Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции почек может потребоваться коррекция дозировок пенициллинов.
Нарушение функции почек. В связи с тем что пенициллины выводятся из организма преимущественно почками, причем в неизмененном виде, при почечной недостаточности необходимо корректировать дозировку во избежание чрезмерного накопления препарата. У пациентов с нарушениями функции почек возрастает риск развития гиперкалиемии (повышения уровня калия в крови) при использовании бензилпенициллина.
Патология свертывания крови. При применении карбенициллина, в высоких концентрациях нарушающего агрегацию тромбоцитов, может повышаться риск кровотечений. В несколько меньшей степени это характерно для уреидопенициллинов.
Сердечная недостаточность. Большие дозы бензилпенициллина, карбенициллина и других пенициллинов, действующих на синегнойную палочку, могут вызывать появление или усиление отеков.
Артериальная гипертония. Большие дозы бензилпенициллина, карбенициллина и в меньшей степени других пенициллинов, действующих на синегнойную палочку, могут приводить к повышению артериального давления и понижению эффективности гипотензивных препаратов.
Инфекционный мононуклеоз. Ампициллиновая сыпь отмечается у 75-100 % пациентов с инфекционным мононуклеозом.
Стоматология. Длительное употребление пенициллинов, в частности широкого спектра и ингибиторозащищенных, может спровоцировать появление кандидоза полости рта в связи с радикальным изменением состава нормальной микрофлоры. Особенно высок риск развития кандидозов у детей и лиц с ослабленным иммунитетом.
Несмотря на наличие большого процента показаний к применению антибиотиков, существуют также и противопоказания, поэтому перед их применением необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.
РОЛЬ РОДИТЕЛЕЙ В НАЗНАЧЕНИИ АНТИБИОТИКОВ ДЕТЯМ
Повышение резистентности (устойчивости) микроорганизмов к антибиотикам является глобальным вопросом для организации общественного здравоохранения. Особенную важность рост резистентности имеет для педиатрии из-за частого использования антибиотиков для лечения обыкновенных детских инфекционных заболеваний в амбулаторных условиях и тяжелых инфекций в стационарах. Так, например, в разнообразных областях земного шара отмечают возрастание резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам у Streptococcus pneumoniae – ведущего этиологического агента менингита, пневмонии, бактериемии, острого среднего отита (ОСО) и синусита. К первостепенным факторам риска формирования инфекций, инициированных пенициллинрезистентными пневмококками, принадлежат: возраст, пребывание в детских коллективах и стационарное лечение в анамнезе. На сегодняшний день наблюдается значительный рост частоты применения антибиотиков. Определено, что в США в течение 1992 г. врачами общей практики было прописано 110 млн. курсов перроральных антибиотиков, из них 60 млн – детям в возрасте до 15 лет. В 1980 г. для лечения ОСО было произведено 4,206 млн. назначений амоксициллина, а в 1992 г. этот показатель возрос до 12,381 млн. (увеличение на 194 %). Если в 1980 г. для лечения ОСО цефалоспорины назначались только в 876 тыс. случаев, то в 1992 г. – уже в 6,892 млн. (увеличение на 68, 7 %). Ожидается, что в 1997 г. для лечения ОСО будет назначено до 30 млн. курсов антибиотиков, из них не менее 50 % составят антибиотики широкого спектра действия. Наиболее демонстративным примером для истолкования факторов столь драматического увеличения использования антибиотиков в амбулаторной практике может служить лечение ОСО. Во-первых, наблюдается заметное увеличение частоты этого заболевания. За последнее десятилетие существенно увеличилось число детей, посещающих дошкольные учреждения, что является фактором риска развития ОСО. Во-вторых, в ряде исследований было представлено, что система медицинского наблюдения за детьми значительно улучшилась. Приблизительно 90 % родителей подтверждают, что их дети находятся под непрерывным медицинским контролем. Совершенствование организации медицинского контроля осуществляется путем повышения качества постановки диагноза у сравнительно легких заболеваний и, как следствие, повышается потребление перроральных антибиотиков. При этом соответственно вырастает и частота безосновательных назначений антибиотиков. Этому также содействует дополнительная работа для практикующих докторов, с одной стороны, и настояние родителей назначить антибиотики для лечения своего ребенка – с другой. У родителей распространены ошибочные соображения о показаниях к назначению антибиотиков, причем нередко родители используют эти препараты без ведома врача. Бесспорен тот факт, что родители плохо разбираются в специфичных признаках заболеваний и показаниях к назначению антибиотиков. Например, если при простуде у ребенка врач установил диагноз инфекция уха и прописал по этой причине антибиотик, то родители в большинстве случаев уверены, что лечение было назначено по поводу простуды. В определенной степени этот пример отображает сложность обнаружения истинного уровня постижения родителями проблем антибактериальной терапии. Родители нередко просят врачей назначить антибиотик, стимулируя тем самым их более широкое использование. Многие педиатры имеют дело с родителями, которые невероятными усилиями добились назначения антибиотиков детям при кашле, гайморите, насморке, неспецифической диарее, болях в горле, т. е. в тех случаях, когда данные препараты не всегда показаны. Невероятно, но часто для врача проще выписать рецепт по просьбе, чем вступать в продолжительные объяснения с родителями об этиологии и патогенезе инфекций. Таким образом, становится ясно, что на тактику назначения педиатрами антибиотиков детям оказывают воздействия: просьбы родителей, большая нагрузка на врачей, а также ложные и необоснованные соображения.
ПЕРЕЧЕНЬ ВОЗМОЖНЫХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ ПЕНИЦИЛЛИНОВОГО РЯДА
Аллергические реакции: крапивница, сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при использовании бензилпенициллина). Меры помощи при развитии анафилактического шока: обеспечение проходимости дыхательных путей, кислородная подушка, адреналин, преднизолон.
Со стороны центральной нервной системы: головная боль, дрожь, судороги (чаще у детей и у пациентов с почечной недостаточностью при применении карбенициллина или очень больших доз бензилпенициллина); психические расстройства (при введении больших доз бензилпенициллин прокаина).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, колит (чаще при использовании ампициллина и ингибиторозащищенных пенициллинов). При подозрении на колит (появлении жидкого стула с кровью) следует прекратить применение препарата и провести соответствующее исследование. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса; при необходимости употребление внутрь антибиотика, динамичного в отношении С. difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид.
Нарушения электролитного баланса: гиперкалиемия при использовании больших доз бензилпенициллина у больных с почечной недостаточностью, особенно при сочетании с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия; гипернатриемия (чаще при применении карбенициллина, реже – уреидопенициллинов и больших доз бензилпенициллина), что может сопровождаться появлением или усилением отеков (у пациентов с сердечной недостаточностью) и повышением артериального давления.
Местные реакции: болезненность и инфильтрат при внутримышечном введении (особенно бензилпенициллина), флебит (воспаление вен) при внутривенном введении (чаще при использовании карбенициллина).
Печень: повышение активности трансаминаз, что может сопровождаться лихорадкой, тошнотой, рвотой (чаще при использовании оксациллина в дозах более 6 г в сутки или ингибиторозащищенных пенициллинов).
Гематологические реакции: понижение уровня гемоглобина, нейтропения (снижение уровня нейтрофилов в крови, чаще при использовании оксациллина); нарушение агрегации тромбоцитов, иногда с тромбоцитопенией (снижение уровня тромбоцитов при применении карбенициллина, реже – уреидопенициллинов).
Почки: транзиторная гематурия у детей (чаще при использовании оксациллина); нефрит (очень редко).
Сосудистые осложнения (вызываются бензилпенициллина прокаином и бензатина бензилпенициллином): синдром Онэ – ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию; синдром Николау – тромбоз сосудов легких и головного мозга при введении в вену. Меры профилактики: введение строго внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы; пациент во время инъекции обязательно должен лежать.
Сосудистые осложнения (вызываются бензилпенициллина прокаином и бензатина бензилпенициллином): синдром Онэ – ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию; синдром Николау – тромбоз сосудов легких и головного мозга при введении в вену. Меры профилактики: введение строго внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы; пациент во время инъекции обязательно должен лежать.
Другие: неаллергическая сыпь, которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата (иногда наблюдается при использовании аминопенициллинов). Кандидоз полости рта и (или) вагинальный кандидоз (при применении амино-, карбокси-, уреидопенициллинов).
ЖЕРТВЫ ПЕНИЦИЛЛИНА
Пенициллины обладают абсолютно одинаковым антимикробным спектром, но несколько различаются по степени активности. Эти антимикробные препараты активны в отношении грамположительных бактерий, таких как стрептококки и стафилококки. Также губительны природные пенициллины и для листерий, эризипелотрикса, большинства коринебактерий и родственных им микроорганизмов. Большинство анаэробных микроорганизмов (актиномицеты и др.) также чувствительны к природным пенициллинам. Практически единственным важным исключением из спектра активности природных пенициллинов являются бактероиды. Это и понятно – они не имеют клеточной стенки. Природные пенициллины высокоактивны в отношении спирохет – возбудителей сифилиса и лептоспироза. Приобретенная устойчивость к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией (3-лактамаз или наличием дополнительного пенициллиносвязывающего белка. В последние годы отмечается рост устойчивости к пенициллинам гонококков. В России основным антимикробным препаратом этой группы является оксациллин. По своему антимикробному спектру он весьма схож с природными пенициллинами, однако уступает им по уровню активности в отношении большинства микробов. Принципиальным отличием оксациллина от других пенициллинов является его устойчивость ко многим ?-лактамазам. Активность препарата в отношении других микроорганизмов не находит практического применения.
ЧТО ПРОИСХОДИТ С АНТИБИОТИКАМИ ПОСЛЕ ТОГО, КАК ОНИ ПОПАЛИ В ОРГАНИЗМ
Бензилпенициллин, карбоксипенициллины и уреидопенициллины в значительной степени теряют свои свойства при приеме внутрь под действием соляной кислоты желудочного сока, по этой причине они вводятся только внутримышечно. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более устойчивы в кислой среде, в связи с чем могут назначаться внутрь. Очень высокой степенью всасывания в желудочно-кишечном тракте характеризуется амоксициллин (75 % и более). Максимально высокую степень всасывания (93 %) имеют специальные растворимые таблетки (флемоксин солютаб). Биодоступность амоксициллина находится вне зависимости от приема пищи. Всасывание феноксиметилпенициллина составляет 40–60 %. Несколько хуже всасываются ампициллин (35–40 %) и оксациллин (25–30 %); пища, находящаяся в желудке, значительно уменьшает их биодоступность. Всасывание ингибитора (3-лактамаз клавуланата составляет 75 %, причем под воздействием пищи она увеличивается.
Бензилпенициллин прокаин и бензилпенициллин бензатин вводятся только внутримышечными инъекциями. Постепенно всасываясь из места инъекции, они обеспечивают более низкие по сравнению с натриевой и калиевой солями бензилпенициллина уровни концентрации в сыворотке крови, оказывают пролонгированное действие (они объединяются под названием «депо-пенициллины»). Терапевтические уровни бензилпенициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18–24 ч, а бензатин лпенициллин бензатина – до 2–4 недель.
Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях. Наиболее высокие концентрации наблюдаются в легких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной жидкости. В незначительных количествах они проникают через плаценту в кровеносную систему плода и в грудное молоко. Плохо проходят через гематоофтальмический барьер, а также в предстательную железу. При воспалении оболочек мозга проницаемость через гематоэнцефалический барьер увеличивается по сравнению с нормой. Клинически значимой трансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45 %) и уреидопенициллины (до 30 %). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде. Большинство пенициллинов выводится через почки. Их период полувыведения составляет в среднем около 1 ч (кроме депо-пенициллинов) и, естественно, сильно возрастает при почечной недостаточности. Почти все пенициллины полностью удаляются при гемодиализе.
Пенициллин, к сожалению, не стал панацеей от всех видов инфекций, однако с его помощью успешно лечили и лечат воспаление легких, ангину, заражение крови (сепсис) и другие заболевания, причиной возникновения которых является воздействие гноеродных микробов. При этом, например, дизентерийная и туберкулезная палочки к нему нечувствительны, а между тем такие опасные болезни, как дизентерия и туберкулез, и в наши дни требуют к себе самого пристального внимания. К другим недостаткам пенициллинов относятся возможность сенсибилизации организма и развития аллергических реакций вплоть до анафилактического шока; кроме того, они довольно быстро выводятся из организма.
Длительное употребление антибиотиков пенициллинового ряда может спровоцировать появление многих заболеваний: аллергию, крапивницу и т. д. Помните знаменитые слова Парацельса, что «все есть лекарство и все есть яд».
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПЕНИЦИЛЛИНОВ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Пенициллины ни в коем случае не следует смешивать в одном шприце с аминогликозидами по причине их физико-химической несовместимости. При сочетании ампициллина с аллопуринолом резко повышается риск появления ампициллиновой сыпи. Назначение высоких доз бензилпенициллина в сочетании с препаратами калия предопределяет повышенный риск гиперкалиемии. Следует соблюдать чрезвычайную осторожность при применении пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки, в сочетании с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Не рекомендуется сочетать пенициллины с тромболитиками. Не следует применять пенициллины в сочетании с препаратами, относящимися к сульфаниламидам, так как при этом снижается их бактерицидный эффект. Холестирамин связывает пенициллины в желудочнокишечном тракте и снижает их эффективность при приеме перорально. Пероральные пенициллины могут понижать эффективность пероральных контрацептивов.
ЭТО НУЖНО ЗНАТЬ ПЕРЕД ТЕМ, КАК НАЧАТЬ ПРИМЕНЯТЬ АНТИБИОТИКИ
Внутрь пенициллины следует принимать, запивая большим объемом жидкости (воды, минеральной воды без газа). Ампициллин и оксациллин необходимо принимать за 1 ч до еды либо через 2 ч после еды, феноксиметилпенициллин, амоксициллин и амоксициллин (клавуланат) – независимо от приема пищи.
Необходимо неукоснительно соблюдать назначенный врачом режим в продолжение всего курса лечения, не пропускать прием препарата и принимать его через равные промежутки времени. Если лее вы по каким-то причинам пропустили время приема лекарственного препарата, то в следующий час приема не рекомендуется удваивать дозу лекарства. Постараться выдержать весь лечебный курс для пользы организма. Не использовать препараты с истекшим сроком годности или разложившиеся, поскольку они могут оказать токсическое действие. Обязательно проконсультироваться с лечащим врачом в случае, если улучшение не наступает в течение нескольких дней и появляются новые симптомы. При появлении сыпи, крапивницы или иных признаков аллергической реакции следует срочно прекратить прием антибиотика и обратиться к врачу. Выход из создавшейся ситуации вроде бы очевиден – поиск новых видов антибиотиков, однако пенициллин по сей день считается одним из наименее токсичных биологически активных веществ. По мнению специалистов, только чудо, равнозначное изобретению пенициллина, способно потеснить его в мире антибиотиков. Далее мы расскажем о плюсах и минусах результатов этого поиска. Так или иначе, но с открытием пенициллина и других антибиотиков появилась реальная возможность эффективного лечения большинства известных заболеваний, вызываемых микробами. Ранее ряд болезней считался неизлечимым, некоторые диагнозы звучали как смертный приговор.
Ярким примером является чума – настоящий бич человечества с древнейших времен. У древнего историка Фукидида мы встречаем описание «афинского мора». В Библии в книге Второзаконие говорится: «не ешьте верблюда, зайца и тушканчика, потому что нечисты они для вас, не ешьте мяса их и к трупам их не прикасайтесь». Для медика очевидно, что данный запрет может быть направлен в том числе и на предотвращение алиментарного и трансмиссивного заражения чумой. Другой запрет, который мы встречаем в Библии: «...не ешьте и свиньи, потому что нечиста она для вас», – был связан с профилактикой трихинеллеза, не менее серьезного инфекционного заболевания, приводившего в библейские времена к тяжелым последствиям, вплоть до летального исхода. Впрочем, это может быть связано и с тем, что свинья не является кочевым животным, а древние евреи были кочевниками. Чума и другие инфекционные заболевания свирепствовали не только в Европе, но и в Японии, а также на Ближнем Востоке.