В 1978–1984 годах J. Ballenger & R. Post предложили модель киндлинга, суть которой заключается в том, что во время повторных абстинентных состояний систематически повторяется стимуляция лимбических структур, в результате которой происходит процесс киндлинга – усиливается реакция этих структур, утяжеляется и усложняется симптоматика абстинентного синдрома, возникает и постепенно стабилизируется эпилептиформная активность с фокусом в гиппокампе и миндалинах, распространяющаяся на другие отделы мозга и сохраняющаяся вне абстинентных состояний. С учетом экспериментальных и клинических наблюдений об эпилептической природе абстинентного синдрома, а также патологического влечения к алкоголю, проявляющегося импульсивностью, применение противоэпилептических препаратов патогенетически обосновано. В работе Н. Д. Пензева (2000) показано, что эпилептиформные и эпилептические расстройства при хронической алкогольной интоксикации представляет собой алкогольную эпилептиформную реакцию или алкогольный эпилептиформный синдром. Среди разновидностей пароксизмов выявляются тонико – клонические, тонические, клонические, атонические, простые парциальные с психическими эмоциональными аффективными расстройствами (дисфории), простые парциальные с психическими иллюзорными расстройствами (психосенсорные) и сложные парциальные с автоматизмами (сумеречные расстройства сознания). Характерными их чертами являются аритмичность проявления стереотипных форм с непосредственной связью с алкогольными эксцессами, преобладание генерализованных судорожных припадков с вегетативно – висцеральным компонентом, тенденция к серийности и отсутствие в периоды ремиссии алкоголизма. Распространенность полиморфных эпилептиформных расстройств при алкоголизме составляла 12,4 %. С учетом указаний на локализацию очага алкогольной эпилептиформной активности в области лимбических структур мозга предпочтительными являются те противосудорожные препараты, которые воздействуют преимущественно на данные структуры. К таким препаратам относится, в первую очередь, карбамазепин (Финлепсин®). Эффективность карбамазепина при алкогольной эпилепсии убедительно представлена в работе Н. Д. Пензева (2000). Следует заметить, что карбамазепин обладает комплексным эффектом действия ГАМК – ергического агониста, в том числе и на аминергические трансмиссионные процессы, то есть, оказывает угнетающее действие на дофаминергическую систему, подавляя, в том числе и феномен киндлинга.
Опыт применения карбамазепина в клинической практике позволяет рекомендовать его в качестве эффективного средства купирования, как абстинентных расстройств, так и обострений патологического влечения к алкоголю. Особенно эффективен карбамазепин при лечении алкоголизма с выраженными аффективными расстройствами, являющимися фасадом патологического влечения к алкоголю, вегетативных расстройств в клинике синдрома отмены и поведенческих (психопатоподобных) проявлений.
В корпоративной информации J. Morgner показано, что во время абстинентного синдрома на норадрено – дофамино – симпатикотоническую ГАМК – ергическую реактивность можно эффективно воздействовать карбамазепином как ГАМК – ергическим агонистом и нитразепамом как ГАМК – миметическим средством. Сочетанная терапия нитразепамом и карбамазепином представляет собой надежную альтернативу существовавшим до сих пор способам лечения абстинентного алкогольного синдрома. Побочные явления при лечении Финлепсином® и Радедормом® рекомендуемыми (маленькими) дозами незначительны. Финлепсин назначается при легком (2 х 1 табл. 400 мг 3 дня) и среднем (4 х 1 табл. 800 мг 5 дней) абстинентном синдроме. Финлепсин (3 х 2 табл. 1200 мг 7 дней) в сочетании Радедормом (3 х 1 табл. 15 мг начиная с 4–го дня постепенно) при тяжелом алкогольном абстинентном синдроме. Предделирий требует больших дозировок – Финлепсин (до 4 х 2 табл. 1600 мг 7 дней), Радедорм (4 х 2 табл. 40 мг начиная с 4–го дня постепенно). Финлепсин и Радедорм выпускается германской фирмой "ASTA MEDICA".
Конвулекс (вальпроат натрия, депакин®) является одним из наиболее эффективным средством для лечения судорожных и бессудорожных форм эпилепсии. Показан также при тревоге, дисфории, треморе, аффективных растройствах, что указывает на его способность устранять киндлинг – феномен. При применении Депакина уменьшается выраженность дисфорий и состояний расстроенного сознания, нивелируется продуктивная психотическая симптоматика, улучшаются когнитивные функции, улучшается настроение и коммуникабельность больных. Рекомендуемые дозы для взрослых 2-30 мг/кг, 1200–1800 (до 2000) мг/кг в день. Для пожилых больных – 15–30 мг/кг. Депакин продленного действия – Депакин – Хроно-500 и Депакин – Хроно-500 делимый имеет ряд преимуществ: это лекарственная форма с управляемым выделением действующего вещества; лучше переносится пациентами при двукратном приеме и при комбинированном лечении; отмечается меньшая частота побочных эффектов; возможен однократный суточный прием препарата. Показания к применению при синдроме отмены такие же, как и у Финлепсина. Возможно сочетанное применение Финлепсина и Депакина.
Клофелин (Гемитон®) – агонист α2 – адренорецепторов ЦНС, активирующий их постсинаптическую активность в области "голубоватого пятна". Выявлено, что клофелин эффективен в отношении соматовегетативных расстройств при синдроме отмены. Препарат назначается в дозах 0,2 внутрь 3 раза в день в течение 3–5 дней. Противопоказан при артериальной гипотонии.
Анаприлин (Обзидан®) – β-адреноблокатор купирует вегетативные проявления алкогольного абстинентного синдрома. Вводится внутривенно капельно (10 мг анаприлина на 500 мл физиологического раствора).
Бромкриптин (Парлодел®) является алколоидом спорыньи, антагонист дофаминовых рецепторов. Бромкриптин снижает повышенный уровень дофамина, подавляет влечение к алкоголю, обладает седативным эффектом. Назначается в дозе 1,25 мг один раз в день.
Пирроксан – периферический адреноблокатор. Устраняет гиперемию кожных покровов, сосудистую гипертензию, нистагм, мидриаз. Обладает седативным действием. Уменьшает поведенческие признаки алкоголизма. Применяется в дозах 1–2 мл 1% раствора внутримышечно или внутрь по 0,03 г. 3 раза в день.
Бутироксан – α-адреноблокатор. Назначается по 2 мл 1% раствора внутримышечно в течение 2–3 суток, или внутрь по 0,02 г. 3 раза в день.
Для смягчения признаков алкогольной энцефалопатии и улучшения когнитивных процессов при алкоголизме применяются следующие ноотропные препараты. Механизм ноотропного действия связан с активацией синтеза фосфолипидов, стабилизацией клеточной мембраны, взаимодействием с различными нейромедиаторными системами, главным образом с ГАМК.
Можно выделить следующие радикалы фармакологического действия ноотропов:
1) психостимулирующий; 2) антиастенический; 3) транквилизирующий; 4) антидепрессивный; 5) повышающий уровень бодрствования; 6) антипароксизмальный; 7) ноотропный; 8) ноотропный; 8) мнемотропный; 9) адаптогенный; 10) вазовегетативный; 11) антипаркинсонический; 12) антидискенитический.
Фенибут – дериват ГАМК. Фенибут увеличивает продолжительность фаз "медленного" и "быстрого" сна, а в структуре "медленного" сна проявляет активность и в отношении "Δ-сна". Препарат обладает легким транквилизирующим и анксиолитическим эффектом и потенцирует действие других анксиолитиков. Назначается в дозе от 0,5 до 1,75 в три приема в зависимости от тяжести абстинентного синдрома.
Ноотропил (Пирацетам®) является циклическим производным ГАМК. При алкогольном абстинентном синдроме снижает выраженность головокружения, головных болей, астенических проявлений, истощаемости, сосудистых проявлений. Назначается в первой половине дня в дозах от 0,8 до 3,2 г или внутримышечно по 5,0 мл 20 % раствора.
Пиридитол (Энцефабол®) активирует метаболические процессы в ЦНС. Применяется в дозах 0,4–0,6 г/сут.
Пикамилон – препарат ГАМК, показан при купировании синдрома отмены у пациентов с выраженными алкогольными изменениями личности. Назначается в дозах 100–150 мг/сут.
Пантогам – имеет сходство с ГАМК и пантотеновой кислотой. Препарат улучшает обменные процессы, повышает устойчивость к гипоксии, оказывает противосудорожное действие. Противосудорожное действие Пантогама делает его препаратом выбора среди других ноотропов при эпилептиформных проявлениях алкогольного абстинентного синдрома. Назначается внутрь по 0,5–1,0 г 3 раза в день.
(Стугерон®) – применяется у пожилых больных с алкогольным абстинентным синдромом для улучшения мозгового кровообращения и купирования церебрастенических явлений.
Хлорметиазол (Геминеврин®) – действует опосредованно через ГАМК – ергическую систему на дофаминовую передачу, нормализуя баланс катехоламинов. Препарат обладает кардиоваскулярным, седативным, гипотоническим и противосудорожным эффектами. Выраженный анксиолитический эффект препарата сопровождается слабым действием на физические проявления абстинентного синдрома. Геминеврин назначается в капсулах по 300 мг внутрь 4 раза в сутки на протяжении 3–6 дней. Суточная доза от 1800 до 3900 мг.
Аффективные расстройства нередки при алкогольном абстинентном синдроме. Было отмечено, что 70 % больных хроническим алкоголизмом соответствуют критериям одного из психиатрических синдромов и что у 50 % больных имеются клинические признаки депрессии или аффективных расстройств (Weissmann M. M. et al.,1980). Большая депрессия отмечается у 44 % больных алкоголизмом, малые формы депрессии у 15 %, депрессивные личностные черты у 18 %, депрессивные фазы в рамках биполярного течения аффективного психоза у 6 % пациентов. Детальное изучение соотношения алкоголизма и эндогенных депрессий было предпринято И. А. Ойфе (1990). Это исследование показало, что структура депрессии является наиболее существенным фактором, определяющим основные черты алкоголизации (выраженность влечения к спиртному, возрастание толерантности, длительность и тяжесть запойных периодов и т. п.). Для тоскливой депрессии характерны массивность злоупотребления алкоголем, усиление влечения к нему, преобладание запойных форм пьянства, быстрое повышение толерантности к алкоголю, а для тревожной депрессии более характерно снижение толерантности к алкоголю и прием спиртного в одиночестве или отказ от его употребления. В постинтоксикационном периоде возможно усиление тревожных или тоскливых переживаний и повышение суицидального риска. При апатико – адинамической депрессии нередко происходит уменьшение тяжести и длительности запоев, чаще наблюдается эпизодическое употребление или отказ от потребления спиртного, снижение толерантности и умеренная выраженность влечения к алкоголю, при этом больные в большей степени подвержены влиянию со стороны злоупотребляющих алкоголем окружающих. Потребление спиртного увеличивает тяжесть любой депрессии, что проявляется в углублении гипотимного аффекта, усилении суицидальных тенденций, затягивании депрессивных фаз и формировании терапевтической резистентности (Leger J. M., с соавт. 1987 и др.).
Первичный выбор антидепрессанта при лечении депрессий у больных алкоголизмом осуществляется в соответствии с феноменологическим подходом, т. е. при тоскливых, адинамических и астенических депрессиях назначают препараты со стимулирующим или сбалансированным действием (имипрамин, пиразидол, вилоксазин, дезипрамин), а при тревожных депрессиях – препараты с седативными свойствами (амитриптилин, тримипрамин, доксепин, фторацизин, миансерин, азафен и др.) При преобладании тревоги, как это уже описывалось, дополнительно назначаются транквилизаторы и β-адреноблокаторы. В собственной многолетней клинической практике мы при алкогольном синдроме отмены с депрессивной симптоматикой назначаем Азафен в дозе 0,15–0,2 г/сут. и, с соблюдением известных предосторожностей, Амитриптилин - 0,05–0,1 г/сут. В последние годы в качестве средств патогенетической терапии все чаще используются антидепрессанты нового поколения, имеющую большую направленность терапевтического действия и менее выраженные побочные эффекты (Иванец Н. Н., 2000). При выборе антидепрессанта для лечения алкогольного синдрома отмены следует учитывать высокую частоту нарушений сна и соматическое состояние пациента (безопасность лечения). Поэтому выбор может быть ограничен немногими препаратами.
Гептрал – современный и безопасный препарат, применяемый для лечения внутрипеченочного холестаза при прецирротическом и цирротическом состоянии и в психиатрии для лечения различных депрессивных состояний, включая вторичные формы депрессии. Гептрал назначается при сочетании депрессивных расстройств и болезней печени (алкоголизм). Активным компонентом Гептрала является S – аденозил – L-метионин (адеметионин), физиологический субстрат многих биологических реакций. Его молекула включена в большинство биологических реакций и как донор метиловой группы (трансметилирование), и как предшественник физиологических тиоловых соединений (цистеин, таурин, глютатион, СоА и т. д.)(транссульфурирование). Адеметионин эндогенно синтезируется из метионина и аденозина. Препарат показан при депрессиях невротического уровня, протекающих с явлениями соматизации (Смулевич А. Б.,1995). З. И. Кекелидзе (1995) и Н. Н. Иванец с соав. (1995), применявшие Гептрал при алкогольных психозах и алкогольном абстинентом синдроме отметили его эффективность. При назначении Гептрала парентерально в дозе 800 мг в течение 2–х недель выявлено, что терапевтический эффект развивается постепенно: на 2–3 день лечения устранялись тревога, страх, соматовегетативные проявления, на 3–4 день исчезали тремор и гипергидроз, на 7–ой день уменьшалась выраженность депрессивных расстройств. Анализ динамики биохимических изменений позволяет положительно оценить гепатотропный эффект препарата как умеренный (отмечается тенденция к положительной динамике биохимических проб печени и уменьшение ее размеров). При лечение алкогольных психозов выявлено, что действие Гептрала протекает в два этапа: первый – стимулирующий, который длится 2–3 дня, а затем транквилизирующий. Поэтому Гептрал рекомендуется к применению для лечения больных алкогольными психозами в постпсихотический период. "Мишенью" терапии является астенический синдром. Гептрал производится германской фирмой "Knoll".
Тианептин (Коаксил®) – препарат с недостаточно известным механизмом действия. Предполагается, что он, в отличие от других антисеротонинергических препаратов, облегчает обратный захват серотонина пресинаптической мембраной и практически не оказывает влияния на норадренергическую и дофаминергическую системы. Коаксил является единственным андидепрессантом, который повышает обратный захват серотонина. Коаксил способен повышать уровень возбуждения пирамидальных клеток СА1 гипокампа и подавлять связанную со стрессом гиперактивность гипоталямо – гипофизарно – надпочечниковой системы, защищая гипокамп от прямого и кумулятивного влияния стрессового воздействия.
По спектру психотропной активности Коаксил обладает специфическим анксиолитическим свойством без седации и эффективно воздействует на все проявления депрессии, включая астению, тревогу и широкий круг соматических симптомов, без ущерба для других сфер жизнедеятельности. Эффективен при алкогольной депрессии и тревоге. Снижает алкогольную мотивацию. В отличие от большинства антидепрессантов Коаксил не оказывает влияния на внимание, память, когнитивные функции. Эффективность и переносимость Коаксила позволяет рекомендовать его для лечения алкогольного абстинентного синдрома и противорецидивного лечения алкоголизма. Препарат может назначаться пожилым и соматически ослабленным больным. Выпускается Коаксил в дозировке по 12,5 мг тианептина в 1 таблетке. Препарат принимает по 1 таблетке 3 раза в день перед едой. Производится французской фирмой (лабораторией) "Servier".
С введением в клиническую практику селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) появились новые возможности лечения алкоголизма, поскольку эти препараты позитивно влияют на сферу влечений и агрессивность. Их применение у больных алкоголизмом показало, что, помимо редукции депрессивной и тревожно – фобической симптоматики, эти препараты уменьшают тягу к алкоголю и вызывают некоторое снижение (на 1/3) потребления спиртных напитков. Обнаружено также их положительное влияние на когнитивные функции больных алкоголизмом и на расстройства, связанные с синдромом отмены. СИОЗС при алкоголизме назначаются в стандартных дозировках как средства для стабилизации ремиссии и профилактики рецидива заболевания. Однако, медленное развитие терапевтического эффекта ограничивает их применение при алкогольном абстинентном синдроме.