Вопрос 76. Особенности генетики человека. Методы изучения наследственности у человека
1.
Локализация генов
Можно предполагать, что у человека имеется около 1 млн генов , однако тип наследования установлен не более чем у нескольких сотен из них. По характеру наследования признаков человек имеет ряд особенностей, отличающих его от других организмов. У него преобладают гены с неполным доминированием, важный фактор в проявлении многих доминантных и рецессивных генов. Многие признаки обусловлены полимерными генами.
У человека установлены все 24 теоретически возможные группы сцепления генов ; из них 22 локализованы в аутосомах, в каждой из которых содержится по несколько генов.
Более 100 генов локализовано в половых хромосомах . Однако и по наследованию через половые хромосомы человек также отличается от других животных. У млекопитающих, в том числе и у человека, Х– и Y-хромосомы имеют гомологический участок, в котором происходит их синопсис и возможен кроссинговер. Все гены, локализованные в половых хромосомах человека, можно разделить на 3 группы в зависимости от того, в каких участках половых хромосом они находятся.
2.
Гены, сцепленные с полом
Первая группа сцеплена с полом. В нее входят гены, локализованные в той части Х-хромосомы, которая не имеет гомологического участка в Y-хромосоме. Они полностью сцеплены с полом и передаются исключительно через Х-хромосому. К их числу относятся гены гемофилии, дальтонизма, атрофии зрительного нерва и т. д. Доминантные гены из этого участка одинаково проявляются у обоих полов, рецессивные же – только в гомозиготном состоянии у женщин и только в гетерозиготном – у мужчин.
3.
Вторая и третья группа генов
Вторую группу составляет небольшое число генов, расположенных в непарном участке Y-хромосомы. Они могут встречаться только у лиц мужского пола и передаются от отца к сыну. К ним относятся гены волосатости ушей, ихтиоза, перепончатых пальцев на ногах.
Третья группа – это гены, расположенные в парном сегменте половых хромосом, т. е. гомологичном для Х– и Y-хромосомы. Их называют неполно или частично сцепленными с полом. Они могут передаваться как с Х-, так и с Y-хромосомой и переходить из одной в другую в результате кроссинговера. Если такие гены находятся в Х-хромосоме , то в ряду поколений они ведут себя как сцепленные с полом, т. е. рецессивные гены у женщин проявляются лишь в гомозиготном состоянии, а у мужчин – в гетерозиготном. Однако в результате кроссинговера эти гены могут попасть в Y-хромосому и составить с ней одну группу сцепления. Тогда они будут вести себя как сцепленные с полом и передаваться от отца только к сыновьям до тех пор, пока не произойдет кроссинговер. К этой группе относится большинство генов, локализованных в половых хромосомах. Таковы, например, гены общей цветной слепоты.
4.
Методы изучения наследственности у человека
Морфологические, физиологические и патологические признаки ни у одного из видов организмов не изучены столь детально, как у человека, поэтому, казалось бы, человек должен быть наиболее удобным объектом для изучения наследственных болезней.
Однако у человека такие исследования связаны с рядом трудностей . Низкая плодовитость, медленная смена поколений, невозможность постановки специальных экспериментов, а также большое число хромосом – все это делает человека весьма непростым объектом для генетических исследований. Однако в этом отношении человек подчиняется тем же законам наследственности, что и все другие организмы. В предыдущих разделах генетические явления не раз иллюстрировались примерами, показывающими единство закономерностей наследования для всего органического мира.
5.
Семейно-генеалогический анализ
Один из основных методов изучения наследственности заключается в сборе сведений о наличии признаков в отдельных семьях на протяжении нескольких поколений (семейно-генеалогический метод ). По семейным и архивным материалам составляют родословные. Лицо, с которого начинается составление родословной, принято называть пробандом, его братьев и сестер – сибсами, а если у пробанда есть братья и сестры от другого брака одного из родителей, их называют полусибсами.
Генеалогический анализ позволяет установить :
• характер признака (наследственный или ненаследственный);
• тип наследования (доминантный или рецессивный);
• зиготность пробанда (гомо– или гетерозиготность) по данному признаку;
• степень пенетрантности и экспрессивности изучаемого гена.
Благодаря генеалогическому методу известно , что дальтонизм и гемофилия контролируются рецессивными генами, локализованными в Х-хромосоме. Цвет волос человека зависит от нескольких генов, находящихся в аутосомах. Темный цвет доминирует над светлыми. Рыжий цвет рецессивен по отношению к "нерыжему". Цвет глаз тоже обусловлен несколькими генами, контролирующими количество и характер расположения пигмента в радужной оболочке, но в общем темная окраска превалирует над светлой. Полное отсутствие пигмента (альбинизм) наследуется рецессивно по отношению к наличию пигмента.
Этим же методом выяснена наследственная природа многих болезней и пороков развития у человека . Оказывается, что по аутосомно-доминантному типу наследуются близорукость, косолапость, полидактилия. По аутосомно-рецессивному – эпилепсия, сахарный диабет и др.
6.
Близнецовый метод
Большую роль играет и "близнецовый" метод , дающий возможность дифференцировать роль среды и генотипа в развитии морфологических признаков, предрасположения к заболеваниям, психических особенностей индивида и т. д.
Для дифференцировки роли наследственности и среды в проявлении различных признаков сравнивают одно– и двуяйцевых близнецов. Различия , обнаруживаемые у разнояйцевых близнецов и не отмеченные у однояйцевых, рассматриваются как результат различной наследственности. Если в сходных условиях среды признаки различны у партнеров двуяйцевой пары, но сходны у партнеров однояйцевой пары, их следует признать наследственными.
Близнецов, сходных по фенотипу, называют конкордантными, или сходными. Изучение конкордантности на близнецовых парах позволило прийти к выводу, что, например, группы крови всецело определяются генотипом. В случаях шизофрении, эпилепсии, диабета важная роль принадлежит наследственности, но наряду с ней большое значение имеют и провоцирующие факторы среды.
Вопрос 77. Популяционно-статистический метод. Биохимический метод
1.
Метод изучения распространенности генов
Этот метод использует математическую обработку материала и заключается в изучении распространенности тех или иных генов по определенным критериям.
В этом отношении все гены делятся на следующие 2 группы:
• I. Имеющие универсальное распространение (ген амавротической миопатии который в рецессивном состоянии встречается почти у 1 % населения Европы; ген дальтонизма, который проявляется у 7 % мужчин и 0,5 % женщин, но в гетерозиготном состоянии обнаруживается уже у 13 % женщин).
• II. Встречающиеся локально, преимущественно в строго определенных районах. К ним относятся ген серповидноклеточной анемии, распространенный в странах Африки и Средиземноморья, и ген врожденного вывиха бедра, имеющий высокую концентрацию у аборигенов северо-восточных регионов нашей страны.
Благодаря методам, разработанным в последние годы, стало широко применяться изучение кариотипа (цитологический метод). Установлено, что многие заболевания и дефекты развития связаны с нарушением числа и строения хромосом (так называемые хромосомные болезни).
2.
Цитологический метод
Цитологический метод связан с временными культурами тканей (обычно лейкоцитов) и получением метафазных ядер с укороченными хромосомами в них вследствие воздействия ядом колхицином. Если нарушение касается половых хромосом , то для диагностики с успехом применяется метод исследования полового хроматина в соматических клетках. Для определения мужского ядерного пола выявляют Y-хромосому в соматических клетках, что возможно в силу ее способности флюоресцировать при специальном окрашивании. Исследование полового хроматина и обнаружение Y-хромосомы с помощью флюоресцентной окраски являются экспресс-методами.
3.
Роль биохимического метода
В настоящее время установлено около 500 болезней обмена веществ . Оказалось, что наследственная патология, связанная с нарушениями в ферментативных системах, представляет собой рецессивные, а затрагивающая структурные белки – доминантные формы . В практической деятельности врача большое значение имеет тот факт, что в ряде случаев биохимическими методами удается выявить у пациента наследственную предрасположенность к заболеванию, а это нередко дает возможность своевременно предупредить развитие болезни.
Отмечено, что у гетерозигот по патологическим признакам , выражающимся в рецессивном состоянии, наблюдаются отклонения в характере обмена веществ. Выявление носителей рецессивных генов является важной задачей медико-генетических исследований.
Иногда возникает необходимость исследовать генотип развивающегося зародыша. Тогда для цитологического, биохимического или иммунологического исследования прибегают к операции амниоцентеза, т. е. взятия амниотической жидкости. Но эта операция связана с опасностью как для матери, так и для плода, поэтому ее проводят только в исключительных случаях, когда высок риск появления на свет больного ребенка.
Вопрос 78. Хромосомные болезни
1.
Причины хромосомных болезней
Причиной хромосомных болезней является нарушение хромосомного набора в той зиготе, из которой развился организм. Давно известно, что иногда течение мейоза может нарушиться, в результате чего отмечается нерасхождение хромосом при редукционном делении. При этом в одной из гамет могут оказаться обе гомологические хромосомы, а другая гамета лишается их обеих. Если речь идет о женских гаметах, то образуется яйцеклетка ХХ и 0, если о мужских – то ХY и 0. При оплодотворении аномальных яйцеклеток сперматозоидами с Х– и Y-хромосомами возможны зиготы с наборами ХХХ, ХХY, Х0, Y0 и др.
Неправильное расхождение хромосом лежит в основе обширной группы наследственных аномалий. При сочетании ХХХ рождается девочка. У нее оказываются недоразвитыми половые железы, а в ряде случаев отмечается интеллектуальная неполноценность. При сочетании ХХY рождается мальчик с синдромом Клайнфельтера; он также неполноценен в интеллектуальном и физическом отношении.
2.
Сочетания некоторых хромосом
Сочетание Х0 наблюдается у некоторых женщин с синдромом Шерешевского – Тернера. Больные отличаются малым ростом, медленным половым созреванием, недоразвитием половых органов и бесплодием.
Что касается Y0 , то эти зиготы настолько дефектны , что погибают на ранних этапах развития. Встречаются женщины с четырьмя Х-хромосомами и мужчины с резко выраженным синдромом Клайнфельтера, обладающие, помимо определяющей мужской пол Y-хромосомы, еще тремя или даже четырьмя Х-хромосомами (ХХХY и ХХХХY).
При избыточном числе Х-хромосом наблюдается ряд морфологических аномалий. В последнее время обнаружены также мужчины с генотипом ХYY и ХХYY. Такое изменение числа половых хромосом сочетается с антиобщественным поведением.
У человека и млекопитающих в соматических клетках, содержащих две Х-хромосомы, одна их них, образующая участки хроматина, хорошо заметна при специальной обработке даже в интерклеточных ядрах. Эта клетка получила название Х-хроматина, или тельца Барра . Определение полового хроматина дает возможность предварительной хромосомной диагностики пола. Метод определения полового хроматина в слюне, со слизистой оболочки полости рта широко внедряется в медицинской практике.
Явление нерасхождения свойственно не только половым хромосомам, но и любой из 22 пар аутосом. Очевидно, что аутосомных аномалий, затрагивающих лишь одну из хромосом, может быть 22 с одной лишней хромосомой и 22 с одной недостающей хромосомой. При многих из этих аномалий, касающихся крупных хромосом, плод, по-видимому, погибает задолго до рождения. Другие аутосомные эмбриопатии приводят к появлению тяжелейших соматических и психических уродств.
3.
Трисомия
В 1959 г. было установлено, что при болезни Дауна , характеризующейся умственной отсталостью и комплексом конституциональных аномалий (маленькая голова, узкий разрез глаз, плоское лицо, маленький нос и полуоткрытый рот), в клетках больного оказывается 47 хромосом.
Болезнь Дауна обусловлена трисомией по очень маленькой хромосоме из 21-й пары. С этим синдромом рождается около 0,15 % детей. В этиологии синдрома Дауна большое значение имеет возраст матери. У матерей в возрасте старше 35 лет дети с болезнью Дауна рождаются в 100 раз чаще, чем у 19-летних.
Описаны трисомии по хромосомам , которые относятся к 16-18-й парам и характеризуются рядом аномалий: низким расположением ушей, очень маленькой нижней челюстью, выступающим затылком.
Еще более выраженные морфологические нарушения наблюдаются при трисомии по 13-15-й паре . У таких детей отмечаются отсутствие слуха, аномальное строение глазного яблока, волчья пасть, заячья губа и пр.
Причиной ряда эмбриопатий являются различные хромосомные аберрации, в частности транслокации. Встречается транслокация хромосомы 21 на хромосому 15. Такая хромосомная аберрация может стать причиной того, что в зиготе окажутся 3 хромосомы из 21-й пары, и тогда рождается ребенок с синдромом Дауна.
К тяжелым последствиям приводит утрата частей каких-либо хромосом. Например, при одной из форм хронического лейкоза обнаружено укорочение 21-й хромосомы. В данном случае мутация происходит, по-видимому, в соматической клетке. Потомство клетки, несущей дефект, постепенно вытесняет все нормальные лейкоциты, что и вызывает заболевание.
Вопрос 79. Наследование резус-фактора
1.
Открытие резус-фактора
В 1940 г. у макак резус из эритроцитов был выделен антиген, получивший название резус-фактора (Rh-фактор). В дальнейшем он был обнаружен и у людей. Около 85 % европейцев имеют его, т. е. являются резус-положительными (Rh+), а у 15 % людей кровь резусотрицательна, т. е. резус-фактор отсутствует (Rh-). Отсюда следует, что девушки с резусотрицательной кровью в 6 раз чаще выходят замуж за мужчин, имеющих резус-фактор в крови, чем за мужчин с резусотрицательной кровью. В норме у лиц с резусотрицательной группой крови не вырабатываются антитела к резус-фактору, но они могут начать образовываться в результате переливания резус-положительной крови как защитная реакция против чужеродного антигена.
2.
Наследование резус-фактора
Наследование резус-фактора обусловлено тремя парами генов – С, Д и К, тесно сцепленных между собой, поэтому практически наследование его чаще всего имитирует полигибридное скрещивание. Наследование резус-фактора обусловлено доминантными генами.
При браке женщины, имеющей резус-отрицательную группу крови, с мужчиной, у которого кровь резусположительна (если он гомозиготен), все дети окажутся резус-положительными, а если мужчина гетерозиготен, то следует ожидать расщепления по этому признаку в соотношении 1:1.
3.
Беременность у женщины с отрицательным резус-фактором
В том случае, когда у женщины с резус-отрицательной группой крови ребенок наследует резус-положительную кровь , первая беременность может закончиться вполне благополучно. Но если в кровяное русло матери попадет кровь плода (это может произойти во время родов), то в крови матери появятся антитела к резус-фактору. При повторной беременности эти антитела проникают в кровь плода и вызывают разрушение эритроцитов, имеющих антиген Rh+. С каждой новой беременностью, несовместимой по антигенам, количество антител к резус-фактору в теле матери нарастает , из-за чего все значительнее снижается жизнеспособность детей, наследующих резус-фактор. Иногда погибают недоношенные эмбрионы, наблюдаются мертворождения. В ряде случаев беременность может закончиться благополучно, но в связи с проникновением антител в кровеносное русло ребенка у него развивается гемолитическая болезнь, что приводит к разрушению эритроцитов. Спасти новорожденного может лишь немедленное переливание крови с полной ее заменой.
Из сказанного также должно быть ясно, что до переливания крови необходимо исследование ее на Rh-фактор . Переливание несовместимой по Rh-фактору крови девочкам и женщинам абсолютно недопустимо, т. к. может повлечь за собой бесплодие.
Вопрос 80. Генные мутации как причина наследственных болезней
1.
Наследственные аномалии
В общей сложности примерно у 4 % новорожденных проявляются отчетливые симптомы наследственных аномалий , являющихся результатом разнообразных мутаций. Надо учитывать, что действие радиации, химических мутагенных факторов, а возможно и вирусов ведет к последующему увеличению числа мутаций. Наследственные заболевания могут возникнуть при изменениях в строении хромосом половых или соматических клеток, а также наследственных структур на молекулярном уровне.
Среди так называемых молекулярных болезней особенно часто встречаются наследственные нарушения процессов обмена веществ. Нарушение синтеза белков является причиной многих наследственных аномалий.
2.
Мутирование гена
Мутирование гена, обеспечивающего синтез определенного белка-фермента, необходимого для осуществления той или иной тканевой реакции, приводит к нарушению последней. Например, для нормального метаболизма аминокислоты фенилаланина необходимо присутствие специфического фермента, под влиянием которого фенилаланин окисляется в другую кислоту – тирозин.
Мутация, которая приводит к появлению рецессивного гена, блокирующего образование фермента, хорошо известна. Если этот мутировавший ген находится гомозиготном состоянии, необходимый фермент не образуется и окисление фенилаланина в тирозин становится невозможным. Вместо этого фенилаланин превращается в кислоту, которая, накапливаясь в крови, выделяется с мочой. Нарушение нормального метаболизма фенилаланина приводит к развитию наследственного заболевания – фенилкетонурии , характеризующейся развитием умственной отсталости.
3.
Серповидноклеточная анемия