Хлордиазепоксид (Chlordiazepoxide). Оказывает выраженное анксиолитическое действие, повышает аппетит, обладает слабыми болеутоляющими свойствами. Дозы и применение. Разовая доза 5–10 мг; средняя суточная доза 30–50 мг/сут в 3–4 приема. Элениум®. Драже по 10 мг, № 25. Радепур® драже по 10 мг; № 20 и 100. Хлозепид® табл. по 5 мг; № 10, 20, 40.
Клоразепат (Clorazepate). Транксен®. Препарат из группы бензодиазепинов длительного действия с выраженным анксиолитическим эффектом. Обладает также седативным, снотворным, противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием. Показанием к применению являются тревога, беспокойство, тики, депрессия с тревогой, предделириозное состояние у больного алкоголизмом. Однократное назначение препарата на ночь вызывает эффективный сон и уменьшает тревогу на следующий день. Побочные эффекты и противопоказания к применению общие для бензодиазепинов. Выпускается в капсулах. Одна капсула содержит 5 или 10 мг дикалия клоназепата, № 30.
Лоразепам (Lorazepam). Препарат из группы бензодиазепинов с анксиолитическим действием. Показания. Невротические и неврозоподобные расстройства. Дозы и применение. Начальная доза 2 мг в 2–3 приема внутрь, при необходимости дозу увеличивают до 6 мг/сут; пожилым и ослабленным больным не более 2,5 мг/сут. Длительность курса лечения не более 1 нед. Лорам®. Табл. по 1 и 2,5 мг; Мерлит®. Табл. по 1 и 2 мг.
Медазепам (Medazepam). Транквилизатор с незначительным миорелаксирующим действием. Хорошо переносится пожилыми и ослабленными больными. Благодаря незначительной миорелаксации рекомендуется как дневной транквилизатор. Дозы и применение. Разовая доза 10–20 мг, средняя суточная доза 20–30 мг. Пожилым пациентам с нарушением функции почек назначают по 5–10 мг 1–2 раза в день или 10 мг на ночь. Детям дозы рассчитывают, исходя из массы тела – 2 мг/кг в сутки. Медазепам. Мезапам® Рудотель® Таблетки по 10 мг, № 50.
Мексидол (Mexidol). Мягкий анксиолитик без седативного и миорелаксирующего действия. Предупреждает развитие нарушений памяти, повышает устойчивость к стрессу, оказывает выраженное антиоксидантное и антигипнотическое влияние. Показания. Тревожные расстройства умеренной и средней степени тяжести, особенно при наличии органического фона, психосоматические заболевания. Противопоказания и побочные эффекты не установлены. Дозы и применение. Оптимальные суточные дозы составляют 375–625 мг. Таблетки по 0, 125 г, раствор 5 %.
Оксазепам (Oxazepam). Бензодиазепиновый транквилизатор. Уступает диазепаму по силе транквилизирующего действия. Применяется в амбулаторной практике. С осторожностью назначают при гипотонии. При продолжительном лечении необходим контроль за функцией печени и состоянием крови. Дозы и применение. Разовая доза 5–10 мг, средняя суточная доза 20–40 мг. Пожилым и пациентам с нарушением функции печени по 10 мг 2–3 раза в день или 10–20 мг на ночь. Нозепам®. Табл. по 10 мг № 10, 20, 40, 50, 100. Тазепам® – 10 мг, № 50.
Из транквилизаторов – гипнотиков в общемедицинской практике может быть полезен Триазолам (Triazolam) Хальцион®, характеризуется быстрой абсорбцией, коротким периодом полувыведения (около 3 часов), отсутствием длительно действующих активных метаболитов и высокой скоростью элиминации. При ежедневном приеме препарата не наблюдается явлений кумуляции и последействия. Сон наступает через 15 минут после приема препарата и продолжается 7 часов. Рекомендуется больным с инсомнией, характеризующейся в основном расстройством засыпания, а также пациентам, которым необходимо сохранение быстроты психических и моторных реакций на следующий день.
Рекомендуемая доза – 0,25 мг перед сном. Для пожилых и ослабленных больных назначается 1/2 обычно рекомендуемой дозы. Одна таблетка содержит 0,25 мг триазолама.
Мидазолам (Midazolam) Дормикум® – быстро действующее и быстро выводящееся из организма снотворное вещество. Обладает также противосудорожным, анксиолитическим и миорелаксирующим действием. Аккумуляции не отмечается. При правильном назначении не вызывает привыкания. Мидазолам укорачивает фазу засыпания и увеличивает время сна без нарушения фазы "быстрых движений глазных яблок". Фаза пробуждения укорачивается, качество сна улучшается. Препарат показан при лечении нарушений сна и любых форм бессонницы, особенно в случаях расстройства засыпания и раннего пробуждения. Противопоказания относительные, как и к другим гипнотикам. Дозы и применение. Для взрослых обычная доза 7,5–15 мг, принимаемая непосредственно в условиях, обеспечивающих спокойный сон. С осторожностью назначают пожилым пациентам. Выпускается в таблетках, содержащих мидазолам в дозе 7,5 или 15 мг.
Нитразепам (Nitrazepam). Оказывает выраженное снотворное действие, влияя в основном на глубину и длительность сна; повышает восприимчивость к гипнозу. Характерен длительный период полувыведения. Снотворное действие наступает через 30–60 мин после приема препарата и продолжается в среднем 8 часов. Следует делать большой перерыв между приемом пищи и лекарства. Рекомендуется больным с ночными, ранними пробуждениями и утренней тревогой. Дозы и применение. Назначают по 5–10 мг на ночь за 30–40 мин до сна; пожилым и ослабленным больным – 2,5–5 мг. Радедорм® 5. Табл. по 5 мг, № 20; Берлидорм® 10. Табл. по 10 мг; № 20. Нитразепам 5 мг, № 20.
Темазепам (Temazepam). Рекомендуется при нарушениях засыпания, а также при необходимости сохранения быстроты психических моторных реакций на следующий день. Побочные действия слабо выражены. Пациентам до 14 лет противопоказан. Дозы и применение. 10–20 мг на ночь. После применения препарата в дозе 20 мг на ночь эффект последействия не наблюдается. Сигнопам® 10 мг, № 20.
Флунитразепам (Flunitrazepam). Рекомендуется больным с преобладанием расстройств засыпания и при необходимости сохранения быстроты психических и моторных реакций на следующий день. Препарат назначается непосредственно перед сном. Снотворный эффект продолжается 6–8 часов, эффект последействия минимален. Дозы и применение . Средняя доза 1–2 мг на ночь. Пожилым и ослабленным больным 0,5–1,5 мг. Рогипнол® Табл. по 1 мг. № 30. Растворы для инъекций, ампулы по 1,0, 2 мг/мл; № 5. Сомнубене®. Табл. по 2 мг.
Флуразепам (Flurazepam). Характеризуется длительным периодом полувыведения (24–48 час). Препарат рекомендован больным с расстройствами сна в виде ночных и ранних утренних пробуждений, при утренней и дневной тревоге. Дозы и применение. 15–30 мг перед сном. Длительность лечения 7–10 дней. Апо – Флуразепам®. Капсулы по 15 или 30 мг; № 100.
Этифоксин (Etifoxine hydrochloride) Противотревожный препарат по эффективности не уступающий Лоразепаму, но имеющий лучший профиль переносимости. В целом, Стрезам® более эффективен, чем бензодиазепины или не – бензодиазепиновые анксиолитические субстанции. Дозы и применение. Стрезам® Капсулы 50 мг № 60.
1.5.2 Небензодиазепиновые гипнотики
И бензодиазепиновые, и новейшие небензодиазепиновые гипнотики оказывают ингибирующий эффект на ЦНС. Этот эффект опосредуется через стимуляцию бензодиазепиновых рецепторов, при этом оказывается агонистический эффект на нейротрансмиттер гамма – аминомаслянную кислоту (ГАМК). ГАМК – рецепторный комплекс мозга включает два подтипа бензодиазепиновых рецепторов: омега-1 и омега-2. Стимуляция данных рецепторов агонистами вызывает гиперполяризацию соответствующих нейрональных мембран, которые снижают клеточную возбудимость или ответ на импульс. Считается, что омега-1–рецепторы ответственны за седативный эффект, в то время как омега-2–рецепторы опосредуют снижение тревоги, антиконвульсивное действие и, к сожалению, потерю памяти и нарушение координации движений. Большинство бензодиазепинов стимулируют как омега-1, так и омега-2–рецепторы; следовательно их седативный эффект коррелирует с побочным воздействием на координацию и память. Бензодиазепины обычно стимулируют и третий тип рецепторов, омега-3, но эти рецепторы расположены, главным образом в спинном мозге и не связаны со сном, памятью или координацией.
Зопиклон (Zopiclone) Имован®, Сомнол®, Соннат – КМП® – представитель нового класса химических соединений – циклопирролонов. В отличие от бензодиазепинов зопиклон связывается только центральными рецепторами (ω1) и не обладает сродством к периферическим бензодиазепиновым рецепторам. Он хорошо всасывается после приема и быстро вызывает сон, длящийся 6–8 часов, при этом сохраняется его нормальный фазовый состав и не уменьшается доля "быстрого сна" в его структуре. Препарат характеризуется коротким временем полувыведения из организма (3,5–6 часов), а его метаболиты не кумулируются. Зопиклон обеспечивает высокое качество сна в пожилом возрасте, к нему не развивается толерантность, прекращение приема препарата не вызывает синдрома отмены. Рекомендуемая доза имована – 1 таблетка (7,5 мг зопиклона) внутрь незадолго до сна. Для пожилых больных 1/2 таблетки.
Золпидема тартрат (Zolpidem Tartrate). Ивадал®. Золпидем относится к группе небензодиазепиновых средств; отличается избирательностью гипнотического эффекта с отсутствием нежелательных миорелаксирующих и седативных свойств. Период полувыведения наиболее короткий по сравнению с таковым у других снотворных препаратов (2,5 часа), что объясняет отсутствие сонливости и снижения работоспособности на следующий день после приема. Показания. Расстройства сна, особенно связанные с эмоциональным стрессом, соматическими заболеваниями и хронической болью. Противопоказания. Повышенная чувствительность к лекарству; возраст до 15 лет; беременность и грудное вскармливание. Побочные действия. Спутанность сознания, тахикардия, нарушение координации движений, кожная сыпь, отечность лица, нарушения сна, сонливость в течение дня, головная боль, нарушения памяти, кошмарные или необычные сновидения. Дозы и применение. 5–10 мг однократно внутрь за 20–30 мин. до сна; пациентам старше 65 лет по 5 мг, при необходимости – не более 10 мг. Ивадал. Таблетки по 10 мг, № 7 и 10. Санвал®. Таблетки по 5 и 10 мг.
Новым препаратом является Залеплон (Sonata®) - 10 мг. Обладает быстрым началом действия и быстрым выведением. Его короткая продолжительность действия может приводить к меньшему риску развития нарушений координации или когнитивных функций.
Правила назначения бензодиазепинов
Если при употреблении бензодиазепинами развивается зависимость, то это указывает на неправильное применение препаратов. Физическая зависимость и абстинентный синдром свидетельствуют о том, что больной в течение 1 месяца и более принимал бензодиазепин в дозе, по крайней мере, в 2–3 раза выше терапевтической. Начало абстиненции отмечается на 2–3 день после прекращения употребления. Симптомами ее являются тревожность, онемение конечностей, дисфория, непереносимость яркого света и громких звуков, тошнота, потливость, мышечные или судороги.
Из‑за высокого риска развития зависимости при назначении бензодиазепинов следует придерживаться следующих, предложенных Baumann & Calanca и несколько дополненных, золотых правил :
1. Осуществить тщательный отбор тех пациентов, которым будет предложено лечение анксиолитиками, исключив другую патологию.
2. Убедиться, что другие меры не достаточны для лечения пациента.
3. Не прописывать бензодиазепины молодым пациентам.
4. Начинать с максимально малой дозы бензодиазепина.
5. Если не наблюдается улучшения состояния в течение 6 недель лечения, необходимо его прекратить, в противном случае появляется риск привыкания без достижения терапевтического эффекта.
6. При панических атаках, агорафобии желательно использовать антидепрессанты. При появлении вегетативных расстройств лучше применять бета – блокаторы.
7. При первом выписывании рецепта: выписывать препарат на ограниченный период времени. Одновременно устанавливать "терапевтические окна" на несколько дней при использовании бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения.
8. Долговременное лечение должно быть назначено только пациентам, страдающим тяжелыми хроническими формами тревоги, которым не помогли нефармакологические терапевтические меры.
9. Необходимо помнить основной принцип: бензодиазепины являются лишь одним аспектом лечения тревожных состояний. Важно, чтобы лечение дополнялось социальными и психотерапевтическими мерами.
10. Предпочтение при лечении тревоги отдается бензодиазепинам с длительным периодом полувыведения, так как они значительно уменьшают риск возникновения синдрома отмены.
11. Пожилым или соматически отягощенным больным предпочтительно назначать препараты без активных метаболитов.
12. Соблюдайте осторожность с пациентами, склонными к зависимости.
13. Постоянно наблюдайте больных, получающих бензодиазепины.
Отмена бензодиазепинов
Быстрота отмены бензодиазепинов зависит от препарата и длительности приема. В тех случаях, когда пациент принимал бензодиазепин в течение 2–х недель или меньше, можно без риска просто отменить препарат. Если лечение продолжалось 2–4 недели, можно применить режим быстрой отмены, снижая дозировку на 50 % каждые 3–4 дня. При отмене бензодиазепина, принимаемого более 12 недель, снижение дозировки не должно превышать 25 % от общей суточной дозы. В случае, если пациент принимал бензодиазепин свыше 6 месяцев, доза снижается 1 раз в 2–3 недели.
Синдром отмены: ажитация, бессонница, капризность, раздражительность, головные боли, анорексия, потливость, дрожь, тошнота, нарушение восприятия. Тяжелые симптомы наблюдаются при резкой отмене бензодиазепинов и сопровождаются судорожными припадками, нарушением памяти и депрессией. Симптомы отмены препаратов короткого действия могут появляться в течение 24 часов. При приеме препаратов средней продолжительности действия, развитие симптомов может занять 1–2 дня. При приеме препаратов длительного действия, симптомы могут появляться лишь спустя 3–7 дней после отмены бензодиазепинов. отмечается также при отмене препарата.
Ребаунд – эффект отмечается также при отмене препарата. При этом пациент испытывает более выраженные тревожные симптомы, чем те, что отмечались до начала лечения.
Глава 1.6. Ноотропные препараты и стимуляторы. Принципы лечения ноотропными препаратами. Правила назначения стимуляторов
1.6.1 Ноотропные препараты
Ноотропные препараты (от греч. "noos" – мышление, разум; "tropos" – направление) известны с 1963 г., когда в Бельгии был синтезирован пирацетам в качестве антикинетического средства. Последующие исследования показали, что этот препарат облегчает процессы обучения, улучшает память, не обладая побочными действиями психостимуляторов.
Ноотропные вещества (Giurgea, 1972) – это психоаналептики, стимулирующие умственную и интеллектуальную деятельность, повышающие интегративные функции мозга, улучшающие память и обучение, повышающие устойчивость мозга к повреждающим факторам. В более широком плане ноотропы рассматриваются как вещества, повышающие устойчивость ЦНС к действию экстремальных факторов. Ноотропные препараты способны вызывать значительную активизацию метаболических процессов головного мозга.
Механизмы действия ноотропов
• Нейрометаболическое действие : препараты усиливают метаболические эффекты ГАМК. Оптимизация биоэнергетических процессов в головном мозге – облегчение синтеза АТФ, АДФ и их обмена. Активация аденилатциклазы в мозге, увеличение активности ферментов дыхательной цепи (пирацетам). Угнетение фосфодиестеразы, за счет чего тормозится распад цАМФ (кавинтон). Повышение синтеза катехоламинов в головном мозге, за счет чего повышается уровень эндогенного цАМФ (кавинтон). Это приводит к активизации обмена АТФ и увеличению поглощения кислорода мозговой тканью, активизации местного кровотока. Ускорение проникновения глюкозы через гематоэнцефалический барьер и повышение ее утилизации клетками различных отделов мозга, особенно коры, полосатого тела, гипоталамуса и мозжечка (энцефабол). Нормализация метаболизма глюкозы в условиях сниженного потребления кислорода мозгом – гипоксия, стресс.
• Улучшение обмена нуклеиновых кислот в нервных клетках, активизации синтеза РНК и белка (активизация пластических процессов) (пирацетам, пиридитол). Предотвращение снижения активности полирибосом при старении.
• Увеличение синтеза фосфолипидов и белков в нервных клетках и эритроцитах (стабилизация клеточных мембран), нормализация жидкостных свойств мембран (этот эффект значительно более выражен у пожилых пациентов). Увеличение проницаемости ГЭБ для питательных веществ, нормализация ионной проницаемости – особенно калиевой (процессы памяти).
• Ингибирование лизосомальных ферментов и удаление свободных радикалов (защита клеточных мембран).
• Улучшение интегративной деятельности мозга.
• Способность улучшать работу нейронов в условиях гипоксии (не все ноотропы).
• Влияние на медиаторные процессы в нервной ткани. В старости происходит снижение активности ферментов синтеза медиаторов, нарушаются звенья регуляции, больше всего холинергической. Увеличивается количество бензодиазепиновых рецепторов – превалирование тормозных процессов. Под действием ноотропов происходит усиление церебральной холинергической проводимости (применение при сенильной деменции, болезни Альцгеймера). Ноотропы активируют дофаминергическую и α-адренергическую системы мозга – стимулирующий компонент.
• Повышение работоспособности и антистрессовое действие. Вопрос находится в стадии изучения по отношению к "чистым" ноотропам, сведения единичны. Стресс – протективная активность пирацетама связана, по – видимому, с активизацией бензодиазепиновых рецепторов (бензодиазепиновый лиганд, не связанный с ГАМК). Транквилизирующее действие может быть обусловлено повышением метаболизма корковых структур (усиление коркового контроля). Повышение синтеза нуклеиновых кислот ведет к активизации общего адаптивного процесса. Оптимальное функционирование эндогенной адаптивной системы.
• Влияние на иммунитет. Некоторые патологии связаны с повышением уровня антимозговых антител (болезнь Альцгеймера). Ноотропы ингибируют синтез противомозговых антител.