Тесты с нагрузкой глюкозой, или / и лактулозой наиболее часто используемые пробы. После нагрузки субстратом в течение каждых 15 минут проводится измерение водорода в выдыхаемом воздухе. По данным разных авторов, положительной проба считается при повышении уровня водорода от 12 до 20 ррm по сравнению с базальным уровнем экскреции за 120 минут исследования (Мак Нелли П. Р., 1990; Шептулин А. А., 2008; Gasbarrini A., 2007; Rana S. V., 2008; Simren M., 2006; Gabrielli, M., 2013; Bures J., 2010).
Глюкоза полностью ассимилируется проксимальными отделами тонкой кишки и не доходит до дистальных. Таким образом, это подходящий субстрат для регистрации проксимального СИБР (Gabrielli M., 2013). Лактулоза является искусственным синтетическим дисахаридом, состоящим из фруктозы и галактозы. В организме человека не существует фермента, способного разложить ее на моносахариды. Лактулоза, являясь не всасываемым углеводом, достигает толстой кишки, что дает возможность для диагностики дистального СИБР (Cuoco L., 2006; Simren M., 2006; Gabrielli M., 2013).
Чувствительность и специфичность проб отличается. По данным различных авторов, для пробы с использованием лактулозы чувствительность составляет от 17 % до 85,7 %, а специфичность достигает 90,9 %. Авдеев В. (2010) отмечает специфичность и чувствительность дыхательного теста с глюкозой 78–83 и 62–93 % соответственно. Также проводились исследования по сравнению водородного дыхательного теста с лактулозой относительно "золотого стандарта" выявления СИБР – посева аспирата тощекишечного содержимого. По данным Е. Mendoza (2007) чувствительность водородного дыхательного теста с лактулозой составила 85,7 %, а специфичность 90,9 %.
Обобщая литературные данные по использованию водородного дыхательного теста с лактулозой, можно сделать вывод, что преимуществами метода являются: возможность обследования всей тонкой кишки на наличие СИБР; хорошая корреляция между скоростью продукции водорода в кишке и скоростью выведения его легкими (Кучерявый Ю. А., 2010; Zaidel O., 2003; Плотникова Е. Ю., 2013); быстрота и неинвазивность метода; низкая стоимость; четкое разграничение метаболической активности бактерий и их хозяина (Плотникова Е. Ю., 2013). Эти данные позволяют считать тест достаточно информативным и использовать его в качестве экспресс-диагностики практическим врачом. Также этот метод позволяет оценивать эффективность лечения СИБР.
С помощью водородного дыхательного теста также диагностируется время оро-цекального клиренса углеводов. Данное обстоятельство рассматривается некоторыми исследователями (Gabrielli M., 2013; Ledochowski M., 2008) как недостаток метода, наиболее ярко проявляющийся при проведении водородного дыхательного теста с нагрузкой лактулозой. В настоящее время основным диагностическим критерием признано присутствие 2-х пиков, первый обусловлен бактериальной активностью в тонкой кишке (СИБР), а второй – попаданием лактулозы в толстую кишку. Возникает сложность в верификации 1 пика, обусловленного ускоренной эвакуацией лактулозы в толстую кишку (ускоренный пассаж по тонкой кишке) или действительно обусловленного избыточной метаболической активностью бактерий в тонкой кишке. Gabrielli M. (2013) указывает на то, что это нестандартизированный критерий, снижающий диагностическую ценность метода (от 55 до 71 % водородного теста с глюкозой) (Gasbarrini A., 2009).
Кроме того, при помощи водородных дыхательных тестов можно диагностировать широкий спектр нарушений работы ЖКТ: мальабсорбция или мальдигестия некоторых углеводов; непереносимость лактулозы, сахарозы, лактозы (Плотникова Е. Ю., 2013).
Тем не менее, учитывая имеющуюся сильную положительную корреляцию между рецидивом СИБР, рецидивом гастроинтестинальных симптомов и патологичексими результатами водородных тестов, Gabrielli M. (2013) предлагает использовать водородные тесты в качестве теста – контроля эффективности антибиотикотерапии.
Дополнительные методы, используемые при синдроме избыточного бактериального роста, включают оценку функционального состояния тонкой кишки (в первую очередь моторной и пищеварительной) и верификацию нарушений процессов пищеварения и всасывания.
Патогенез СИБР. Дискутабельными остаются версии возникновения СИБР, представленные разными исследователями. Например, Ардатская М. Д. (2011) возникновение СИБР тонкой кишки объясняет попаданием в толстую кишку остатков недостаточно переваренной пищи (в связи с дефицитом панкреатических ферментов и ускоренной моторикой), что способствует развитию гниения и брожения и стимулирует пролиферацию в ней бактериальной флоры, за счет которой происходит расщепление нутриентов. Результатом этого является нарушение микробиоценоза толстой кишки с возможным последующим ретроградным проникновением бактерий в тонкую кишку через баугиниеву заслонку. Формированию цекоилеального рефлюкса способствует также повышение давления в полости толстой кишки из-за скопления в ней газов (сероводорода, углекислого газа, водорода и др.) – продуктов расщепления недостаточно гидролизованных нутриентов. Таким образоом, первичной признается мальдигестия, приводящая к рефлюкссу толстокишечного содержимого.
Мечетина Т. А. (2011) аналогично позиции Ардатской М. Д. (2011) представляет, что нарушение процессов пищеварения в тонкой кишке приводит к поступлению непереваренных нутриентов в толстую кишку. Это сопровождается размножением гнилостной и бродильной микрофлоры в толстой кишке, в результате чего возникает несостоятельность илеоцекального клапана, создающая условия для заброса толстокишечного содержимого в тонкую кишку и колонизации ее толстокишечной микрофлорой. В результате чего замыкается порочный круг.
В качестве критики предлагаемой Ардатской М. Д. схемы развития СИБР можно привести взгляд Витебского Я. Д. (1973) на клапанную деятельность илеоцекального запирательного аппарата. Расширяющийся в поперечном направлении илеоцекальный клапан при растяжении слепой кишки, приводит к растяжению уздечек, тем самым, сближаются губы баугиниевой заслонки и стенки илеоцекального соединения. Закрытие просвета будет тем гармоничнее, чем сильнее степень расширения кишки и натяжение уздечки. Совершенно аналогичен механизм закрытия просвета при антиперистальтике. Сокращающиеся уздечки также натягивают углы заслонки, замыкательный эффект усиливается сокращениями раздвинутых циркулярных мышц слепой кишки, огибающих терминальный отрезок тонкой. Таким образом, чем сильнее наполняется слепая кишка, тем сильнее при нормальном илеоцекальном запирательном аппарате уздечки затягивают и сближают губы баугиниевой заслонки, что и обеспечивает абсолютность клапана.
Данный факт был нами подтвержден экспериментально (Мартынов В. Л., 2006, 2009). Испытывая анатомические препараты при максимальном заполнении слепой кишки при нормальной баугиниевой заслонке, мы наблюдали диастатические разрывы слепой кишки, а заполнения подвздошной кишки не наступало. Поэтому нельзя согласиться с мнением, что при интактном состоянии илеоцекального сосустья может возникнуть цекоилеальный рефлюкс.
Авдеев В. (2010) придерживается взгляда, что синдром избыточного роста бактерий в тонкой кишке наряду с целиакией и внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы относится к наиболее частым причинам мальабсорбции.
Маев И. В. (2007) сторонник взвешенной позиции и не выдвигает на первый план какой-то один патологичексий процесс. Он указывает что, в результате воздействия множества гетерогенных причин происходит обсеменение тонкой кишки условнопатогенными микробами, которые при помощи факторов адгезии прикрепляются к поверхности кишечного эпителия, пролиферируют, выделяют токсины, что сопровождается развитием синдрома бактериальной контаминации, характеризующегося целым рядом взаимосвязанных локальных и системных патологических процессов.
Особого внимания заслуживают рассуждения Кучерявого Ю. А. (2014). Он логично полагает, что дефицит нормальной флоры с высвобождением экологических ниш вряд ли будет существовать долго – это место могут занять представители условно-патогенной микрофлоры. Наличие патогенной или условно-патогенной флоры с развитием последующего воспаления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у восприимчивого субъекта (вероятно, генетически предрасположенного) посредством активации местной иммунной защиты и развития кишечного дисбиоза способно увеличивать риск развития функциональных заболеваний ЖКТ. При этом отмечает, что избыточный бактериальный рост скорее будет предрасполагать к появлению или усугублению, в частности, симптомов СРК.
В связи с этим были предложены возможные пути взаимодействия измененной (нарушенной) микрофлоры и функции кишечника (Кучерявый Ю. А., 2014):
– кишечная микрофлора может взаимодействовать со слизистой кишечника через врожденные и адаптивные механизмы;
– сама измененная флора может приводить к повреждению кишечного эпителиального барьера, а следовательно, повышать его проницаемость для различных веществ;
– контакт с патогенной или условно-патогенной микрофлорой, ее персистирование могут приводить к развитию субклинического воспаления в слизистой оболочке кишечника с инициацией нейрогенной боли;
– возможно, увеличение ферментации панкреатических ферментов и компонентов пищи тонкокишечной микрофлорой с последующей интестинальной продукцией газа;
– отмечается нарушение всасывания желчных кислот под воздействием экспансии кишечной флоры в тонкой кишке.
Центральным остается вывод о том, что синдром избыточного бактериального роста, являясь следствием имеющихся патологических состояний, уже в свою очередь, усугубляет течение имеющейся патологии и выраженность нарушения процессов пищеварения и всасывания.
Подробнее рассмотрим представленные ниже пути взаимодействия кишечной флоры и функции дигестивного тракта через призму патогенетических механизмов.
Деконъюгация желчных кислот (ЖК) при СИБР. Важным патогенетическим звеном при СИБР, определяющим его клинические проявления, является преждевременная деконъюгация первичных желчных кислот (Cuoco L., 2006; Lin Н. С., 1996; Quera P. R., 2005; Мечетина Т. А., 2011; Авдеев В., 2010), осуществляемая тонкокишечной микрофлорой.
По данным L. Bala (2006) у больных с СИБР средний уровень деконъюгированных желчных кислот значительно выше по сравнению с лицами, у которых он отсутствовал – соответственно 500 мкмоль / л (в диапазоне 40–600) и 10 мкмоль / л (в диапазоне 0–300).
Деконъюгированные желчные кислоты обладают детергентными свойствами и способны повреждать эпителий слизистой оболочки тонкой кишки (Murphy G. M., 1998; Oren Zaidel, 2003). Вследствие этого снижаются синтез и сорбция ферментов на ее поверхности, что приводит к нарушению мембранного пищеварения (Quera P. R., 2005; Shindo K., 1996) и всасывания не только жиров и жирорастворимых витаминов А, D, Е, К, но также аминокислот и углеводов (Парфенов А. И., 2007; Шептулин А. А., 2008; Shindo K., 1996). Клинически эти нарушения проявляются креатореей, амилореей и стеатореей, нарастающем гиповитаминозе (Парфенов А. И., 2007, 2008; Murphy G. M., 1998; Oren Zaidel, 2003; Авдеев В., 2010). Кроме того, деконъюгированные желчные кислоты вместе с бактериальными токсинами нарушают водно-солевой обмен. Желчные кислоты индуцируют нарушение всасывания натрия (Ильченко А. А., 2006; Murphy G. M., 1998), увеличивают секрецию хлоридов и воды в просвет кишки (Ильченко А. А., 2006; Cuoco L., 2006), ускоряют перистальтику тонкой кишки, что усугубляет диарейный синдром (Авдеев В., 2010; Ардатская М. Д., 2011; Fan X., 2009; Gasbarrini A., 2007; Malik B. A., 2011; Nelis G. F., 1990; Nucera G., 2005).
Усугубление диареи приводит к потере вторичных жирных кислот, в результате чего развивается билиарная недостаточность и возможно развитие желчнокаменной болезни (Авдеев В., 2010). Оксалаты, содержащиеся в пище, в норме связываются в просвете кишки с кальцием и выводятся с калом. Если возникает потеря желчных кислот, в просвет кишки поступает большое количество свободных жирных кислот, связывающих кальций. Так как концентрация ионов кальция в просвете кишки уменьшается, увеличивается всасывание свободных оксалатов, что приводит к образованию оксалатных конкрементов (Авдеев В., 2010; Ардатская М. Д., 2011; Мечетина Т. А., 2011).
Следует также отметить, что деконъюгированные желчные кислоты быстро всасываются, что преждевременно выключает их из процессов пищеварения (Мечетина Т. А., 2011).
Избыточный рост бактерий может непосредственно вызывать повреждение эпителия тонкой кишки, так как метаболиты ряда микроорганизмов оказывают цитотоксическое действие – вызывают органические изменения слизистой кишки (дистрофия, воспаление, раковая метаплазия эпителиоцитов), вплоть до полного исчезновения микроворсинок и частичной атрофии ворсинок (Oren Zaidel, 2003).
Нарушение абсорбции и повреждение слизистой при синдроме избыточного бактериального роста также возникает при снижении поглощения аминокислот и пептидов (Ардатская М. Д., 2011; Malik B. A., 2011; Bures J., 2010). Воспаление собственной пластинки слизистой оболочки и атрофия ворсинок увеличивают проницаемость кишечной стенки и вызывают энтеропатию, связанную с потерей белка. Повышеное потребление белка бактериями неминуемо приводит к увеличению белкового дефицита (вплоть до формирования квашиоркора) и продукции избыточного количества токсичных субстанций – аммиака, D-лактата, бактериальных пептидогликанов и эндотоксинов (Malik B. A., 2011; Dibaise J. K., 2006).
Нарушения в обмене витаминов при СИБР. Нарушения состава кишечной флоры могут участвовать в усугублении мальнутриции еще одним путем – через снижение синтеза витаминов (Ардатская М. Д., 2011). Так, эшерихии и бифидобактерии участвуют в синтезе и всасывании витаминов К, группы В, фолиевой и никотиновой кислот. Лидером в отношении способности синтезировать витамины является кишечная палочка, которая участвует в продукции 9 витаминов: тиамина, рибофлавина, никотиновой и пантотеновой кислот, пиридоксина, биотина, фолиевой кислоты, цианкобаламина и витамина К.
Бифидобактерии синтезируют аскорбиновую кислоту. Бифидо– и лактобактерии способствуют всасыванию кальция и витамина D. Кислая среда в полости толстой кишки, характерная для нормального состава кишечной флоры, способствует усвоению железа.
Нарушение всасывания витаминов реализуется несколькими путями. Авдеев В. (2010) указывает, что бактериальные токсины, протеазы, другие метаболиты связывают витамин В 12 , что ведет к его дефициту и развитию макроцитарной В 12 -дефицитной анемии, вплоть до развития периферической полинейропатии. За счет стеатореи при избыточном бактериальном росте тонкой кишки нарушается всасывание в основном жирорастворимых (A, D и E) витаминов и железа (Ардатская М. Д., 2011; Bohm M., 2013; Gasbarrini A., 2007; Khoshini R., 2008; Malik B. A., 2011).
На формирование клинических симптомов оказывают влияние и нарушение процессов пищеварения и всасывания (Мечетина Т. А., 2011). Это обусловлено как внешнесекреторной недостаточностью печени и поджелудочной железы, так и тем фактом, что некоторые анаэробы сами или при помощи своих токсинов способны разрушать дисахаридазы щеточной каймы энтероцитов (Парфенов А. И, 2007; Ардатская М. Д., 2011), нарушая всасывание углеводов, а через подавление активности энтерокиназы уменьшать действие панкреатических протеаз (Oren Zaidel, 2003; Quera P. R., 2005; Ардатская М. Д., 2011).
Кроме того, нарушение микробиоты в тонкой кишке приводит к сдвигу рН в щелочную сторону, что также ведет к нарушению функций некоторых кишечных ферментов (дисахаридаз, пептидаз и др.) (Шепулин А. А., 2008; Cuoco L., 2006; Quera P R., 2005). Это приводит к тому, что углеводы не могут ассимилироваться в проксимальной части тонкой кишки, а подвергаются бактериальному гидролизу в ее дистальной части и становятся недоступны для хозяина. Расщепление углеводов бактериями сопровождается выделением водорода, углекислого газа и других газов, что клинически проявляется метеоризмом.
Продукты бактериального расщепления недостаточно гидролизованных нутриентов (индол, скатол, фенол, крезол, газы и т. д.) и эндотоксины бактерий усиливают перистальтику тонкой и толстой кишки, что приводит к ускорению пассажа химуса, уменьшению времени контакта панкреатических ферментов с нутриентами в сфере полостного и мембранного пищеварения. В результате, переваривание еще более ухудшается (Ардатская М. Д., 2011).
Надо отметить, что синдром мальнутриции (в основном нарушение всасывания) развивается все же при длительной персистенции нетипичной флоры в тонкой кишке (Ардатская М. Д., 2011). Например, при формировании анастомоза "бок в бок" его развитие наблюдается через 4–5 лет после оперативного вмешательства. Хотя гипопротеинемия может наблюдаться при синдроме избыточного бактериального роста, тяжелые нарушения переваривания и всасывания белка встречаются редко. Бактерии конкурируют с хозяином за белок (используя их в качестве источника азота), так же, как и за углеводы, продуцируя жирные кислоты и аммиак (Ардатская М. Д., 2011).
Аутоинтоксикация при СИБР. Синдром избыточной колонизации (контаминации) тонкой кишки обусловливает процессы гниения и брожения в тонкой кишке с развитием хронической аутоинтоксикации (Мартынов В. Л., 2006; Bauer T. M., 2002). Эндотоксины бактерий, особенно липополисахарид кишечной палочки, всасываясь в кровь, вызывают явления интоксикации и усугубляют воспалительно-деструктивные изменения паренхимы ПЖ, способствуют формированию неалкогольного стеатогепатита (Ардатская М. Д., 2011; Кучерявый Ю. А., 2014) и алкогольной болезни печени (Wei Zh.,2014).
Наши данные по аутоинтоксикации при НБЗ, ассоциированной с СИБР. Мы изучали процессы хронической аутоинтоксикации при синдроме избыточного бактериального роста тонкой кишки в условиях недостаточности баугиниевой заслонки (НБЗ) (Мартынов В. Л., 2013). В качестве показателя аутоинтоксикации организма был оценен уровень молекул средней массы по Н. И. Габриэляну. В норме этот показатель составляет 0,24±0,02 у. ед. Уровень средних молекул сыворотки крови выше нормы был зафиксирован у 82 из 100 пациентов с доказанной недостаточностью баугиниевой заслонки. Уровень средних молекул сыворотки крови после операции определен у 32 пациентов. Нормальные показатели отмечены у 12 (34 %) пациентов, повышенные – у 20 (66 %). До и после баугинопластики уровень средних молекул сыворотки крови определен у 20 пациентов. Нормальные показатели до и после операции выявлены в одном случае. После баугинопластики уровень средних молекул увеличился у трех пациентов, что связано с развитием спаечной болезни в области операции. Уровень средних молекул уменьшился по сравнению с дооперационным у 16 пациентов, при этом у 7 из них он достиг нормы. Полученные результаты статистически значимы.