При депрессия ослаблена регуляция гипофиз-адреналовой системы по механизму отрицательной обратной связи
При этом возрастает активность всех систем, которые ускоряют этот процесс, в первую очередь стрессорных гормонов. Постоянно повышенная активность гипофиз-адреналовой системы приводит к депрессии.
Повышенный уровень кортизола в крови не является и показателем депрессии. Увеличенная секреция глюкокортикоидов не может служить диагностическим критерием первичной депрессии, поскольку повышенное содержание всех гормонов гипофиз-адреналовой системы отмечается в крови при любых болезненных состояниях. В частности, повышенная продукция кортизола, помимо эндогенной депрессии, наблюдается при реактивной депрессии, шизофрении, нервной анорексии и булимии, болезни Альцгеймера, при психогенной аменорее, алкоголизме и тревожных состояниях.
Тем не менее активность гипофиз-адреналовой системы используется для дифференциальной диагностики эндогенной депрессии.
Специфичным для эндогенной депрессии оказалось ослабление регуляции гипофиз-адреналовой системы по механизму обратных связей, что было впервые показано Б. Кэрролом с сотрудниками. Это нарушение выявляется с помощью дексаметазонового теста (рис. 5.8). 1 мг дексаметазона (мощного синтетического глюкокортикоида) больной получает в 11 часов вечера, а в 8 утра и в 4 часа дня у него берут кровь для определения кортизола.
Рис. 5.8. Дексаметазоновый тест – биологический маркер первичной депрессии. По оси абсцисс – время суток; по оси ординат – содержание кортизола в плазме крови; стрелкой отмечено введение дексаметазона. Схематически показано изменение содержания кортизола в крови больных разных групп с депрессивным синдромом в структуре болезни. Введение синтетического глюкокортикоида – дексаметазона – вызывает торможение по механизму обратной связи секреции кортизола у больных с вторичной депрессией. У больных с первичной депрессией регуляция гипофиз-адреналовой системы по механизму обратной связи ослаблена – у них не происходит снижения содержания кортизола в крови. Это связано с нарушениями в ЦНС (в гиппокампе)
У здоровых испытуемых и у больных не эндогенной депрессией, а другими психическими болезнями содержание кортизола снижается вследствие торможения секреции кортиколиберина и АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. У больных же эндогенной депрессией снижение содержания кортизола в крови менее выражено, так как при этом заболевании нарушается механизм отрицательной обратной связи. Слабый эффект дексаметазона на уровень кортизола в крови, который называется положительным результатом теста, свидетельствует о наличии эндогенной депрессии.
Дексаметазоновый тест был первым предложенным биологическим тестом на эндогенную депрессию и до сих пор остается самым дешевым, а поэтому самым распространенным. Однако первоначальный энтузиазм исследователей несколько остыл из-за невысоких уровней чувствительности и специфичности этого теста. Как процент больных депрессией, чувствительных к дексаметазону (ложноотрицательный результат дексаметазонового теста), так и процент нечувствительных к нему недепрессивных больных (ложноположительный результат дексаметазонового теста), могут достигать 50 %. Несмотря на указанные недостатки, этот тест широко применяется в клиниках и в настоящее время. Следует отметить, что чем тяжелее депрессивное расстройство, тем выше процент больных с положительным дексаметазоновым тестом. Тест дает отрицательный результат при спонтанных ремиссиях и при улучшении состояния в результате лечения. Таким образом, дексаметазоновый тест является достаточно хорошим биологическим показателем субъективного, душевного состояния больного.
Нарушение регуляции гипофиз-адреналовой системы по механизму обратной связи, по всей вероятности, вызвано изменением чувствительности регулирующих центров к глюкокортикоидам, т. е. снижением количества рецепторов по отношению к глюкокортикоидам в гипофизе и (или) головном мозге. Такое предположение подтверждается и хорошо известным фактом регуляции числа рецепторов по уровню гормона. Поскольку прижизненно определить количество рецепторов в тканях мозга больных невозможно, об этом остается судить по изменению их числа в клетках крови. В лимфоцитах депрессивных больных количество рецепторов оказалось на 30 % ниже, чем у контрольных пациентов.
Таким образом, активность гипофиз-адреналовой системы при эндогенной депрессии нарушена, причем характер изменений и в первую очередь низкая чувствительность к сигналам отрицательной обратной связи отличают депрессию от других патологических состояний, для которых характерна повышенная активность гипофиз-адреналовой системы без изменений чувствительности к сигналам обратной связи.
Для больных эндогенной депрессией характерны и другие особенности гипофиз-адреналовой системы. У таких пациентов снижен выброс АКТГ в ответ на введение кортиколиберина. Это означает, что при депрессии нарушены не только обратные, но и прямые связи в гипофиз-адреналовой системе. Кроме того, у депрессивных больных увеличена секреция кортизола в ответ на введение вазопрессина. Это имеет большое значение, поскольку секреция вазопрессина, в отличие от АКТГ и кортиколиберина, не регулируется по механизму отрицательной обратной связи. Возможно, что у больных депрессией в регуляции секреции кортизола ведущую роль играет не АКТГ, а вазопрессин. Прямых подтверждений этого предположения нет, поскольку широкомасштабных определений уровня вазопрессина у больных не проводилось.
Помимо нарушений гипофиз-адреналовой системы у больных эндогенной депрессией выявлены нарушения в других эндокринных системах.
При депрессии нарушены реакции многих эндокринных систем
Например, в системе регуляции щитовидной железы, так же как и в гипофиз-адреналовой системе, у больных эндогенной депрессией ослаблен ответ гипофизарного тропина на введение гипоталамического рилизинга. Так же как рост секреции АКТГ после введения кортиколиберина ослаблен при депрессии, после введения тиреолиберина ослаблен рост секреции тиреотропина. При спонтанном или вызванном лечением облегчении состояния нормализуются и результаты тиреолиберинового теста. Нарушен и суточный ритм секреции тиреотропина, отсутствует его подъем в ночные часы. Поскольку у больных депрессией ночью повышена температура, а тиреоидные гормоны повышают теплопродукцию, возможно, это указывает на участие терморегуляции в патофизиологических механизмах депрессии.
Секреция пролактина – гипофизарного гормона, усиливающего синтез молока, – у здоровых людей имеет суточную ритмику: с подъемом в ночные часы и максимумом через несколько часов после засыпания. При депрессии этот пик уменьшается, и весь ритм сглаживается. Поскольку исследования взаимосвязи психики и пролактина только начинаются, этот факт остается пока «кирпичиком», который еще ждет свою «стену».
При депрессии ослаблен рост секреции гормона роста при падении концентрации глюкозы в крови, вызываемом введением инсулина. Кроме того, эта концентрация медленно снижается (тест на толерантность к инсулину). Потенцирующим действием на стимуляцию секреции гормона роста обладают эстрогены. Возможно, что слабая реакция гормона роста на введение инсулина, по крайней мере частично, обусловлена низким содержанием эстрогенов из-за недостаточной секреции гонадолиберина.
Следует сказать, что специфичность и чувствительность каждого из перечисленных эндокринных тестов далека от 100 %. Значительный процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов отмечается при использовании кортиколиберинового, тиреолиберинового и инсулинового тестов. Однако если применять их одновременно, то специфичность и чувствительность диагностики эндогенной депрессии достигает 90 %. Отметим, что разрабатываются и другие методы диагностики депрессии с помощью анализа веществ, содержащихся в крови[138], но они пока очень дороги.
Какова роль эндокринных нарушений в патогенезе депрессии? Прояснить этот вопрос и проблему депрессии вообще могут помочь исследования на животных. Применение эндокринных тестов подтвердило соответствие модели выученной беспомощности депрессивному синдрому человека. У крыс с выученной беспомощностью, которая развилась вследствие неконтролируемого стрессорного воздействия, обнаружены положительные результаты дексаметазонового и кортиколиберинового тестов. В целом же проблема патогенетических механизмов депрессии, в частности их эндокринного аспекта, еще далека от разрешения.
Гонадолиберин – естественный антидепрессант
Гонадолиберин – естественный антидепрессант
Если гормональные механизмы развития депрессивных состояний, за исключением общего положения «стресс – основной патогенетический фактор депрессии», неясны, то гормоны, ослабляющие депрессию и препятствующие ее возникновению, известны.
Гонадолиберин обладает отчетливым антидепрессивным действием. Этот эффект был выявлен как в клинических условиях (хотя пока и немногочисленных), так и в экспериментах с выученной беспомощностью животных. Снижение секреции этого гормона приводит к депрессии.
Эндогенные опиаты – естественные антидепрессанты
Гормон эпифиза мелатонин тормозит синтез гонадолиберина, а секреция самого мелатонина возрастает при увеличении длительности темного времени суток – времени, неблагоприятного для людей, склонных к депрессивным состояниям. Повышенная освещенность осенью и зимой улучшает нам настроение, поэтому снежные зимы переносятся значительно легче, несмотря на короткий световой день.
Рис. 5.9. При игровом поведении повышаются синтез и секреция эндогенных опиатов, что ослабляет депрессивное состояние
Эндогенные опиаты, как известно, индуцируют эйфорическое состояние, поэтому повышение их синтеза и секреции эффективно для подъема настроения. Простейший способ повысить концентрацию опиатов в организме – вызвать стресс, например сходить в баню или попросту побегать. Игровое поведение человека и животных одной из целей имеет повышение секреции эндогенных опиатов (рис. 5.9).
Широко распространенное представление о серотонине как о «гормоне счастья» ложно. Соответственно, мнение о том, что для борьбы с депрессией надо есть продукты, богатые серотонином, совершенно неправильное. Оно возникло на основании того, что антидепрессанты увеличивают концентрацию серотонина в синаптической щели. При недостаточной активности некоторых нейронов, производящих серотонин в качестве медиатора, развиваются депрессивные состояния. Если каким-то образом стимулировать серотонинергическую активность нейронов, то депрессия ослабевает.
Но ЦНС и кровеносная система разделены барьером, который называется гемато-энцефалическим (ГЭБ). ГЭБ образован клетками сосудистого эпителия и глиальными клетками ЦНС. Благодаря своим механическим, физическим и химическим свойствам он задерживает многие вещества. В частности, они могут свободно выделяться из ЦНС в кровь, но не наоборот. ГЭБ абсолютно непроницаем для таких веществ, как серотонин, адреналин и норадреналин, находящихся крови. Биологический смысл этого совершенно понятен: поддержание постоянства внутренней среды ЦНС.
Утверждение «серотонин – гормон счастья» ложное
В частности, серотонин, адреналин и норадреналин постоянно синтезируются в организме и выделяются в кровь. Серотонин – участвующими в воспалительном процессе клетками, адреналин – мозговым слоем надпочечников при стрессе, норадреналин – окончаниями вегетативной нервной системы. В то же время те же самые вещества играют роль медиаторов в ЦНС. Если бы не было ГЭБ, то периферические вещества дезорганизовали бы работу мозга, нарушив синаптическую передачу. Поэтому увеличение концентрации серотонина в периферической крови не может увеличить содержание серотонина в ЦНС. В то же время серотонин может поступать из ЦНС в кровь, т. е. ГЭБ обладает односторонней проницаемостью, поэтому содержание серотонина в крови отражает его концентрацию в ЦНС.
На рис. 5.10 показано, что серотонин является предшественником мелатонина.
Рис. 5.10. Схема биосинтеза мелатонина
Содержание серотонина в крови только отражает хорошее настроение, но не влияет на него
Если превращение серотонина в мелатонин замедляется, то концентрация серотонина в ЦНС, как правило, растет и, как следствие, растет его концентрация в периферической крови. Повышение секреции мелатонина часто вызывает депрессивные состояния. Соответственно, снижение его продукции приводит к улучшению настроения. А снижение продукции мелатонина, как правило, связано с увеличением концентрации серотонина в ЦНС и, как следствие, в крови.
Таким образом, для борьбы с депрессией совершенно бесполезно есть богатые серотонином продукты, например бананы. Конечно, это хороший продукт. Они вкусные, питательные и сладкие. В них есть калий, полезный для сердечной мышцы, много клетчатки, полезной для кишечника. Их удобно брать в дорогу. Так что бананы могут повысить настроение, но это будет вызвано чем угодно, но не содержащимся в них серотонином (рис. 5.11).
Рис. 5.12. Вера в то, что, вводя в организм серотонин, можно улучшить настроение, – проявление мифологического мышления, для которого характерны ложные причинно-следственные связи. Поедание бананов, богатых серотонином, увеличит его содержание в головном мозге в той же мере, что и татуировка структурной формулы серотонина на шее
Биологический смысл депрессивных состояний
Когда человеку очень хорошо, мозг его, как известно, весьма мало действует.
И. С. ТургеневДепрессивные состояния не являются абсолютным злом. Если биологическое значение тревоги очевидно (беспечные особи долго не живут), то депрессию часто считают болезненным состоянием, которое надо подавлять во всех ее проявлениях. Это неправильно.
Депрессивные состояние – гипертрофированное проявление реакции затаивания. Во-первых, это одна из двух стратегий поведения в стрессорной ситуации, которая часто бывает оптимальной (см. главу 6), а во-вторых, субдепрессивные состояния благоприятствуют интеллектуальной деятельности (рис. 5.12).
Депрессия – это чрезмерное развитие адаптивной реакции затаивания
Рассмотрим знаменитую гравюру Дюрера. На переднем плане сидит крылатая женщина с массивным корпусом, сильными руками, правильными чертами лица, тяжело опершаяся на руку. Поза передает душевный упадок и огромную усталость. Устремленный вдаль взгляд характерен для человека, погруженного во внутренний мир, и то, что он там видит, – невесело. Над головой женщины песочные и солнечные часы, рядом – колокол с веревкой, которая уходит за край гравюры. Если кто-то невидимый дернет за веревку, колокол зазвонит. Часы и колокол – символ смерти, причем нежданной: «Да, человек смертен, но это было бы еще полбеды. Плохо то, что он иногда внезапно смертен, вот в чем фокус!»[139]
Казалось бы, эта гравюра – лишь образ душевного состояния, которое сейчас называется депрессией и находясь в котором люди совершают наибольшее количество успешных попыток самоубийства. Однако часы – это и научный прибор. Рядом находятся и другие измерительные инструменты – весы, циркуль, линейка, необходимые исследователю природы, каким был и сам Дюрер. Кроме того, мы видим и другие атрибуты науки. Магический квадрат, сумма чисел в котором по всем вертикалям, горизонталям и большим диагоналям постоянна. Огромный многогранник, в котором современные минералоги узнают кристалл полевого шпата. Правильный шар – геометрическая фигура и символ Вселенной, в частности планет. Тигель на горящей жаровне – символ алхимических (химических) занятий.
Сердце мудрых – в доме плача, а сердце глупых – в доме веселья.
Екклезиаст, VII, 4Рис. 5.12. Субдепрессивные состояния благоприятны для оценки текущих событий и принятия решений. В высказывании Екклезиаста «Сердце мудрых – в доме плача, а сердце глупых – в доме веселья» под «домом» следует понимать состояние души. Неслучайно на гравюре Альбрехта Дюрера «Меланхолия» изображены основные измерительные приборы – весы, часы и циркуль, а также многие атрибуты науки: магический квадрат, правильные геометрические фигуры и т. д. Совершенно очевидно, что «дом веселья» на картине Микеланджело Караваджо «Амур ликующий» – место, непригодное для размышлений и даже для объективной оценки текущих обстоятельств. Однако положительные эмоции необходимы человеку, поэтому во всех культурах существуют праздники, на время которых приостанавливается действие повседневных моральных норм. Таким образом, типичное состояние человека представляет собой колебание между двумя аффектами – эйфорическим и депрессивным. «Потешив беса» (а в христианской традиции античные боги, в частности Амур, относятся к бесам), человек возвращается в субдепрессивное состояние, располагающее к умственной деятельности
Совокупность всех этих предметов указывает на неразрывную связь Меланхолии с учеными занятиями, причем связи взаимной. Размышления периодически приводят ее к глубокой депрессии, при которой подавлена когнитивная активность. Забытый циркуль машинально зажат в руке, валяются в беспорядке и инструменты ремесел: пила, молоток, рубанок, клещи. Фолиант застегнут на застежку – сейчас не до чтения. Одна из деталей, подчеркивающая тяжелое душевное состояние персонажа, – мельничный жернов. Когда он соединен с водяным колесом мельницы, то непрерывно вращается, обеспечивая жизнь человека. Сейчас, приваленный к стене, жернов подавляет своей мертвенной тяжестью.