Синдром первичного альдостеронизма (синдром Конна)
Синдром первичного альдостеронизма (синдром Конна) развивается при наличии альдостеромы (65% случаев), двухсторонней гиперплазии надпочечников (30–40%) и при других состояниях, встречающихся достаточно редко. Распространенность первичного альдостеронизма, по современным данным, составляет до 10% от всех случаев артериальной гипертензии.
Патогенез
Патогенез этого состояния связан с гиперпродукцией альдостерона, которая не зависит от ренин-ангиотензинной системы. В результате повышения концентрации альдостерона усиливается реабсорбция натрия (гипернатриемия) и увеличивается экскреция калия (гиперкалиурия). Хроническая гипокалиемия обуславливает вторичное поражение почечных канльцев. Потеря калия приводит к понижению количества внутриклеточной концентрации этого иона и к частичному замещению его водородными ионами из неклеточной жидкости. Это приводит к повышению выведения хлора с мочой. Повышенное выведение хлора с мочой является причиной гипохлоремического алкалоза. Повреждение почечных канальцев приводит к нарушению концентрационной способности почек. В результате этого развивается полиурия, полидипсия и гипостенурия. Развитию полиурии способствует уменьшение эффекта антидиуретического гормона на реабсорбцию воды в почечных канальцах.
Гипернатриемия приводит к увеличению ОЦК, в результате чего возникает артериальная гипертензия. Вопреки увеличению реабсорбции натрия при первичном гиперальдостеронизме никогда не бывает отеков. Это связано с "феноменом ускользания от альдостерона" (англ. "aldosterone escape"). Вначале повышение уровня альдостерона приводит к задержке натрия, далее развивается гиперволемия, после этого артериальная гипертензия и, как следствие – гипертензионный диурез.
У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, помимо других осложнений, обусловленных артериальной гиперетензией, имеется высокий риск развития альдостерониндуцированной гипертрофии миокарда.
Клиническая картина
Можно выделить две группы синдромов.
1. Первую группу составляют артериальная гипертензия и ее осложнения.
2. Вторая группа более специфична и обусловлена гипокалиемией.
Артериальная гипертензия может носить кризовый или постоянный характер. Особенность ее течения при первичном гиперальдостеронизме заключается в возникновении мышечных болей, судорог, парастезий на высоте подъема АД. Кроме того, у больных наблюдается склонность к брадикардии. Артериальная гипертензия рефрактерна к проводимому лечению. Более того, назначение некалийсберегающих диуретиков может провоцировать гипертонический криз. На ЭКГ выявляются изменения, характерные для гипокалиемии, как-то: уплощение или инверсия зубца Т, снижение сегмента ST, удлинение интервала Q-T, появление зубца U.
Ко второй группе симптомов относятся нервно-мышечные расстройства. Частым симптомом первичного гиперальдостеронизма является мышечная слабость. Большинство больных ощущает мышечную слабость постоянно, у других она возникает внезапно, в результате напряженной мышечной работы.
Нарушения деятельность почек. В клетках канальцев почек развивается дистрофия как результат гипокалиемии. Полиурия и полидипсия являются частыми, но не постоянными симптомами альдостеромы. Характерно развитие никтурии – преобладания ночного диуреза над дневным. Достаточно специфическим при-знаком альдостеромы может считаться щелочная реакция мочи.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Всем пациентам с артериальной гипертензией необходимо как минимум двукратное определение уровня калия в крови. Особое внимание следует обращать на молодых пациентов и больных со стабильной диастолической гипертензией. Гормональное исследование показано пациентам с артериальной гипертензией при уровне калия ниже 3,7 ммольл. Диагноз можно считать подтвержденным при высокой концентрации альдостерона и низкой концентрации ренина. Топическая диагностика альдостеромы производится при помощи КТ, МРТ и УЗИ.
Лечение
Альдостерома. Лучший способ лечения – удаление пораженного надпочечника. Альдостеромы – небольшие опухоли (обычно ‹ 1 см). В левом надпочечнике они локализуются в 2 раза чаще, чем в правом. Перед операцией восполняют содержание калия в организме. Для этого добавляют калий к пище, либо проводят курс лечения конкурентным блокатором рецепторов минералокортикоидов – спиронолактоном (400–600 мг/сут внутрь в течение 2–3 нед).
Двусторонняя диффузная мелкоузелковая гиперплазия коры надпочечников. Оперативное вмешательство при двусторонней гиперплазии коры надпочечников малоэффективно (АД нормализуется только в 18% случаев), поэтому таких больных следует лечить консервативно. Чаще всего назначают спиронолактон, однако и это лечение не всегда дает хорошие результаты. Длительный прием спиронолактона нередко вызывает импотенцию и гинекомастию у мужчин и нарушения менструального цикла у женщин. Показано, что при первичном гиперальдостеронизме эффективен амилорид (40 мг/сут внутрь) – калийсберегающий диуретик, действующий на клетки почечных канальцев независимо от альдостерона. Кроме того, АД часто удается снизить с помощью антагониста кальция нифедипина. Нифедипин прерывает поступление кальция в клетки и тем самым блокирует стимулирующее действие ангиотензина II на синтез альдостерона.
Синдром Иценко-Кушинга
Это клинический синдром, развивающийся в результате гиперпродукции кортикостероидов или длительного приема синтетических глюкокортикоидов. Различают болезнь Иценко-Кушинга при патологии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и синдром при заболеваниях надпочечников, кортизолпродуцирующей опухоли гонад, АКТГ или КТР- продуцирующей опухоли или экзогенном гиперкортицизме.
Этиология и патогенез синдрома Иценко-Кушинга, обусловленного кортикостромой, аналогичны таковым для других опухолей. Опухоль образуется из клеток коры надпочечника, преимущественно пучковой зоны. Избыток стероидов ведет к поражению практически всех органов и систем.
Клиника.
Определяется следующими симптомами.
Ожирением по центральному типу. Жир располагается в области живота, груди, шеи, лица. Лицо приобретает лунообразный вид, багрово – красного цвета, иногда с цианотичным оттенком ("матронизм"). При этом наблюдается атрофия мышц рук ("паучьи пальцы") и ног ("скошенные ягодицы"), что особенно видно на крупных мышцах плечевого пояса и нижних конечностях. Атрофия мышц приводит к затруднению процессов вставания. Атрофия мышц живота приводит к формированию "лягушачьего живота" и к появлению грыж белой линии живота. Избирательность ожирения объясняют неодинаковой чувствительностью жировой ткани различных частей тела к глюкокортикоидам.
Также симптоматика проявляется:
1. Истончением кожи. Она имеет мраморный вид с подчеркнутым сосудистым рисунком, сухая, с участками регионарной потливости, шелушащаяся.
2. Характерным специфическим "овечьим запахом".
3. Образованием багрово-красных или фиолетовых полос растяжения – стрий, в результате сочетания прогрессирующего ожирения и распада коллагена. Стрии располагаются преимущественно на коже живота, внутренней поверхности бедер, молочных желез и плеч и их ширина может достигать нескольких сантиметров.
4. Остеопорозом, который является серьезным осложнением гиперкортицизма. Он, с одной стороны, во многом определяет тяжесть течения заболевания, а с другой – служит важнейшим диагностическим признаком (80–90%). Остеопороз развивается вследствие разрушения под влиянием глюкокортикоидов белковой матрицы кости с последующим вымыванием кальция. Клинически остеопороз может проявляться уменьшением роста, выраженными болями в спине, иногда симптомами сдавления корешков спинного мозга.
5. Нарушением электролитного баланса, вызываемым повышенным уровенем стероидов. Увеличивается концентрация натрия, снижается уровень калия, развивается гипокалиемический алкалоз.
6. Стероидной миокардиодистрофией, являющейся следствием длительно существующих электролитных нарушений.
7. Артериальной гипертензией, преимущественно диастолической, которая усугубляет течение миокардиодистрофии. Кроме того, часто появляются аритмии (мерцание предсердий, экстра- систолия). Развивается сердечная недостаточность, которая может явиться непосредственной причиной смерти больных.
8. Психо-эмоциональными нарушениями, которые выявляются у этих больных. Они объясняются избытком кортикостероидов.
9. Развитием стероидного сахарного диабета. Под воздействием повышенных концентраций стероидов усиливается глюконеогенез, что приводит к сахарному диабету или нарушению толерантности к глюкозе.
10. Нарушением функций иммунной системы. Под воздействием избытка глюкокортикоидов уменьшается число и активность лимфоцитов, происходит инволюция лимфоидной ткани. Катаболическое действие стероидов в сочетании с иммунодефицитом, нарушение толерантности к глюкозе определяют вялое и длительное заживление ран. Поэтому при нераспознанном гиперкортицизме так опасны операции по поводу нефролитиаза, паховой грыжи и т. д.
11. Гипертрихозом (избыточным ростом волос) гирсутизмом (избыточным ростом волос по мужскому типу), что тоже является следствием избытка стероидов.
Диагностика
Характерный внешний вид больного с тотальным гиперкортицизмом позволяет предположить это заболевание при первом осмотре. Трудности заключаются в дифференциальном диагнозе болезни от синдрома Иценко-Кушинга и эктопического АКТГ- синдрома. Определяют количество АКТГ, кортизола в крови, су-точную экскрецию свободного кортизола в моче. Большую помощь в дифференциальной диагностике оказывают фармакологические пробы с АКТГ, метапироном, дексаметазоном, позволяющие выявить автономность гормонообразования.
Для топической диагностики информативны такие методы, как МРТ, компьютерная томография, УЗИ.
Лечение
Гипофизарный синдром Кушинга. В большей части случаев метод выбора – селективная транссфеноидальная аденомэктомия или гипофизэктомия. Селективное удаление микроаденом гипофиза приводит к ремиссии болезни в 85% случаев (до 93% при изолированных опухолях и менее 50% при их инвазивном росте). Взятие крови из левого и правого нижнего каменистого синуса позволяет установить, в какой половине гипофиза локализуется микроаденома, и в отдельных случаях выполнить гемигипофизэктомию. Смертность при гипофизэктомии и гемигипофизэктомии невысока, а осложнения (преходящий несахарный диабет, истечение СМЖ из носа, кровотечение) наблюдаются примерно у 5% больных. Рецидивы гиперкортизолемии после гипофизэктомии наблюдаются редко (в 5% случаев). При гипофизарном синдроме Кушинга можно применять и рентгеновское облучение гипофиза; это лечение особенно эффективно у молодых. Гиперкортизолемия полностью исчезает через 12–18 мес. после облучения; для предупреждения рецидива опухоли и для лечения проявлений гиперкортизолемии назначают митотан внутрь в дозе 3 г/сут. Таким способом удается излечивать примерно 85% больных. Частота ремиссии после облучения у взрослых больных составляет только 20%, а у детей достигает 70–80%. После облучения протонами или α-частицами ремиссия наступает быстрее и наблюдается у большего числа больных.
Надпочечниковый синдром Кушинга
1. Одностороннюю аденому удаляют хирургически; частота ремиссий после операции высокая. Поскольку функция противоположного надпочечника у больных с односторонней аденомой подавлена, в течение нескольких месяцев проводят заместительную терапию глюкокортикоидами.
2. Рак надпочечников. Метод выбора – хирургическое вмешательство. Лучше использовать чрезбрюшинный доступ, поскольку он позволяет оценить широту распространения опухоли и удалить пораженные органы. Если опухоль удалена не полностью или признана неоперабельной, можно назначить митотан внутрь. Начинают с 250 мг 4 раза в сутки; увеличивают дозу до порога переносимости (24 г/сут). У 80% больных возникают тяжелые желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, понос). Поскольку митотан жирорастворим, нередко наблюдаются неврологические нарушения (сонливость, дурнота, головокружение). Возможно развитие надпочечниковой недостаточности, поэтому за больными, получающими митотан, необходимо постоянно наблюдать (определять уровни кортизола в сыворотке, свободного кортизола в моче). Иногда локализацию и скорость роста опухоли удается оценить с помощью МРТ (путем анализа T2- взвешенных томограмм); результаты этого исследования имеют прогностическое значение.
Эктопический синдром Кушинга
1. Хирургическое вмешательство. Удаление АКТГ-секретирующей опухоли – предпочтительное лечение, но операция далеко не всегда выполнима (например, при мелкоклеточном раке легкого). В тех случаях, когда опухоль выявляют на неоперабельной стадии (как это бывает при некоторых формах медуллярного рака щитовидной железы), можно прибегнуть к адреналэктомии.
2. Ингибиторы ферментов стероидогенеза позволяют снизить уровень кортизола при эктопическом синдроме Кушинга.
• Метирапон, ингибитор бета-гидроксилазы, в дозе 250- 500 мг 3 раза в сутки эффективно снижает уровень кортизола. Однако прием метирапона может привести к артериальной гипертонии и гипокалиемии, поскольку метирапон вызывает накопление 11-дезоксикортикостерона, обладающего минералокортикоидной активностью.
3. Можно использовать также аминоглутетимид, блокирующий превращение холестерина в прегненолон. Начальная доза составляет 250 мг 4 раза в сутки внутрь; ее повышают до 2 г/сут. Из-за опасности развития надпочечниковой недостаточности необходимо периодически определять уровни кортизола в сыворотке и свободного кортизола в моче. Аминоглутетимид ускоряет метаболизм дексаметазона и может вызвать гипоальдостеронизм.
• При неэффективности метирапона или аминоглутетимида можно использовать адренолитические средства, такие как митотан ("медикаментозная адреналэктомия"). Назначают один митотан либо митотан в сочетании с ингибиторами ферментов синтеза кортизола.
• При выборе средств, подавляющих функцию коры надпочечников, предпочтение следует отдавать кетоконазолу, поскольку этот препарат дает мало побочных эффектов. Кетоконазол блокирует стероидогенез на нескольких уровнях; наибольшее значение имеет подавление активности 20,22-десмолазы, катализирующей превращение холестерина в прегненолон. Кетоконазол назначают внутрь в дозах от 400 до 2000 мг/сут. Препарат гепато- токсичен, поэтому необходимо следить за активностью печеночных ферментов. С помощью кетоконазола у больных удается годами поддерживать нормальный уровень кортизола. Поскольку кетоконазол блокирует ранние этапы биосинтеза кортикостероидов, промежуточные токсичные метаболиты не накапливаются.
Кетоконазол можно сочетать с другими препаратами (метирапоном, аминоглутетимидом).
Вирилизирующие опухоли коры надпочечников
Вирилизирующие опухоли коры надпочечников, или андростеромы, встречаются сравнительно редко. Эти опухоли секретируют андрогены, избытком которых обусловливается клиническая картина заболевания. Андростеромы в 2 раза чаще наблюдаются у женщин, чем у мужчин, и проявляются клинической картиной синдрома врожденной гиперплазии надпочечников. Андростеромы нередко встречаются на первом году жизни. Если при врожденной гиперплазии коры надпочечников явления вирилизации вследствие врожденного нарушения биосинтеза кортикостероидов развиваются уже в период внутриутробного развития и выявляются при рождении, то при вирилизирующих опухолях коры надпочечников – только в постнатальном периоде в зависимости от времени возникновения опухоли. Это различие необходимо иметь в виду при дифференциальной диагностике врожденной гиперплазии надпочечников.
Макроскопически андростеромы – твердые, заключенные в соединительную капсулу опухоли, и без гистологического исследования трудно определить их доброкачественность или злокачественность. Правда, злокачественные опухоли всегда по размерам больше, чем доброкачественные, и имеют более развитую сосудистую сеть. В некоторых случаях опухоль прорастает соединительнотканную капсулу и распространяется на ткань почки. Возможно метастазирование в легкие, печень или другие органы. На разрезе опухоль может быть гетерогенной с участками кальцификаций, кровоизлияний и некроза. Гистологически характерны полиморфизм клеток, наличие многоядерных гигантских клеток, инфильтрирующий рост которых выявляется и в других зло-качественных опухолях.
Клиническая картина
При наличии андростеромы у девочек развиваются симптомы вирилизации: рост волос на лобке, увеличение клитора в пубертатный период, отсутствие увеличения роста молочных желез, менструации не наступают. При этом характерны ускоренный рост организма, усиление развития мускулатуры, преждевременное закрытие зон роста.
У мальчиков при наличии андростеромы наблюдаются признаки преждевременного полового созревания: оволосение на лобке, увеличение наружных половых органов, тогда как яички остаются маленькими, недоразвитыми. Мышечная система развита хорошо, отмечаются ускоренный рост и преждевременное созревание костей скелета. Несмотря на ускоренное физическое и половое созревание, психическое развитие не соответствует возрасту.
У женщин андростеромы встречаются в возрасте 30–40 лет и проявляются огрублением голоса, гирсутизмом, прекращением менструаций, уменьшением молочных желез, увеличением клитора, атрофией матки, перераспределением подкожной жировой клетчатки по мужскому типу, иногда облысением. В большинстве случаев отмечается повышение либидо.
У мужчин симптомы вирилизации протекают незаметно и андростерома может быть выявлена случайно.
Лабораторная диагностика
Экскреция 17-КС с мочой резко повышена, иногда до 200-600 мг в сутки, в основном за счет дегидроэпиандростерона. Увеличивается в несколько раз концентрация его в плазме крови. Прием дексаметазона не изменяет скорость и количество секретируемых андрогенов. Это свидетельствует о том, что опухоль коры надпочечников не находится под контролем АКТГ. Экскреция 17-ОКС и содержание кортизола в крови, как правило, в норме.
Диагноз основывается на данных клинической картины, повышении экскреции 17-КС, дегидроэпиандростерона и отрицательной пробе с дексаметазоном. Для выявления опухоли надпочечника ранее применялся ретропневмоперитонеум в сочетании с нисходящей пиелографией, а также сканирование надпочечников. В натоящее время широко используется УЗИ, КТ или МРТ.
Лечение.
Хирургическое. В случае метастазов операция сочетается с рентгено- и химиотерапией (хлодитан, амиглютамид и др.).