Серьезно осложняет проблему получения эффективных вакцин против ВИЧ так называемая суперинфекция, о которой уже шла речь выше. Еще один осложняющий вакцинацию момент - это образование вирусных рекомбинатов, причем не где-то в природе или пробирке, а прямо в организме больного. B результате суперинфекции в кровяном русле больного может появиться сразу два разных подтипа ВИЧ, например, один подтипа "А", а другой - подтипа "B". Как уже говорилось, такие разные вирусы могут "скреститься" между собой - этот процесс называется рекомбинацией. B результате рекомбинации возникнет некий гибрид - "А/B". Против такого гибрида не сможет действовать ни анти-"А", ни анти-"B" вакцины. Здесь уже будет нужна новая вакцина - анти-"А/В". Таким образом, рекомбинация вирусов, основанная на суперинфекции, создает серьезные дополнительные трудности для выработки "универсальной" действенной вакцины. Если идти традиционным путем, тогда для разных гибридов (а их разнообразие может быть огромным) потребуется создание многочисленных дополнительных вакцин. Еще одна проблема, препятствующая созданию "прививки от ВИЧ-инфекции", связана со способностью вируса прятаться внутри некоторых типов клеток (мы уже говорили выше об этом).
Ученые, работающие над созданием вакцин против ВИЧ, основываются на существующих знаниях и учитывают множество вышеуказанных факторов. Учитывая, что иммунная система реагирует на инфекционные агенты, в том числе и на ВИЧ, путем формирования как гуморального (антитела), так и клеточного (макрофаги, Т-клетки) ответов, оба этих иммунных механизма пытаются задействовать при разработке вакцины. Каждый из них обладает своими преимуществами и недостатками. Чтобы вакцина против ВИЧ была эффективной, она должна индуцировать антитела, нейтрализующие вирус. Образование таких антител зависит от B-лимфоцитов памяти, т. е. от долгоживущей клеточной популяции. Одно из преимуществ действия антител заключается в том, что они обладают способностью инактивировать вирус до того, как у него появился шанс инфицировать клетки хозяина. По этой причине образование антител должно быть критически важным этапом при формировании антивирусного иммунитета. Однако многообразие вируса, его способность быстро изменяться помогают ему "убегать" от продуцирующихся в организме антител. Так, когда сумели получить антитела против белка оболочки ВИЧ, оказалось, что они обладают весьма ограниченной эффективностью. Такие антитела нейтрализуют адаптированные к лабораторным условиям варианты вируса, но неэффективны в отношении тех, которые существуют в природе. По этой причине очевидно, что один гуморальный иммунитет не в состоянии справиться с вирусом. Важным для обеспечения защиты от вируса является участие в этом процессе клеточного иммунитета. Киллерные Т-лимфоциты (элементы клеточного иммунитета) способны узнавать, связывать и уничтожать клетки, содержащие антигены ВИЧ. Это позволяет устранять из организма инфицированные клетки. Индуцировать такой ответ является крайне желательным в случае вакцины против ВИЧ.
Хотя эффективная вакцина от ВИЧ-инфекции до сих пор не создана, работа в этом направлении интенсивно продолжается во многих странах мира. Основные надежды сейчас возлагают на так называемые ДНК-вакцины. Дело в том, что для выработки в организме-хозяине иммунного ответа против вирусной инфекции не нужен целый вирус. Достаточно наличия лишь белка (или белков), которые расположены на его поверхности. Это и обеспечивают ДНК-вакцины. Они обычно представляют собой фрагмент ДНК, содержащий определенный ген, на котором в организме происходит синтез необходимого белка-антигена. Таким образом, вводится не белок-антиген, а продуцирующая его машина - ДНК. Конечный же результат тот же: появление в организме белка приводит к образованию белков-антител, направленных на его уничтожение. Это направление сейчас называют "генетической иммунизацией", с ним связывают революционные изменения в вакцинации ближайшего будущего.
Для переноса ДНК в клетки с целью вакцинации против вирусов и бактерий нужны соответствующие переносчики, иначе ничего не получается. В качестве таких переносчиков (из называют векторами) часто используется… опять же вирусы и бактерии. Апробировано уже более 20 различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов, а также бактерий, в которые встраивают гены других опасных вирусов, а потом переносят в организм человека. Для этой цели наиболее часто используются вирус, который называется вирусом осповакцины, особенно значительно ослабленный его вариант Анкара, а также вирусы fowlpox и canarypox, которые обладают способностью инфицировать клетки человека, но вот размножаться там они не могут. Попав в клетку, такой необычный вирус (его называют рекомбинантным) сам по себе ничего плохого в клетке не делает, но обеспечивает работу того другого вирусного гена, который он в себе несет. Организм в ответ на новый вирусный белок продуцирует соответствующие антитела. В результате создается защита против опасного вируса, которого никогда до того в организме не было, но ген которого присутствовал в безопасном вирусе-векторе.
Существует еще один вариант ДНК-вакцинации, который состоит в том, что небольшое число ДНК, кодирующей вирусные белки, без всякого вектора помещается на крошечные металлические частички-носители, которые выстреливаются "генетической пушкой", пробивающей кожу. Какое-то количество таких частиц при этом попадает в специальные дендритные клетки, расположенные под кожей. В них происходит синтез чужеродного вирусного белка, что в конечном итоге приводит к появлению иммунной реакции организма на инфекционный агент.
Особенность "генетической иммунизации" заключается в том, что, используя в качестве действующего агента ДНК, можно легко регулировать уровень антигена, продолжительность и силу его действия. При обычной вакцинации антиген вводится в организм сразу в большой дозе и существует относительно недолго. В случае ДНК-вакцинации небольшие количества антигена синтезируются в организме внутриклеточно на протяжении длительного времени. Использование ДНК-вакцин может снять некоторые потенциальные недостатки старого поколения вакцин, изготовленных на основе живого ослабленного вируса. К таким недостаткам относится возможность патогенной инфекции и наличие побочных эффектов, связанных с хронической иммуностимуляцией.
Принцип ДНК-вакцинации был использован недавно при разработке вакцины "AIDSVAX" американской компанией VaxGen. Все продукты "AIDSVAX" были созданы на основе одного из уже упоминавшихся белков ВИЧ - gp120. Вспомним, что вирус использует этот белок в сочетании с другим белком - gp41 - для вторжения в клетку. Одна из возможностей перекрыть вирусу путь в клетку - это выработка антител к одному из этих белков (или к двум сразу). Вакцина "AIDSVAX" стала первым препаратом, прошедшим все стадии клинических испытаний в 2002 г. В компании очень надеялись, что им удастся доказать способность вакцины предотвратить заражение двумя штаммами вируса, особенно распространенными на Западе. Однако, как показали испытания, чуда не произошло - в целом вакцина оказалась практически неэффективной.
Неудача заставляет исследователей искать другие пути создания вакцины. Был использован еще один вариант защитного ответа иммунной системы на вторжение вируса - клеточный иммунный ответ, т. е. наработка большого количества иммунных клеток, которые способны уничтожать клетки, зараженные ВИЧ. На этой основе создан вакцинный препарат ALVAC. Такие вакцины сейчас проходят широкие испытания, однако и в этом случае результаты пока малообнадеживающие.
Еще один вид вакцин разработан совместно университетами Найроби и Оксфорда в партнерстве с организацией, называемой "International Aids Vaccine Initiative" (IAVI). Эта вакцина содержит ДНК ВИЧ субтипа А. Второй проект IAVI по разработке вакцины проходит в партнерстве с небольшой американской компанией "AlphaVax" из Северной Каролины и Университетом Кейптауна (ЮАР) и направлен на разработку вакцины против ВИЧ субтипа C. Испытания обеих вакцин (по сути дела ДНК-вакцин) также уже начались. Третья ветвь разработок IAVI будет использовать новые достижения Балтиморского института вирусологии в разработке вакцины от ВИЧ, которую можно будет употреблять как аэрозоль, распыляемую через рот или нос. Это может быть сделано путем помещения вакцины внутрь безопасных штаммов бактерии сальмонеллы, которые в состоянии выживать при заглатывании. Есть надежда, что иммунный ответ, который произойдет в ротовой полости или в носу, даст толчок иммунному ответу в уретре и влагалище, что предотвратит половой путь передачи ВИЧ.
Определенные надежды сейчас связывают с так называемыми суперантителами. Такие особые антитела обладают способностью проникать во все клетки, однако накапливаются только там, где обнаруживаются целевые вирусы. Ключом для проникновения суперантител сквозь клеточную мембрану служит специальный короткий белковый фрагмент, искусственно присоединенный к антителу, - мембранный транслокатор.
Недавно американские исследователи неожиданно установили, что прививка от оспы значительно увеличивает устойчивость к ВИЧ-инфекции. B лабораторных условиях инфицировали клетки крови людей, привитых и не привитых от оспы. B результате экспериментов было выявлено, что вирус ВИЧ в четыре раза менее опасен для клеток тех людей, которые ранее подвергались противооспенной вакцинации. По мнению исследователей, повышенная устойчивость после вакцинации обусловлена тем, что ВИЧ и вирус оспы используют похожие молекулярные механизмы для проникновения в клетки. В частности, для обоих вирусов на поверхности клеток необходимо наличие уже упоминавшегося рецептора CCR5.
В России разработка вакцины против ВИЧ ведется в нескольких лабораториях начиная еще с середины 90-х гг. прошлого века. Первая вакцина, полученная под руководством академика Р. В. Петрова, прошла доклинические испытания на животных, и в 2004 г. была передана дли клинического испытания на людях, которое они будут проходить в течение следующих двух лет. В качестве испытуемых планируется использовать несколько тысяч работниц секс-бизнеса, наркозависимых и гомосексуалов, еще не успевших заразиться ВИЧ. По имеющимся данным, на разработку вакцины российский бюджет тратит от 3 до 6 млн. долларов в год.
Продолжаются интенсивные работы и в Европе. На период 2003–2006 гг. Еврокомиссия выделила 400 млн. евро на поддержку исследовательских работ по разработке вакцины против этого смертельного заболевания.
Существует большая проблема не только с созданием вакцины, но и с проведением ее испытаний. На доклинической стадии вакцина обычно испытывается на экспериментальных животных. Неплохой моделью для разработки вакцины против вируса являются низшие приматы. Их использование уже дало важные данные в отношении патогенеза ВИЧ. Однако, несмотря на значительное сходство в симптоматике и патологии, у этих приматов и человека имеются определенные различия, которые могут повлиять на эффективность вакцины. Использование же в экспериментах высших приматов, таких как шимпанзе, практически невозможно в связи с их малочисленностью и существующими официальными ограничениями.
Таким образом, начиная с первой фазы клинических испытаний нельзя обойтись без человека. Но здесь существует непростая этическая проблема. Главный принцип - участие человека в клинических испытания должно быть только добровольным. Согласно международным нормам, прежде чем испытуемый примет участие в эксперименте, ему/ей необходимо объяснить все его плюсы и минусы (кроме тех случаев, когда эксперимент направлен на изобретение вакцины для детей - в этом случае требуется обязательно согласие их родителей). Для максимального снижения риска заражения испытуемого применяются специальные меры безопасности. С этой целью в период, пока действие вакцины от ВИЧ еще недостаточно изучено, вакцинация проводится совместно с другими мерами профилактики. B случае риска передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку эксперимент должен сопровождаться приемом специальной антиретровирусной терапии.
Вакцины против ВИЧ еще нет, а многих уже тревожит вопрос, как обеспечить вакциной, если она реально появится, всех, кто в ней нуждается. IAVI утверждает, что все фармацевтические компании, с которыми она сотрудничает, готовы снабжать страны третьего мира вакциной по разумной цене, в случае если будет разработан удачный вариант. Остальные компании пока молчат о том, как обеспечить наиболее бедные слои населения вакциной.
На фоне явных неудач с созданием вакцины против ВИЧ можно услышать слова оппонентов: "ВИЧ-вакцина - это не только миф, но и бездонная кормушка для бессовестных ученых". И в оправдание своих слов они приводят некоторые довольно веские аргументы. Но, несмотря на множество нерешенных вопросов, способных порой привести в полное уныние, исследователи не теряют оптимизма и продолжают утверждать, что безопасные и эффективные вакцины против ВИЧ-инфекции все же будут разработаны. Осуществляется интенсивный поиск способов дать сигнал иммунной системе организма о появлении белков вируса; идет работа над созданием новых вакцин, содержащих суперантигены и иммуностимуляторы. Уже проходят клинические испытания на приматах и людях новые экспериментальные вакцины, количество которых все время растет. Научное сообщество постепенно приближается к созданию такой вакцины, которая будет пригодна для решающих крупномасштабных испытаний. Скорее всего, существующие трудности будут преодолены с помощью принципиально новых вакцинных технологий. Для решения этой проблемы в 2004 г. лидеры стран "большой восьмерки" поддержали проект международной программы по разработке вакцины против ВИЧ. Предполагается, что программа в самое ближайшее время вступит в действие. Международная программа по разработке вакцины против ВИЧ ("Global HIV Vaccine Enterprise") предусматривает создание международной сети научно-исследовательских институтов и лабораторий, работающих по единой схеме и постоянно обменивающихся между собой получаемыми данными. Надо помнить, что in magnis et voluisse sat est (в великих делах само желание уже достаточная заслуга).
Но пока это только планы, желания и надежды, а эффективной вакцины против ВИЧ нет. Как же в этой ситуации врачи борются с инфекцией, чем они реально располагают в настоящий момент? Об этом и поговорим далее.
Имеются ли реальные средства против СПИДа?
Мудрец будет скорее избегать болезней, чем выбирать средства против них.
Т. Мор
Если против какой-нибудь болезни предлагается очень много средств, то значит, болезнь неизлечима.
А. Чехов
Вскоре после появления СПИДа врачи осознали, что в отсутствие интенсивного лечения исход этого инфекционного заболевания всегда летален. В создавшейся критической ситуации надо было что-то срочно делать. Но что? Начался крупномасштабный поиск эффективных средств против ВИЧ, который продолжается уже более 20 лет. Им и сегодня занимаются многие ведущие лаборатории мира. При этом используется как рутинный подход, когда проверяется любое новое соединение, которое попадает в поле зрения ученых, так и направленный поиск, основанный на знании кругооборота вируса в клетках и организме в целом. За прошедшие годы исследованы десятки тысяч соединений различной природы, в ряде случаев проявляющих выраженную анти-ВИЧ активность in vitro, которая, однако, не всегда подтверждается в условиях целого организма. В конечном итоге были получены препараты, которые целенаправлено действуют на ВИЧ, подавляя его размножение в организме инфицированных людей. Сегодня такие лекарственные средства составляют основную ударную силу в борьбе со СПИДом. Их называют антиретровирусными препаратами, поскольку ВИЧ - это ретровирус.
Существенный прорыв в лечении ВИЧ-инфекции произошел во второй половине 80-х гг. прошлого века. Тогда был создан первый эффективный антиретровирусный препарат зидовудина (этот препарат известен также под именами тимозид, ретровир, азидотимидин, AZT). Клинические испытания зидовудина начались уже в 1986 г., т. е. через три года после обнаружения ВИЧ. В 1987 г. он стал первым официально одобренным лекарством для лечения СПИДа. Но с ним оказалось не все так просто. После начальной эйфории многие больные СПИДом вскоре стали отказываться от этого лекарства. Некоторые посчитали продвижение этого препарата как враждебную акцию со стороны врачей и производителей. Посыпались обвинения в том, что дешевым и простым лекарствам не дают ходу и открывают дорогу не очень эффективному и токсичному, но дорогому препарату. Пациенты вскоре стали утверждать, что все их знакомые, принимавшие зидовудин, уже мертвы. То было время наибольшей напряженности между сообществом больных и медицинскими кругами. Но постепенно ситуация разрядилась, хотя отдельные рецедивы вспыхивают до сих пор. Постепенно стали появляюся иные лекарства, спектр которых постоянно расширялся. К настоящему времени зарегистрировано около двух десятков медицинских препаратов, направленных на борьбу со СПИДом. Поговорим теперь о некоторых из них поподробнее.
Антиретровирусные препараты
Nunquam periculum sine periculo vincemus
(Никогда опасность не побеждается без опасности)
Как ни странно, но именно простота устройства вируса сильно затрудняет борьбу с ним. Такие средства, как кипячение или обработка крепкой кислотой, которые легко убивают вирус, не подходят для лечения людей. Более безопасные средства, например антибиотики, которые хорошо справляются с бактериями, не могут помочь в случае с вирусом, так как не действуют на него. Хотя за поиск лекарств взялись сразу же после обнаружения ВИЧ и определенные успехи, безусловно, были достигнуты, терапия ВИЧ-инфекции остается пока еще очень сложной и лишь частично решенной проблемой.
Лекарства, действующие на ВИЧ (подавляющие его размножение), называют антиретровирусными препаратами. Можно привести некоторые данные, свидетельствующие о том, что уже на первых этапах использование ВИЧ-терапии дало определенный результат: в 1986 г. свыше 70 % инфицированных вирусом в предшествующие два года заболели СПИДом или умерли. Среди инфицированных в 1989 г. - таких было всего лишь 20 %, так как в практику лечения больных был внедрен первый антирет-ровирусный препарат - азидотимидин, ставший базисным для всех последующих схем комбинированной терапии.
Сегодня для лечения СПИДа применяется множество антиретровирусных препаратов, действие которых направлено на ВИЧ. Лечение этими препаратами получило название "противоретровирусная терапия" (сокращенно ПРBT) или "антиретровирусная терапия" (АРВТ). Имеющийся на сегодняшний день арсенал лекарственных средств позволяет подавить вирусную репликацию у значительной части больных на определенный, иногда довольно длительный срок, перевести заболевание в хроническое течение. АРВТ довольно часто позволяет подавить вирус настолько, что даже очень чувствительные тесты порой не позволяют обнаружить его присутствие в крови (хотя он там и остается!). Однако она не дает полного излечения от ВИЧ-инфекции. Этой терапией удается лишь продлить жизнь больного, но нет возможности полностью остановить инфекционный процесс. Кроме того, антиретровирусные препараты действуют не только на вирус, но и на саму клетку. К сожалению, практически все современные антивирусные лекарства сильно токсичны, причем гораздо больше, чем антибиотики. По мнению Люка Монтанье (1999), мы научились лечить лишь суперинфекции ВИЧ/СПИД, но не сам СПИД.