Образец Симский и князь Семен Иванович Хрипун Ряполовский. Во-вторых, для участия в походе в Нижнем Новгороде была сосредоточена артиллерия, в том числе и осадная, при которой находился Аристотель Фиораванти. И наконец была создана и действовала единая система управления войсками. Об этом свидетельствует сохранившийся фрагмент наказа, посланного стоявшим в Нижнем Новгороде воеводам – Ивану Васильевичу Булгаку, Семену Ивановичу Молодому Ряполовскому и Ивану Юрьевичу Шаховскому. Он содержал указание (по определению Ю. Г. Алексеева, "директиву главного командования") действовать против противника в "лехких судах", видимо, для устрашения его .
Мирные отношения с Казанью вполне устраивали Ивана III, но когда в 1485 году недовольные Али-ханом казанцы выступили против него, великий князь поспешил использовать эту ситуацию и все-таки добиться провозглашения новым "царем" своего ставленника Мухаммед-Эмина. К Казани было отправлено русское войско под командованием князя Василия Ивановича Шихи Оболенского и Юрия Захарьича Кошкина. Они успешно выполнили свою задачу, и казанским "царем" стал 17-летний Мухаммед-Эмин, почти всю сознательную жизнь проживший в Москве и вполне готовый признать верховную власть русского государя. Однако его подданные к этому готовы не были. Особое возмущение вызвало у них согласие нового хана выдать врагов Москвы присланным от великого князя воеводам – Василию Ивановичу Оболенскому, Василию Семеновичу Тулупу Стародубскому и Тимофею Прозоровскому. Узнав об этом, "князи казанские воле ему не дали, хотели Магмедина самого убити" . Зимой 1485/1486 года Мухаммед-Эмину и его младшему брату Абдул-Латифу пришлось бежать к великокняжеским воеводам и под их защитой отступить на русскую территорию. Иван III радушно принял изгнанников. Мухаммед-Эмин был пожалован городом Каширой, щедрые пожалования получил его брат и другие знатные беглецы.
Воспользовавшись бегством Мухаммед-Эмина, на казанский престол при поддержке ногайцев вернулся Али-хан. Сохранилось сообщение о его намерении расправиться со своими недругами (без сомнения, теми князьями и мурзами, которые передали престол Мухаммед-Эмину), но им также удалось уйти в русские пределы.
Весной 1486 года московские полки сумели вернуть Мухаммед-Эмина на казанский престол, но после их ухода сторонники Али-хана вновь взяли верх и вынудили московского ставленника бежать на Русь.
Поддержка, оказанная Иваном III сопернику Али-хана, несомненно испортила и без того сложные русско-казанские отношения. Косвенным подтверждением тому является начавшееся укрепление городов, которые могли подвергнуться татарскому нападению . Новая война была неизбежна, и великий князь, учитывая опыт прошлых неудач, решил добиваться политического подчинения Казанского ханства. Лишенный престола, но сохранивший титул "царя", Мухаммед-Эмин вынужден был дать Ивану III вассальную присягу и назвать его своим "отцом" .
В Москве начинаются масштабные военные приготовления, так как реализовать далеко идущие замыслы великого князя о подчинении Казани было невозможно без окончательной победы над Али-ханом и воцарения на казанском престоле Мухаммед-Эмина. 11 апреля 1487 года в решающий поход на Среднюю Волгу выступило войско, которое вели лучшие московские воеводы – князья Данила Дмитриевич Холмский, Иван Андреевич Дорогобужский, Семен Иванович Хрипун Ряполовский, Андрей Васильевич Оболенский и Семен Романович Ярославский. 24 апреля вслед за ними к выступившему на Казань войску выехал и "царь" Мухаммед-Эмин .
Татары попробовали остановить продвижение московской рати, но были разбиты в сражении близ устья реки Свияги и отступили к Казани. 18 мая 1487 года началась осада города. Казань окружили валом и частоколом (острогом). Отряд князя Али-Газы (Алгазы), пытавшийся препятствовать осадным работам русских, был разбит и отогнан за Каму . Осада продолжалась три недели, по истечении которых 9 июля 1487 года Казань сдалась, русское войско вступило в город. Али-хан, его жены, мать царица Фатима, братья Мелик-Тагир и Худай-Кул, а также сестра, царевна Ковгар-Шад, были уведены в плен. Свергнутого хана вместе с женами заточили в Вологде, его близких – на Белоозере, в пригородной слободе Карголом, другие знатные татары оказались "розсажены по посельским" (великокняжеским селам). Репрессии не ограничились выводом самых опасных противников Москвы. В Типографской, Воскресенской летописях и Третьем кратком Волоколамском летописце содержатся сведения о казни "коромолных князей и уланов" и "иных коромолников" .
Пленные татары, согласившиеся дать "роту" (присягу), что "им государю хотеть великому князю добра", были отпущены обратно в Казань, где прочно воцарился Мухаммед-Эмин, а московским наместником при нем стал Данила Васильевич Шеин.
Победа, одержанная Москвой над Казанью, имела огромное значение. Окончательно покорить татарское государство в 1487 году не удалось, но на долгие годы оно попало в тесную зависимость от русской политики. Впрочем, московское правительство не выдвигало тогда к Казани особенных территориальных и политических требований, ограничившись полученными от нового казанского "царя" обязательствами не воевать против Русской Державы, не выбирать нового хана без согласия великого князя, а также гарантиями обеспечения безопасности русской торговли. Мухаммед-Эмин пользовался полным доверием и поддержкой русского правительства вплоть до кризиса 1495–1496 годов, когда Казань была захвачена войсками сибирского царевича, шейбанида Мамука. Свергнутый казанский "царь" укрылся на Руси, где получил в кормление Каширу, Серпухов и Хотунь. Командуя великокняжескими войсками, он принимал участие в войне с Литвой 1500–1503 годов.
Новым ханом после отступления Мамука, в 1496 году, был провозглашен младший брат Мухаммед-Эмина, Абдул-Латиф. В отличие от старшего брата, он воспитывался не при московском дворе, а в Крыму. Укрепившись на престоле, Абдул-Латиф решил разорвать мир с Москвой, но в 1502 году был выдан русскому послу, князю Василию Ивановичу Ноздроватому Звенигородскому, а затем сослан на Белоозеро. В Казань вернулся "московский татарин" Мухаммед-Эмин, поначалу соблюдавший верность Москве, но затем под нажимом князей и уланов занявший более независимую позицию и восстановивший полный суверенитет своего государства. Изменение характера русско-татарских отношений произошло накануне смерти Ивана III (27 октября 1505 года). Воспользовавшись близостью кончины великого князя, Мухаммед-Эмин отказался возобновить договорные отношения, существовавшие между ним и Москвою. Позже, уже после смерти Ивана III, "царь" использовал в качестве объяснения своих враждебных действий "роту", которую он дал свергнутому Дмитрию-внуку, находившемуся в заточении у нового русского государя, Василия III. В своем ответе на присланное из Москвы требование о новой присяге казанский хан сообщал: "Яз есми целовал роту за великого князя Дмитрея Ивановича, за внука великого князя, братство и любовь имети до дня живота нашего, и не хочю быти за великим князем Васильем Ивановичем. Великий князь Василей изменил братаничю своему великому князю Дмитрею, поимал его через крестное целованье, а яз, Магмед Аминь казанский царь, не рек ся быти за великим князем Васильем Ивановичем, ни роты есми пил, ни быти с ним не хощу" .
Разрыв отношений между Москвой и Казанью был омрачен русским погромом, произошедшим за несколько месяцев до кончины Ивана III. 24 июня 1505 года были перебиты и пленены находившиеся в Казани московские купцы и их люди (всего, по сообщению Ермолинской летописи, погибло "болши 15 тысящь, из многих городов"), арестованы великокняжеские послы – сокольничий Михаил Степанович Кляпик Еропкин и Иван Брюхо Верещагин . Тогда же был разбит московский отряд численностью в 10 тыс. воинов – об этой победе год спустя хан Мухаммед-Эмин вспоминал в направленном в Литву послании. Воодушевленные успехом татарские и союзные им ногайские отряды, общей численностью до 60 тысяч человек, впервые после многих мирных лет напали на нижегородские волости. 30 августа 1505 года вражеские войска перешли пограничную реку Суру, а в сентябре не только осадили Нижний Новгород, но и сожгли его посад . Сам город, в котором почти не было служилых людей, устоял лишь благодаря заслугам 300 литовских пленников, присланных после Ведрошской победы и выпущенных воеводой Иваном Хабаром Симским с условием помочь русским ратникам отстоять город.
Русское правительство предприняло попытку вернуть Казанское ханство под свою власть и в апреле 1506 года направило на Волгу большое карательное войско – "воевод множество и воиньство бесчислено". Командовал им младший брат Василия III, удельный князь Дмитрий Иванович Углицкий ("Жилка"). В походе принимали участие войска и другого удельного князя – Федора Борисовича Волоцкого, а также часть великокняжеской рати под командованием князя Федора Ивановича Бельского. Большая часть войска шла к Казани на кораблях, по берегу двигался лишь конный полк князя Александра Владимировича Ростовского. Русское командование попыталось также блокировать "перевоз" на Каме, направив туда рать князя Семена Федоровича Курбского . 22 мая 1506 года судовая рать подошла к татарской столице и вступила в бой с противником. Атакованная с тыла казанской конницей ("заехаша от судов на конех"), она потерпела поражение и была разбита у Поганого озера . Потеряв множество воинов убитыми и пленными, полки Дмитрия Жилки отступили к своему укрепленному лагерю и укрылись в нем . В числе пленных был и третий воевода Большого полка, Данила Васильевич Шеин, через месяц, накануне второго сражения русских и татарских войск, казненный казанцами .
Получив известие о неудачном сражении, Василий III срочно направил из Мурома к Казани новое войско под командованием князя Василия Даниловича Холмского, приказав брату не начинать активных действий до прибытия этой рати. Тем не менее, 22 июня 1506 года, после прихода конницы князя А. В. Ростовского, русское войско, "не дожидаяся князя Василья Даниловича и иных воевод, не по великого князя приказу", стало готовиться к сражению. Оно произошло через три дня, 25 июня. Московское войско снова было разбито казанцами и, потеряв все пушки, отступило. Князь Дмитрий Иванович с полками судовой рати на кораблях ушел к Нижнему Новгороду. Другая часть разбитой армии под командованием касимовского "царевича" Джаная и воеводы Федора Михайловича Киселева ушла степью на Муром. В 40 верстах от русской, на реке Суре, отряд Джаная и Киселева был настигнут татарами, но сумел отбиться и ушел на свою сторону, уводя с собой пленных татар .
Оценивая результаты этой войны, А. А. Зимин полагал, что произведенное ею на Василия III впечатление привело к росту недоверия князя к полководческим талантам своих братьев. Якобы после Казани великий князь более не доверял им руководство большими походами. Но известно, по крайней мере, одно исключение – в 1514 году Дмитрий Жилка стоял с войсками в Серпухове, прикрывая границу и фланг шедшей на Смоленск главной русской армии от внезапного нападения крымских татар .
Продолжение конфронтации с Москвой не устраивало Мухаммед-Эмина, хотя первоначально, воодушевленный успехом, он попытался заключить антирусский союз с Крымом и Литвой и направил своих послов в Кырк-Ер и Вильну. Дошедшее до нас послание казанского хана королю польскому и великому князю литовскому Александру Казимировичу с сообщением о победе под Казанью настолько воодушевило адресата, что тот решил вступить в союз с Казанью и Крымом и начать подготовку новой войны с Москвой. Помимо прочего, Мухаммед-Эмин писал, что после того, как покойный уже Иван III направил свое войско на Казань "мы тое все воиско з Божю помочю побили, десять тысяч его в наших руках померли, и сего году в головах сын его князь Василей послал брата своего князя Дмитрия водою, а с ним пятьдесят тисечи люду, а другого брата сухом посылал, а с ним шестдесят тисячеи конного люду нас воевати присылал. И Бог нам помог. Которое воиско к нам водою пришло, тых есмо побили и после того шестдесят тисяч конное рати з братом его притягнуло и мы есмо против вышодчи били ся и побили шестдесят тисячеи, кголовных князеи и бояр его поимавши, саблею своею карали есмо. И тот брат его, на котором кони приехал, не мог на том кони назад втечи, в чолну втек" . Литовская сторона направила в Казань своего посла – Сороку, но к этому времени ситуация в отношениях между Василием III и Мухаммед-Эмином изменилась в лучшую сторону.
Хан, на словах стремившийся к восстановлению полной независимости своего государства, но не понаслышке знавший о силах Руси, сразу же забыл о воинственных намерениях, едва узнал о желании Москвы нормализовать отношения с Казанью. Были начаты мирные переговоры о заключении с Русской Державой равноправного договора и восстановлении добрососедских отношениях. Несмотря на пришедшие из Литвы призывы продолжить войну с Москвой, Мухаммед-Эмин продолжил переговоры с представителями Василия III, освободив русского посла М. С. Кляпика Еропкина и всех пленных . В марте следующего 1507 года мир между Русской Державой и Казанским ханством был возобновлен и поддерживался вплоть до апреля 1521 года. Впрочем, отныне русское правительство стало более настороженно относиться к своему восточному соседу, укрепив пограничные города. Так, с осадой Нижнего Новгорода в сентябре 1505 года связана последующая постройка в этом городе в 1508–1510 годах каменной крепости. Возводил ее с учетом новейших фортификационных достижений XVI века итальянский мастер Петр Фрязин.