Дальнейшее взросление "кадетов" происходит уже после встречи с их первым антигеном. Сталкиваясь с противником, Т-лимофциты теряют признаки незрелости (тот самый фермент) и выбирают более узкую специализацию. Среди зрелых Т-лимфоцитов различают антигенреактивные клетки, хелперы, киллеры, эффекторы аллергической реакции, супрессоры, клетки иммунологической памяти, а также особый вид регулирующих Т-клеток, объектом действия которых являются стволовая клетка костного мозга и первые этапы ее "самоопределения".
Антигенреактивные Т-лимфоциты формируются из Т2-лимфоцитов. Они первыми реагируют на присутствие антигена, запускают в реакцию хелперы и супрессоры и способствуют их делению (размножению), но сами с антигеном не борются.
После встречи с антигеном эта клетка превращается в иммунобласт, который, выделяя специальные вещества-медиаторы, содействует запуску иммунной реакции в ближайшем лимфатическом узле. При отсутствии или резком уменьшении количества антигенреактивных Т-клеток нарушается процесс распознавания, что проявляется в снижении ответа на бактериальные, вирусные и грибковые антигены и в появлении аутоиммунных расстройств.
К антигенреактивным Т-клеткам относится и группа клеток иммунологической памяти. В функциональном отношении они отличаются тем, что узнают антиген в фазе вторичного иммунного ответа при повторном контакте с антигеном, причем реагируют на антиген раньше и значительно интенсивнее, чем при первом контакте. Т-клетки иммунологической памяти относятся к потомкам хелперов, супрессоров или киллеров и несут тот же тип мембранных антигенов.
Т-хелперы неоднородны. Более зрелые из них являются хелперами Т-В, функция которых заключается в воздействии на определенный клон В-лимфоцитов. Хелперы Т-Т, более ранние по своему развитию, способствуют делению Т-киллеров и эффекторов аллергической реакции. Располагаются Т-хелперы преимущественно в селезенке и лимфатических узлах. Но они могут воздействовать на другие клетки не только при непосредственном контакте, но и с помощью специальных веществ через кровь. Правда, при обязательном участии макрофагов.
Основная задача хелперов Т-В – "упаковка" и "доставка" антигена В-лимфоцитам в специальной связанной форме. При этом рецепторы хелперов соединяются с антигеном, образуя комплекс, названный иммуноглобулином Т (IgT).
Т-хелперы вырабатывают хелперный фактор клеточного иммунитета. Его функция заключается в усилении цитотоксического действия и созревания киллеров (о которых мы поговорим чуть позже), а также усилении активности макрофагов.
Т-хелперы играют исключительно важную роль, определяя направление и силу иммунного ответа. При старении и опухолях количество хелперов снижается, а их деятельность угнетается. Это проявляется в том, что инфекции буквально цепляются за человека. А вот при аутоиммунных заболеваниях, системной красной волчанке, рассеянном склерозе, отторжении трансплантата содержание хелперов увеличено. Правда, на состоянии больного это сказывается далеко не лучшим образом, усиливая идущие в организме болезненные процессы. Но об этом – в следующих главах.
Т-эффекторы гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) – название популяции Т-клеток, в основном предназначенных для образования специальных веществ – лимфокинов. Лимфокины повышают чувствительность лимфоцитов к антигену, не дают им выработать привыкание (толерантность), усиливают "ядовитость" токсинов для антигенов, помогают фагоцитам собраться в районе внедрения "врага", не дают им слипаться и т. д.
Но основная задача лимфокинов состоит в обеспечении взаимодействия различных типов клеток и вовлечении их в иммунную реакцию. Лимфокины могут заменять функцию тех или иных разновидностей лимфоцитов, обеспечивая при переносе в другой организм пассивный клеточный иммунитет. В настоящее время в практике уже широко применяется лейкоцитарный интерферон, который оказывает явное противовирусное действие.
Большинство Т-эффекторов ГЗТ находится в селезенке, хотя в некотором количестве они присутствуют и в других периферических лимфатических органах.
Т-супрессоры являются регуляторами направления и объема иммунной реакции, главным образом ограничивая деление клонов лимфатических клеток, угнетая антителообразование, дифференцировку киллеров, реакцию лимфоцитов в смешанной культуре, аллергический процесс и развитие ГЗТ. То есть они являются главным ограничителем процесса. Под влиянием супрессоров развивается состояние иммунологической толерантности (иммуноареактивности) к антигену.
Т-супрессоры неоднородны и различаются по происхождению и основной мишени воздействия. Супрессоры Т-клеток, как предполагают, происходят из более ранних Т-лимфоцитов, отличаются большой радиочувствительностью, действуют на предшественники Т-хелперов.
Количество Т-супрессоров увеличивается с возрастом, особенно у женщин. Рост этих клеток также может быть связан с инфекционным мононуклеозом и острым гепатитом. Т-супрессоров становится значительно больше при развитии опухоли. И наоборот – если в организм с опухолью ввести Т-супрессоры, происходит подавление хелперов, киллеров, активированных макрофагов и усиление роста опухоли. Увеличено количество супрессоров и при ряде врожденных иммунодефицитных состояний.
Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты) являются основными действующими клетками при борьбе с антигенами. Это настоящие убийцы, впрыскивающие яд под "кожу врага". Т-киллеры образуются в результате дифференцировки Т2-лимфоцитов после их первой встречи с антигенами.
Но Т-киллеры могут воздействовать и на клетки собственного организма. Благодаря такой способности они уничтожают клетки трансплантата и мутантные клетки организма, в том числе опухолевые. В процессе развития иммунного ответа ядовитая реакция Т-клеток – одна из самых ранних и высокоспецифичных. Больше всего Т-киллеров в лимфатических узлах.
Механизм действия Т-киллеров полностью не расшифрован. Известно, что при их контакте с клетками-мишенями не синтезируется ДНК, не происходит видимых изменений в клетке даже после их контакта с несколькими клетками-мишенями. Однако кратковременного контакта чужеродной клетки с Т-киллерами достаточно, чтобы вызвать необратимые изменения, вероятно, в результате внутренних нарушений в клетке-мишени. Цитотоксичность Т-киллеров может увеличиваться под влиянием различных факторов.
Т-дифференцирующими (Td) названы лимфоциты, непосредственно влияющие на стволовые и колониеобразующие клетки. В отдельный класс клеток, имеющих свой фенотип, Td еще не выделены. Не исключено, что Td представляют собой отдельный клон, включающий Т-хелперы, Т-супрессоры и другие типы лимфоцитов с определенной специфичностью к антигенам стволовых клеток. В любом случае особая роль в процессе кроветворения заставляет выделить Td в отдельный вид.
Глава 2. Сумка на латыни – бурса
Это все, что касается Т-лимфоцитов, отвечающих за клеточную защиту организма. А теперь перейдем к системе иммунитета, выстроенной в кровеносных сосудах. Ее составляют так называемые В-лимфоциты.
К истории вопроса.
Если в случае с Т-лимфоцитами совершенно понятно, откуда взялась бука Т в приставке, то по отношению к В-лимфоцитам все далеко не так определенно. Дело в том, что никто до сих пор не знает, где обретают окончательную "закалку" эти мини-защитники. Никакого специального органа на букву "В" в нашем организме нет.
Зато у птиц обнаружили орган, в котором лимфоциты превращаются в свою В-образную форму. И назвали его по имени исследователя, впервые обнаружившего этот орган, – бурса Фабриуса. Бурса – это "сумка" по латыни. Просто орган, в котором "созревают" В-лимфоциты, внешне похож на кожистый мешочек – сумку. Позже термин из области зоологии перекочевал в биологию, хотя никакой "сумки" в человеческом теле нет.
Как и Т-лимфоциты, первоначально В-лимфоциты продуцируются в красном костном мозге. Но в отличие от "коллег", дозревают В-лимфоциты здесь же задолго до встречи с антигенами. Вот почему весь этап этого созревания называют антигеннезависимым.
И все же даже в одних и тех же условиях из клетки-предшественника получаются разные типы В-лимфоцитов. Это могут быть антителопродуценты (синтезирующие иммуноглобулины), киллеры, супрессоры, клетки иммунологической памяти. Да-да, все правильно. Киллеры и супрессоры могут быть как Т, так и В-вида.
Кроме того, все В-лимфоциты несут В-антиген.
В-лимфоциты, как и Т-лимфоциты, проявляют способность к иммунному ответу на различных стадиях дифференцировки, а не только на уровне зрелых клеток крови. Самой первой стадией считают пре-В-лимфоцит, не имеющий специальных выростов на мембранах (цитоплазматических и поверхностных иммуноглобулинов), но обладающий В-антигеном. На следующей стадии – ранних B-лимфоцитов – появляются молекулы lg на мембране клетки, которые принадлежат к классу М.
Все остальное проходит вне костного мозга: стадия зрелого лимфоцита отличается более низкой концентрацией В-антигена и В2-антигена и способностью к смене класса синтезируемых молекул иммуноглобулина; конечным этапом дифференцировки В-лимфоцитов является плазматическая клетка, лишенная всех В-антигенов и поверхностных выростов и обладающая цитоплазматическими иммуноглобулинами в большой концентрации.
Следует отметить, что все указанные стадии дифференцировки в полном объеме относятся только к В-лимфоцитам – антителопродуцентам, так как этапы созревания В-супрессоров и В-киллеров достоверно не установлены.
В-лимфоциты – преимущественно "оседлые" клетки, они мигрируют меньше и значительно медленнее, чем Т-лимфоциты. Среди В-лимфоцитов наиболее многочисленны В-лимфоциты – антителопродуценты.
Главная задача этих лимфоцитов – производство иммуноглобулинов.
Иммуноглобулины – это совершенно уникальный класс иммунных молекул, нейтрализующих большинство инфекционных возбудителей и токсинов в нашем организме. При этом, если все другие антимикробные и антивирусные средства можно сравнить с дробовым ружьем, то иммуноглобулины можно уподобить самому современному высокоточному оружию.
Принципиальной особенностью иммуноглобулинов является их абсолютная специфичность. Это значит, что для нейтрализации каждого вида бактерий, вирусов и токсинов в организме вырабатываются свои собственные и неповторимые по структуре иммуноглобулины. Сколько есть разных микробов, вирусов и токсинов, столько и существует разных иммуноглобулинов. Благодаря этому каждый отдельный вид иммуноглобулинов действует строго избирательно, например, только против вирусов клещевого энцефалита, только против вирусов гриппа, только против стафилококковых токсинов и т. д.
Это свойство иммуноглобулинов имеет очень важное значение, поскольку в этом случае с высочайшей точностью нейтрализуются только сами инфекционные возбудители или токсичные вещества. В противоположность этому большинство известных антимикробных или противовирусных оказывают общее токсическое действие на организм, поражая вместе с микробами и собственные клетки организма.
У человека и у млекопитающих в организме существует пять классов иммуноглобулинов. Из них самыми многочисленными, самыми универсальными и самыми хорошо изученными являются классы иммуноглобулинов A и G. Иммуноглобулины G действуют в крови и в тканях нашего тела, и именно они нейтрализуют до 99 % инфекционных возбудителей и токсинов, попадающих в наш организм.
Иммуноглобулины А, хотя и уступают иммуноглобулинам G в количественном отношении, тем не менее играют очень важную роль в организме. Они проявляют свою биологическую активность не в крови, а на поверхности слизистых оболочек дыхательных путей, глаз, ротовой и носовой полости, желудочно-кишечного тракта. А вы же помните, что подавляющее большинство инфекционных возбудителей проникает в наш организм именно через слизистые оболочки.
В-лимфоциты, производящие иммуноглобулины, располагаются в селезенке и лимфатических узлах.
Еще одна функция В-лимфоцитов – синтез специальных веществ, осуществляющих перенос возбуждения с нервного окончания на рабочий орган и с одной нервной клетки на другую. Проще говоря, В-лимфоциты производят "сигнальные" молекулы, оповещающие всех участников процесса о том, что происходит. Их называют гуморальными (потому что они действуют в крови) медиаторами.
Есть еще В-лимфоциты-супрессоры – это строго специфичные по отношению к антигену клетки, на поверхности которых определяются молекулы иммуноглобулина класса G. Эффект сдерживания проявляется только к однородным по тканевой совместимости клеткам и направлен против хелперов, киллеров и активированных макрофагов. В-супрессоры расположены главным образом в костном мозге и селезенке, при активации они начинают делиться и производить антитела. У новорожденных В-супрессоры помогают прижиться трасплантатам.
Следующая разновидность – В-лимфоциты иммунологической памяти – имеет на мембране комплекс антиген – антитело, прикрепляющийся к рецептору клетки. Они активируются при вторичном иммунном ответе и делятся с образованием клона плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобулин того же класса, что и клетка иммунологической памяти.
В-киллеры (их еще называют К-клетки) отличаются от прочих В-лимфоцитов отсутствием поверхностных выростов в виде иммуноглобулинов. К-клетки конкурируют с блокирующими антителами, но не со всеми, а только с теми из них, которые не дают достаточного цитотоксического (то есть ядовитого для клетки-завоевателя) эффекта. Соединяясь с антигенами, клетки-мишени, блокирующие антитела, делают ее недоступной для действия киллеров всех видов. А К-клетка, присоединяя к своей поверхности большое количество цитотоксических антител, способна повреждать клетку-мишень. Направленность специфического иммунитета в каждом конкретном случае во многом зависит от соотношения между содержанием К-клеток и блокирующих антител.
Глава 3. Механизм борьбы с "захватчиком"
А теперь переходим к самому интересному. Так как же, за счет каких механизмов и реакций лимфоциты борются за наше здоровье? Как у них это получается?
Но сначала познакомимся с "врагом". Молекулы, угрожающие целостности нашего организма (те самые антигены), на самом деле сильно разнятся между собой. Но у них есть несколько общих характеристик, которые и позволяют клеткам нашей иммунной системы успешно противостоять "захватчикам". Во-первых, все антигены отличаются большими размерами. В маленькой молекуле признаки работы чужеродной генетической системы просто не поместятся! Во-вторых, на каждой такой молекуле есть специальная надстройка – выступающая группа атомов, которую ученые назвали гаптенными группами. Таким образом, молекула антигена состоит из двух частей – несущей и выступающей.
Ученые выяснили, что Т-лимфоциты способны соединяться с несущей частью молекулы-антигена. Это соединение и является первым шагом во всем процессе взаимодействия клеток. Поскольку антигенных молекул много, появляется много оторванных "плавающих" рецепторов с присоединенными к ним антигенами.
Плавающие конструкции выглядят так. Рецептор представляет собой иммуноглобулин, который можно представить себе в виде "мальчишеской рогатки". "Рукояткой" он был связан с лимфоцитом, а к двум концам "рогатины" присоединились своими несущими частями антигены. Выступающие их части торчат наружу. Вот такие оторванные "рогатины" с выставленными наружу выступающими участками чужеродных молекул и плавают.
В этот момент на сцену выходит макрофаг, имеющий на своей поверхности участки, которые питают особое сродство с оторванным концом "рогатки". "Рогатки" присоединяются к нему и выстраиваются как солдаты, ощетинившиеся наружу выступающими частями молекул антигенов.
Рецепторы В-лимфоцитов не способны соединяться с несущей частью антигенной молекулы. Они имеют сродство именно с выступающей ее частью. И вот эта щетина "рогатины", выстроившаяся на макрофаге, схлопывается с рецепторами В-лимфоцита. Каждый рецептор соединяется с выступающей группой. Происходит "короткое замыкание" одновременно через дюжину или сотню контактов. Эта встряска и служит сигналом включения В-лимфоцитов в работу, состоящую в размножении и выделении антител со специфичностью собственных рецепторов, то есть антител против чужеродного антигена.
Только рядом обязательно должен быть Т-лимфоцит с оторванными рецепторами. Без него сигнал не сработает. Для В-лимфоцита нужно подтверждение, и Т-лимфоцит дает его. Химическая природа подтверждения еще неизвестна. Его называют индуктором иммунопоэза, веществом, стимулирующим иммунный ответ у В-лимфоцита, или вторым сигналом, необходимым для начала выработки антител.
Таковы молекулярные события, происходящие между Т-и В-лимфоцитами при участии макрофага. События, необходимые для запуска всего процесса выработки антител.
Для включения клеточного ответа, выражающегося, как вы помните, в накоплении лимфоцитов-киллеров, участия В-лимфоцитов и макрофагов не требуется. Т-лимфоцитам достаточно общения друг с другом и одного сигнала, приходящего от присоединения чужеродного антигена. Они начинают размножаться, число их увеличивается. Их способность узнавать чужестранцев, соединяться с ними и уничтожать усиливается. Возникает армия лимфоцитов-эффекторов.
Глава 4. К чему приводят "поломки" иммунной системы
Иммуносупрессия, иммунодепрессия или иммунодефицит – поломки нашей защитной системы называют различными терминами. Но все они имеют в своей основе одно и то же – угнетение иммунитета, обусловленное выпадением одного или нескольких компонентов иммунного ответа. Чаще всего выпадает та или иная фаза созревания и деятельности лимфоцитов. Это приводит к ослаблению сопротивляемости организма. Иммунодефицит (не путать со СПИДом!) бывает физиологическим (необходимым в определенных ситуациях для организма), патологическим (при различных заболеваниях и болезненных состояниях) и искусственным, вызываемым приемом подавляющих иммунитет препаратов или ионизирующими излучениями.
Физиологический иммунодефицит отмечается при беременности. Он необходим для предотвращения иммунологического отторжения эмбриона, который является по существу генетически и иммунологически наполовину чужеродным трансплантатом в матке беременной женщины.
Патологический иммунодефицит проявляется при инфицировании ВИЧ (его и называют синдромом приобретенного иммунодефицита – СПИД), при лучевой болезни и других патологиях.
Искусственный иммунодефицит прививается искусственно (что и следует из названия) при лечении аутоиммунных заболеваний, при трансплантации органов и тканей и в других подобных ситуациях.
Патологические иммунодефициты к тому же можно еще разделить на первичные и вторичные.
Первичные иммунодефициты – это группа заболеваний, при которой сбой защитной системы происходит на фоне различных генетических нарушений. Это довольно редкое заболевание, из миллиона человек им страдают не больше 4.
Генетическая неполноценность приводит к тому, что те или иные виды клеток (в основном принадлежащих к группе лимфоцитов) просто не производятся или производятся в недостаточном количестве. Т-лейкоциты не определяют антигены, В-лейкоциты не вырабатывают против них антител, а фагоциты перестают "пожирать" чужеродные молекулы. К иммунодефицитам с нарушением клеточного звена иммунитета относятся такие болезни, как агамаглобулинемия, синдром Ди-Джоржио, синдром Вискотта-Олдрича, болезнь Брутона.