Линкосамиды. В эту группу входят линкомицин и его полу синтетический аналог клиндамицин – препараты бактериостатического действия с узким спектром антимикробной активности. Хотя по химическому строению линкомицин не связан с эритромицином, его биологические свойства близки к макролидам (часто они рассматриваются вместе). Линкомицин активен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов – стафилококков (в том числе устойчивых к пенициллину), стрептококков. В отличие от эритромицина действует на фекальные стрептококки, а также на возбудителей сибирской язвы и нокардиоза. Наблюдается синергизм линкомицина с гентамицином и другими аминогликозидами в отношении перечисленных микроорганизмов. В отличие от эритромицина линкомицин не действует на менингококки, гонококки и гемофильные палочки и менее активен в отношении микоплазм. Клиндамицин – полусинтетическое производное линкомицина, обладает определенными преимуществами в сравнении с исходным природным антибиотиком (в частности, обладает несколько большей антимикробной активностью in vitro). Важными свойствами линкомицина и особенно клиндамицина является их действие на неспорообразующие грамотрицательные бактерии (бактероиды).
После приема 0,5 г линкомицина внутрь пик концентрации в сыворотке крови достигается в течение 2–4 ч. При парентеральном введении достигаются более высокие концентрации. Клиндамицин полнее всасывается при приеме внутрь и обеспечивает более высокие (иногда вдвое большие) концентрации в сыворотке крови. В отличие от клиндамицина на всасывание линкомицина оказывает влияние пища (резкое снижение концентрации после еды).
Линкомицин и клиндамицин проникают в различные ткани и жидкости организма. При менингите концентрация линкомицина в цереброспинальной жидкости достигает 40 % обнаруживаемой в сыворотке крови; препарат проникает в абсцессы мозга; при парентеральном введении обнаруживается в высоких концентрациях в желчи, асцитической жидкости, проникает через плацентарный барьер, в костную ткань.
Основные показания к применению: стафилококковые инфекции различной локализации (хорошие результаты отмечаются при остеомиелитах и септических артритах этой этиологии), стрептококковые и пневмококковые инфекции, дифтерия, актиномикоз, хронические бронхиты, пневмонии, вызванные микоплазмой, акне, острые абсцессы. Линкомицин и особенно клиндамицин эффективны при лечении тяжелых анаэробных инфекций, вызванных бактероидами.
Линкомицин и клиндамицин вызывают поражения желудочно-кишечного тракта различной выраженности (тошнота, рвота, боль в животе). Возможно развитие диареи и язвенных колитов при применении линкомицина и особенно клиндамицина. После отмены препаратов эти симптомы могут наблюдаться в течение 1–2 нед. Наиболее опасным осложнением, угрожающим жизни больного, является псевдомембранозный колит, возникающий независимо от продолжительности курса чаще при назначении препаратов внутрь, чем при парентеральном введении. Этиологию этого опасного синдрома, возникающего и помимо антибиотикотерапии, связывают с токсичным микроорганизмом клостридиум диффициле, который усиленно размножается при нарушении нормальной микрофлоры под влиянием антибиотика. Для борьбы с этим осложнением применяют метронизадол, сульфаниламиды, ванкомицин, фузидин.
Гликопептиды. Ванкомицин и другие антибиотики группы гликопептидов обладают узким спектром бактерицидного действия в отношении стафило-, стрепто– и пневмококков (включая штаммы, резистентные к пенициллину), коринебактерий и некоторых других грамположительных возбудителей. Грамотрицательные микроорганизмы полностью резистентны. Помимо ванкомицина в эту группу входят тейкопланин и другие антибиотики, в России выпускают ристомицин. Ванкомицин в меньшей степени, чем другие антибиотики этой группы, но также может вызывать флебиты, озноб, повышение температуры тела, экзантемы, нефротоксические и ототоксические явления. В последние годы возрос интерес к ванкомицину как средству борьбы с тяжелыми инфекциями, вызванными множественноустойчивыми стафилококками (в том числе устойчивыми к полусинтетическим пенициллинам – так называемыми метициллинорезистентными). Ванкомицин применяют у больных, находящихся на хроническом гемодиализе, и с сопутствующими инфекциями; как препарат выбора при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам; при энтерококковых эндокардитах; как препарат выбора при инфекциях, вызванных группой коринебактерий, после хирургических вмешательств на сердце, на фоне иммунодефицита; при инфекциях, вызванных устойчивыми к пенициллину пневмококками.
В будущем значение ванкомицина и других гликопептидов может возрастать как альтернативных резервных антибиотиков.
Ванкомицин высокоэффективен при приеме внутрь (в отличие от обычного в/в пути введения) для борьбы с псевдомембранозными энтероколитами, вызванными клостридиями или энтерококками.
Побочные явления при антибиотикотерапии могут быть отнесены к трем основным группам – аллергические, токсические и связанные с химиотерапевтическим эффектом антибиотиков. Аллергические реакции свойственны многим антибиотикам. Их возникновение не зависит от дозы, но они усиливаются при повторном курсе и увеличении доз. К опасным для жизни аллергическим явлениям относят анафилактический шок, ангионевротический отек гортани, к неопасным для жизни – кожный зуд, крапивницу, конъюнктивит, ринит и др. Аллергические реакции наиболее часто развиваются при применении пенициллинов, особенно парентеральном и местном. Особого внимания требует назначение длительно действующих препаратов антибиотиков. Аллергические явления особенно часто встречаются у больных с повышенной чувствительностью к другим лекарственным препаратам.
Токсические эффекты при антибиотикотерапии наблюдаются значительно чаще, чем аллергические, их выраженность обусловлена дозой введенного препарата, путями введения, взаимодействием с другими лекарствами, состоянием больного. Рациональное применение антибиотиков предусматривает выбор не только наиболее активного, но и наименее токсичного препарата в безвредных дозах. Особое внимание следует уделять новорожденным и детям раннего возраста, пожилым пациентам (вследствие возрастных нарушений процессов метаболизма, водного и электролитного обмена). Нейротоксические явления связаны с возможностью поражения некоторыми антибиотиками слуховых нервов (мономицин, канамицин, стрептомицин, флоримицин, ристомицин), влиянием на вестибулярный аппарат (стрептомицин, флоримицин, канамицин, неомицин, гентамицин). Некоторые антибиотики могут вызывать и другие нейротоксические явления (поражение зрительного нерва, полиневриты, головная боль, нейромышечная блокада). Следует осторожно вводить антибиотики интралюмбально из-за возможности прямого нейротоксического действия.
Нефротоксические явления наблюдаются при применении антибиотиков различных групп: полимиксинов, амфотерицина А, аминогликозидов, гризеофульвина, ристомицина, некоторых пенициллинов (метициллин) и цефалоспоринов (цефалоридин). Особо подвержены нефротоксическим осложнениям больные с нарушением выделительной функции почек. Для предупреждения осложнений необходимо выбирать антибиотик, дозы и схемы его применения в соответствии с функцией почек под постоянным контролем концентрации препарата в моче и крови.
Токсическое действие антибиотиков на желудочно-кишечный тракт связано с местнораздражающим действием на слизистые оболочки и проявляется в виде тошноты, поноса, рвоты, анорексии, боли в животе и др. Угнетение кроветворения наблюдается иногда вплоть до гипо– и апластической анемии при применении левомицетина и амфотерицина В; гемолитические анемии развиваются при применении левомицетина. Эмбриотоксическое действие возможно при лечении беременных стрептомицином, канамицином, неомицином, тетрациклином; в связи с этим применение потенциально токсичных антибиотиков беременным противопоказано.
Побочные явления, связанные с антимикробным эффектом антибиотиков, выражаются в развитии суперинфекции и внутрибольничных инфекций, дисбактериоза и влиянии на состояние иммунитета у больных. Угнетение иммунитета свойственно противоопухолевым антибиотикам. Некоторые антибактериальные антибиотики, например эритромицин, линкомицин, обладают иммуностимулирующим действием.
В целом частота и выраженность побочных явлений при антибиотикотерапии не выше, а иногда и значительно ниже, чем при назначении лекарственных препаратов других групп.
При соблюдении основных принципов рационального назначения антибиотика удается свести к минимуму побочные явления. Антибиотики должны назначаться, как правило, при выделении возбудителя заболевания у данного больного и определении его чувствительности к ряду антибиотиков и химиопрепаратов. При необходимости определяют концентрацию антибиотика в крови, моче и других жидкостях организма для установления оптимальных доз, путей и схем введения.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. Сульфаниламиды – химиотерапевтические средства бактериостатического типа действия, являющиеся производными сульфаниловой кислоты. Сульфаниламиды – препараты относительно широкого спектра активности; инактивируются в сыворотке крови, гнойном экссудате, продуктами распада белков, плохо проникают в очаг воспаления. Обладают бактериостатическим типом действия; как правило, эффект на бактериальную клетку выражен слабее, чем у антибиотиков.
Различают: 1) сульфаниламиды с хорошей всасываемостью, применяющиеся для системного лечения бактериальных (ангины, отиты, синуситы, инфекции дыхательных и мочевых путей и др.) и протозойных инфекций, вызванных чувствительными к сульфаниламидам микроорганизмами (в том числе препараты короткого действия – сульфадимезин, этазол и др.; средней длительности действия – сульфазин и др.; длительного действия – сульфадиметоксин и др.; сверхдлительного действия – сульфален); 2) сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из желудочнокишечного тракта и применяющиеся при острой диарее (при бактериальных энтероколитах, дизентерии) – сульгин, фталазол и др.
Преимуществом сульфаниламидов для массового применения в амбулаторной практике стала их низкая цена. Однако их использование ограничено рядом недостатков – быстрым развитием лекарственной устойчивости бактерий, перекрестной устойчивостью в пределах данной группы препаратов, побочными эффектами (диспептические расстройства, аллергические реакции, камнеобразование в почках, изменения состава крови). Сульфаниламиды противопоказаны при тяжелых заболеваниях органов кроветворения и почек, аллергической реакции в анамнезе на какой-либо препарат из этой группы. Низкая эффективность при инфекциях, вызванных устойчивыми микроорганизмами, длительность лечения, непостоянство результатов сводят на нет преимущество сульфаниламидов, которые сохраняют свое значение как компоненты комбинированных препаратов (главным образом с триметопримом).
Котримоксазол – общее наименование для сочетаний сульфаниламидов с триметопримом (синонимы: бисептол, септрин, бактрим и др.). Комбинация триметоприма с сульфаниламидом среднего срока действия – сульфометоксазолом – обладает потенцированным влиянием в отношении многих возбудителей.
Сочетание двух различных по механизму действия бактериостатических веществ приводит к значительному усилению активности в отношении многих возбудителей: стафило-, стрепто– и энтерококков, нейссерий, протеев, кишечных палочек, гемофильных палочек, сальмонелл, шигелл, клостридий, трепонем, псевдомонад, анаэробов. В отношении ряда инфекций средней тяжести сочетания сульфаниламидов и триметоприма являются альтернативными по отношению к антибиотикам. Оба компонента сочетания после введения внутрь быстро и полно всасываются и создают оптимальные концентрации, позволяющие вводить котримоксазол 2 раза в сутки. Высокие концентрации обнаруживаются в почках, легких, предстательной железе. Выводится препарат главным образом с мочой (50 %), лишь некоторая часть инактивируется. Побочные явления те же, что при терапии сульфаниламидами: аллергические реакции, экзантемы, нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта; гематотоксические явления – тромбоцитопения, лейкопения – обусловлены триметопримом. Как правило, побочные явления наблюдаются в среднем у 5 % больных и носят обратимый характер. Препарат противопоказан беременным. Хорошие результаты наблюдаются при острых и хронических инфекциях почек и мочевых путей, легких и дыхательных путей, желчных путей, желудочно-кишечного тракта. При сальмонеллезах котримоксазол действует не слабее левомицетина, однако без опасности тяжелых гематотоксических явлений. При тяжелых процессах, вызванных множественно-устойчивыми грамоотрицательными микроорганизмами, возможно сочетание с аминогликозидами (гентамицин, тобрамицин, сизомицин).
Триметоприм в качестве монотерапии, особенно при инфекциях мочевых и дыхательных путей, является почти столь же эффективным, что и котримоксазол. Возможно сочетание триметоприма с рифампицином (в том числе рифаприм), что обеспечивает сверхширокий спектр антимикробного действия.
Хинолоны. Эта группа объединяет синтетические антибактериальные вещества двух поколений: 1) хинолон-карбоновые кислоты (налидиксовая и оксолиниевая кислоты, хиноксацин, пипемидиновая кислота и др.) и 2) фторсодержащие хинолон-карбоновые кислоты.
Налидиксовая кислота (неграм, невиграмон) является основным представителем первого поколения хинолонов узкого спектра действия. Препарат активен в отношении многих энтеробактерий – кишечных палочек, клебсиелл, протеев, цитробактеров, провиденсий, серратий и др. Налидиксовую кислоту назначают внутрь в среднесуточной дозе 4 г (для взрослых). Метаболизируется в печени. Достигаемые в организме концентрации сильно варьируют у разных больных; продукт метаболизма выводится почками, где и достигаются терапевтические концентрации.
Налидиксовая кислота используется главным образом для лечения инфекций мочевых путей. При применении препарата могут возникать побочные явления: нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта, нефротоксичность, повышение внутричерепного давления, гематотоксичность и др. С созданием новых препаратов значение налидиксовой кислоты резко уменьшилось.
Фторсодержащие хинолоны. В эту группу входит большое число препаратов широкого антимикробного спектра, высокоактивных в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, микоплазм, легионелл, хламидий и других возбудителей. Наиболее важные для практики представители хинолонов – ципрофлоксацин, эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин, нефлоксацин и др. Фторхинолоны действуют бактерицидно (ингибируют ключевой фермент бактериальной клетки, ответственный за синтез ДНК). При приеме внутрь обеспечиваются высокие концентрации в тканях и органах, имеются и формы для парентерального применения; хинолоны практически не метаболизируются в организме, хорошо проникают в органы и ткани (легкие, печень, почки). Применяются в качестве эмпирической терапии (до установления микробиологического диагноза) при различных инфекциях – мочевыводящих, дыхательных путей, ЦНС (вторичные бактериальные менингиты), инфекций, передающихся половым путем (гонорея, хламидиозы), кишечных инфекциях (сальмонеллез, дизентерия), в хирургической и гинекологической практике, при сепсисе. При назначении хинолонов требуется осторожность, особенно у детей до 18 мес, ввиду возможности развития побочных явлений, иногда тяжелых. Возможные побочные эффекты – поражение желудочно-кишечного тракта и ЦНС, аллергические реакции. По ряду показателей эффект хинолонов близок к тому, который оказывают антибиотики широкого спектра действия, а иногда и превосходят их.
Нитрофураны. Синтетические антибактериальные вещества, применяемые лишь для лечения острых инфекций мочевых путей, профилактики рецидивов при хронических инфекциях. Нитрофураны обладают выраженным побочным действием (на ЦНС, желудочно-кишечный тракт, вызывают аллергию, гематотоксичны). При наличии высокоэффективных и менее токсичных химиотерапевтических средств применение нитрофуранов нецелесообразно.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Амфотерицин В. Антибиотик группы полиенов, вводится парентерально, активен при бластомикозах, гистоплазмозах, криптококкозах, кандидозах, кокцидиозах.
Нистатин. Полиеновый антибиотик, применяется местно и внутрь, преимущественно для лечения кандидозных поражений кожи, слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта.
Гризеофульвин. Антибиотик, применяемый перорально при дерматофии; неактивен при системных микозах.
Кетоконазол (низорал) применяют внутрь при дерматофитии. В процессе длительной терапии при бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиомикозах могут быть рецидивы. Побочные эффекты возможны со стороны ЦНС (головная боль, головокружение, бессонница и др.), желудочно-кишечного тракта (диспепсия) и др.
Миконазол – препарат группы имидазола. Выпускается для парентерального, местного и вагинального применения. Эффективен при многих дерматофитах и кандидозах.
Флуконазол (дифлюкан) – противогрибковый препарат широкого спектра действия, применяется при криптококкозе, системном кандидозах кожи и слизистых оболочек, для профилактики грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом. Возможны гепатотоксическое действие, аллергические реакции.
Итраконазол (орунгал) – противогрибковый препарат широкого спектра действия, применяется при грибковых поражениях кожи и слизистых оболочек, системных микозах, в том числе при аспергиллезе, кандидозе, криптококкозе, гистоплазмозе и др. Возможные побочные эффекты: диспепсия, головная боль, головокружение, иногда – кожная сыпь, рвота, повышение уровня печеночных ферментов и др.
Тербинафин (ламизил) – фунгицидный препарат широкого спектра действия, применяется при дерматомикозах, кандидозах кожи и слизистых оболочек. Препарат хорошо переносится, диспептические явления или аллергические реакции встречаются редко.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Среди природных и синтети ческих химиотерапевтических веществ пока не найдено высокоэффективных средств лечения важнейших заболеваний вирусной этиологии.
Интерферон – эндогенный низкомолекулярный белок, получаемый из донорской крови. Применяют интраназально для профилактики, лечения гриппа и других ОРВИ.
Интрон А – рекомбинантный альфа-интерферон, оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, противоопухолевое действие. Применяют при онкологических заболеваниях, хроническом вирусном гепатите, синдроме приобретенного иммунодефицита.
Полудан – индуктор интерферона. Применяют у взрослых при вирусных заболеваниях глаз.
Ацикловир (зовиракс). Аналог нуклеозида, активный в отношении вирусов простого и опоясывающего герпеса. Применяют внутривенно, местно и перорально.
Фамцикловир – препарат для приема внутрь, применяют при опоясывающем герпесе, рецидивах урогенитального герпеса.
Ганцикловир – по сравнению с ацикловиром более эффективен в отношении цитомегаловируса; применяется при цитомегаловирусной инфекции у больных с иммунодефицитными состояниями.