Глюкокортикоиды тормозят синтез и секрецию кортиколиберина, АКТГ, но не синтез вазопрессина, который выделяется в системный кровоток.
Активация симпато-адреналовой системы и гипофиз-адреналовой системы, в результате которой в системный кровоток выделяются значительные количества АКТГ, глюкокортикоидов, адреналина и норадреналина, ведет к изменениям в обмене веществ и в поведении. Основным аспектом метаболического ответа является быстрое увеличение доступности биохимических субстратов для реакций обмена веществ. Это происходит под влиянием глюкокортикоидных гормонов. Под действием АКТГ и глюкокортикоидов возрастает распад жиров и белков, интенсифицируется глюконеогенез, увеличивается потребление глюкозы клетками, а синтез белков тормозится. Повышенная концентрация адреналина в крови также увеличивает поступление к клеткам энергетического субстрата и кислорода, стимулируя частоту сердечных сокращений и артериальное кровяное давление, а также липолиз и гликогенолиз. Кроме того, при стрессе изменяется секреция многих других гормонов.
Глюкокортикоиды оказывают разнообразное действие практически на все ткани организма. Их главная функция – усиление его сопротивляемости при длительном действии стрессора, а также перераспределение адаптивного потенциала организма. Таким образом, с одной стороны, глюкокортикоиды регулируют основную адаптивную функцию организма, а с другой – избыточная концентрация глюкокортикоидов в крови может быть вредной для него. Повышенный уровень глюкокортикоидов может вызывать сердечно-сосудистые, почечные, ревматические и психические заболевания. Эта группа получила название болезней адаптации. Таким образом, теория стресса тесно связана с проблемой возникновения болезней.
В последние годы появились экспериментальные доказательства того, что основная функция глюкокортикоидов заключается не только в увеличении резистентности к повреждающему воздействию, а в торможении других компонентов стрессорного ответа, в частности активности стрессорных медиаторных систем ЦНС. При этом особую актуальность приобретает проблема кортикостероидных рецепторов, в первую очередь находящихся в гипофизе и ЦНС.
Впервые клеточные рецепторы глюкокортикоидов были обнаружены в 1968 г. Брюсом Макюеном (McEwen), который показал, что глюкокортикоиды, проникая в мозг, связываются с белковыми молекулами. В настоящее время насчитывается четыре типа рецепторов. Два первых типа локализованы в цитоплазме клетки, а третий и четвертый – в клеточной мембране. Молекулярные механизмы функционирования рецепторов прямо не касаются предмета настоящей работы, поэтому здесь не рассматриваются.
Основные изменения в эндокринной системе при стрессе представлены на рис. 4.16. Обратите внимание на то, что прямой психотропный эффект есть у всех приведенных в таблице гормонов, за исключением адреналина. Его влияние на психику вторично, оно определяется условным рефлексом на висцеральные изменения при стрессе. Адреналин вызывает сердцебиение, сухость во рту, дрожание рук и прочие висцеральные реакции, которые у всех людей ассоциируются с чувством тревоги. Если испытуемого предупредить, что вводимый препарат вызовет сердцебиение и т. п., то он не сообщает о чувстве тревоги или беспокойстве.
Рис. 4.16. Схема эндокринной системы при стрессе: НС – нервная система, ПВЯ – паравентрикулярное ядро гипоталамуса, МКЧ – мелкоклеточная часть ПВЯ, ККЧ – крупноклеточная часть ПВЯ, ПД – передняя доля гипофиза, ЗД – задняя доля гипофиза, МС – мозговой слой надпочечников, КС – корковый слой надпочечников.
1 – Информация об изменениях:
а – внешней среды;
б – внутренней среды, нервный сигнал;
в – внутренней среды, гуморальный сигнал.
2 – Связи гипоталамуса с другими отделами ЦНС.
3 – Нервные сигналы из ЦНС к периферическим органам.
4 – Нервный сигнал к мозговому слою надпочечника (МС).
5 – Гуморальный сигнал от МС к периферическим органам.
6 – Гуморальный сигнал от гипоталамуса к передней доле гипофиза через портальную сосудистую систему.
7 – Гуморальный сигнал от передней доли гипофиза к КС.
8 – Гуморальный сигнал от КС к периферическим органам.
9 – Гуморальный сигнал от гипоталамуса, через ЗДГ.
10 – Гуморальный сигнал от вазопрессинергических нейронов к КС.
11 – Гуморальные сигналы коры надпочечника в ЦНС.
12 – Нервные сигналы от пептидергических (секретирующих пептиды, которые выполняют функции медиаторов, т. е. выделяются в синаптическом окончании отростков нервной клетки) нейронов гипоталамуса в ЦНС.
13 – Гуморальные сигналы в ЦНС через периферические ганглии.
14 – Сигналы отрицательной обратной связи:
а – в гипофиз;
б – в гипоталамус;
в – в экстрагипоталамические структуры (гиппокамп).
15 – Сигнал короткой отрицательной обратной связи.
Основные данные по эндокринологии стресса получены в экспериментах на животных. Сложности постановки опыта на человеке уже были перечислены. Таким образом, данных об изменении гормональных показателей у человека немного. Имеющиеся результаты ни в чем не противоречат схемам, составленным на основании исследований животных. На рис. 4.17 показано изменение содержания АКТГ и кортизола в крови здоровых испытуемых после введения 100 микрограмм кортиколиберина. Следует обратить внимание на разную динамику двух гормонов. Постоянные времени для гипофизарного АКТГ меньше, чем для кортизола, секретируемого корой надпочечников.
Рис. 4.17. Реакция человека на введение кортиколиберина[118]. По оси абсцисс отложено время. Стрелкой показан момент введения кортиколиберина. Обратите внимание на разные постоянные времени для АКТГ и кортизола
На рис. 4.18 показаны некоторые стрессорные реакции крысы на незнакомую обстановку. Следует обратить внимание на совпадение кривых для артериального давления, частоты сердечных сокращений и норадреналина, который попадает в кровь, главным образом выделяясь из нервных окончаний в мышцах. Сопоставьте динамику адреналина, АКТГ и кортикостерона.
Динамика некоторых стрессорных реакций на новую обстановку: крысу помещали в незнакомую большую пустую клетку на 5 мин. (показано прямоугольником на оси абсцисс)
Рис. 4.18. Здесь показаны некоторые стрессорные реакции крысы на незнакомую обстановку. Следует обратить внимание на совпадение кривых для артериального давления, частоты сердечных сокращений и норадреналина, который попадает в кровь, главным образом выделяясь из нервных окончаний в мышцах. Сопоставьте динамику адреналина, АКТГ и кортикостерона
Принципиальным в регуляции стрессорной реакции является отсутствие гормона, который тормозит данную стрессорную реакцию. Поиск такого гормона вели многие исследовательские группы, и не одно десятилетие. На возможность наличия такого гормона указывало существование среди гипоталамических рилизинг-гормонов как либеринов, так и статинов. Либерины стимулируют синтез и секрецию гипофизарных гормонов, а статины (которые не рассматриваются в данной книге) их тормозят. Например, синтез и секреция таких гипофизарных гормонов, как гормон роста, пролактин и меланотропин, регулируется гипоталамическими либерином и статином. Таким образом, логично было бы предположить, что и АКТГ имеет свой гипоталамический статин.
Единственным механизмом торможения стрессорной реакции является механизм обратной связи. Он обеспечивается рецепторами глюкокортикоидных гормонов в центральной нервной системе
Активность поисков «кортикостатина» стимулируется тем, что такое вещество послужило бы основой для создания ценнейшего лекарственного препарата, который принес бы его производителям огромную прибыль. Многие болезни развиваются в результате того, что стрессорная реакция, в частности повышенный уровень глюкокортикоидов в крови, сохраняется и тогда, когда стимул, вызвавший ее, уже отсутствует. Эти болезни так и называются – болезни стресса. К их числу относится и депрессия, которая будет подробно рассмотрена в главе 5. Таким образом, открытие «кортикостатина» позволило бы понижать уровень стрессорных гормонов так же легко, как теперь с помощью глюкокортикоидов можно понижать интенсивность воспалительных процессов.
К сожалению, поиски «кортикостатина» можно уподобить ловле черного кота в темной комнате с периодическими возгласами «Ага, попался!». Было обнаружено множество гуморальных факторов, которые ослабляют действие кортиколиберина на гипофиз. Тем не менее среди них не оказалось ни одного вещества, которое бы тормозило синтез и секрецию АКТГ и выделялось спустя какое-то время после начала стрессорной реакции (что указывало бы на него как на фактор, тормозящий стресс).
Единственный механизм торможения стрессорной реакции – механизм отрицательной обратной связи. Глюкокортикоидные гормоны воздействуют на клетки гипофиза и гипоталамуса и тормозят в них синтез и секрецию АКТГ и кортиколиберина соответственно. Кроме того, в регуляции гипофиз-адреналовой системы по механизму отрицательной обратной связи большую роль играют другие структуры ЦНС, в первую очередь гиппокамп.
Нарушение механизмов регуляции по отрицательной обратной связи внутри гипофиз-адреналовой системы приводит к тому, что незначительные стрессорные стимулы или даже простая мышечная нагрузка вызывают стойкое и длительное повышение секреции глюкокортикоидных гормонов. Как всякое нарушение равновесия организма (а может быть, и больше, чем любое другое), длительно повышенный уровень секреции глюкокортикоидов ведет к возникновению заболеваний. Пагубные последствия нарушения торможения стрессорной реакции по механизму отрицательной обратной связи будут рассмотрены в главах 5 и 6.
Психотропные эффекты стрессорных гормонов
В 1912 г., до публикации работ Уолтера Кеннона, русский врач В. Н. Сперанский писал, что «существуют ЭМ-гормоны и вещества, поступающие в кровь из пищи, присутствие которых в крови в определенном количестве обязательно для нормального течения психических процессов»[119]. ЭМ-гормонами Сперанский называл гипотетические гуморальные агенты, выделяющиеся при эмоциях и регулирующие психику человека. В настоящее время хорошо известно, что многие гормоны регулируют психические реакции и состояния. Сперанский прозорливо предсказал психотропный эффект производных прогестерона и дезоксикортикостерона: «ЭМ-гормоны представляют собой главным образом дериваты гормонов».
Все основные стрессорные гормоны, к которым принято относить гормоны оси «гипоталамус – гипофиз – надпочечники» (гипофиз-адреналовая система), непосредственно влияют на психику, т. е. обладают психотропным эффектом. Прямое влияние на психические процессы гормонов доказано в экспериментах, в которых возможность опосредованного влияния, т. е. путем активации других эндокринных систем, сведена к минимуму, например при введении гормонов непосредственно в мозг. Однако на уровне целого организма выделить изолированный эффект отдельного гормона чрезвычайно сложно, поскольку гипофиз-адреналовая система (как и системы других желез и вся эндокринная система в целом) интегрирована многочисленными прямыми и обратными связями. Введение больному гормонального препарата приводит к активации нижележащих отделов и торможению вышележащих отделов в эндокринной системе.
Все стрессорные гормоны изменяют психические процессы, состояния и реакции, т. е. обладают психотропным эффектом
Например, введение тиреотропного гормона активирует щитовидную железу и тормозит секрецию тиреолиберина в клетках гипоталамуса. Зависимость силы и длительности этих возбуждающих и тормозных влияний от дозы вводимого гормона достаточно сложна. Поэтому утверждение типа «гормон А усиливает поведение Альфа», вообще говоря, некорректно. Правильным будет утверждение типа «гормон А через три часа после подкожного введения увеличивал скорость выполнения теста Х». Поэтому, несмотря на огромное количество накопленных экспериментальных фактов о влиянии введения различных гормонов на разнообразные поведенческие формы, строго доказанных механизмов психотропных гормональных эффектов немного (табл. 4.4).
Закономерности функционирования организма, выявленные в покое, меняются при стрессе
Следует обратить внимание на то, что почти все закономерности функционирования организма, выявленные в состоянии покоя, меняются при стрессе. Многие гормоны при введении животному (вазопрессин, эстрогены) увеличивают его двигательную активность, если оно находится в домашней клетке, и снижают ее, если вводятся животному, находящемуся в новой или опасной обстановке. При сопоставлении генетически чистых линий крыс, селектированных по высокому и низкому артериальному давлению, как правило, оказывается, что низкому давлению соответствует высокий уровень кортикостерона. Если же уровень кортикостерона определять в условиях стресса, то более высоким он будет у крыс с более высоким давлением.
Таблица 4.4. Основные психотропные функции гормонов гипофиз-адреналовой системы (ГАС)
Изменение закономерностей при стрессе отмечается не только на уровне отдельного организма, но и на уровне сообществ животных. Социальная структура, которая имеет место при их существовании в стабильных условиях, поменяется при хроническом стрессе. Например, при дефиците кормовых ресурсов высшие места в иерархии займут совсем другие особи. Социальная картина опять изменится, если стресс будет вызван не голодом, а другим фактором. Например, у многих парнокопытных стадо обычно следует за одним из зрелых самцов. При возникшей угрозе – хищники, пожар – функции лидера принимает на себя одна из старых самок.
Таким образом, система биологических связей в покое и при стрессе различна. Это справедливо и для отдельного нейрона, и для нервных центров, и для целого организма, и для сообщества организмов.
Эта закономерность очевидно вытекает из трудов Н. Е. Введенского, который в начале ХХ в. создал учение о парабиозе. Работая с нервно-мышечным препаратом (т. е. изолированными нервом и мышцей) лягушки, он показал, что общим свойством нервных элементов является изменение реакции в зависимости от их функционального состояния. Например, при утомлении, обусловленном, в частности, характером предыдущей стимуляции, меняется зависимость между частотой раздражения и силой, с которой сокращается мышца. Иными словами, результирующий эффект зависит от состояния рабочего органа. Этот же принцип А. А. Ухтомский, ученик Н. Е. Введенского, положил в основу своей концепции доминанты. Статью «Доминанта как рабочий принцип нервных центров» Ухтомский начинает с указания на ведущую мысль Введенского: «Нормальное отправление органа (например, нервного центра) в организме есть не предопределенное, раз навсегда неизменное качество данного органа, но функция его состояния».
Используя понятие «стресс», эту мысль можно выразить следующим образом: стресс приводит к изменению зависимости между характеристиками стимула и реакцией. Поэтому психотропные свойства гормонов, как и любых веществ, зависят от степени стресса, который испытывает экспериментальное животное.
Кортиколиберин
Секретируемый в гипоталамусе кортиколиберин является первичным стрессорным гормоном. Нервные клетки, в которых он синтезируется, получают не гуморальный, а нервные сигналы от клеток других структур головного мозга.
В 1955 г. было обнаружено, что в гипоталамусе содержится некий гуморальный агент, который приводит к увеличению секреции АКТГ в переднем гипофизе. Тогда же этот агент получил название кортикотропин-рилизинг фактор, или кортиколиберин. Но прошло более 25 лет, прежде чем была установлена его химическая структура. Группа У. Вейла, переработав 490 000 гипоталамусов овец, установила, что кортиколиберин представляет собой пептид, состоящий из 41 аминокислоты. Кортиколиберин стимулирует секрецию не только АКТГ, но и эндорфинов в переднем гипофизе. На синтез и секрецию других гипофизарных гормонов кортиколиберин не влияет.
Кортиколиберин индуцирует чувство тревоги
Гипоталамус содержит три группы клеток, синтезирующих кортиколиберин. Нервные клетки основной группы секретируют его в сосуды портальной системы, по которой он поступает в передний гипофиз. Клетки другой группы дают отростки в задний гипофиз. Здесь кортиколиберин поступает в общий, системный кровоток и воздействует непосредственно на периферические органы. Наконец, нейроны третьей группы направляют свои отростки в другие структуры головного мозга. Секретируемый в этих нейронах кортиколиберин выполняет функции медиатора – служит переносчиком сигналов, распространяемых по отросткам нервных клеток в местах, где две клетки контактируют.
Будучи первичным звеном в гипофиз-адреналовой системе, кортиколиберин индуцирует начальный этап стрессорной реакции – состояние тревоги – аларм-реакцию. Вызывая состояние тревоги, кортиколиберин усиливает двигательные проявления этого состояния. Кроме того, он увеличивает чувствительность сенсорных систем и подавляет альфа-активность электроэнцефалограммы, типичную для состояния покоя.
Считается, что кортиколиберину принадлежит основная роль при формировании мотивации, поскольку именно повышение тревоги и усиление беспокойства заставляет животное или человека формировать программу действия для удовлетворения актуальной потребности.