Кроме азатиоприна, при аутоиммунных гемолитических анемиях с неполными тепловыми агглютининами применяют циклофосфан по 400 мг через день, винкристин по 2 мг 1 раз в неделю.
Существуют различные взгляды на применение иммунодепрессантных препаратов при аутоиммунной гемолитической анемии. Эффект наступает не сразу, поэтому препараты нецелесообразно назначать в острую фазу болезни. С их помощью можно попытаться избавиться от преднизолона, особенно при неэффективности удаления селезенки. Большинство больных переносят препараты хорошо. В период приема намечается четкая репарация (особая функция клеток, заключающаяся в способности исправлять химические повреждения и разрывы в молекулах), благодаря чему удается снизить дозу преднизолона, однако получить стойкое улучшение удается очень редко.
Применение иммунодепрессантных препаратов, особенно у детей, крайне нецелесообразно без серьезных показаний. Необходимо помнить об их мутагенном эффекте.
Иммунодепрессантные препараты должны применяться лишь в случаях неэффективного удаления селезенки.
Лечение аутоиммунной гемолитической анемии с полными холодовыми агглютининами имеет некоторые особенности.
Отмечается большее снижение эффективности глюкокортикостероидной терапии, чем при тепловых формах. Следует отметить, что при гемолитических кризах глюкокортикостероидные гормоны назначают в намного меньшей дозе, чем при тепловых формах: по 25 мг/сут.
Определенную пользу приносят иммунодепрессанты, особенно хлорбутин. На фоне приема хлорбутина (2,5–5 мг/сут.) или циклофосфана (по 400 мг через день) у больных становятся меньше непереносимость холода и проявления повышенного разрушения эритроцитов. Однако после отмены препарата вновь появляются те же признаки болезни. Удаление селезенки при этой форме болезни неэффективно.
В настоящее время для лечения аутоиммунной гемолитической анемии с полными холодовыми агглютининами используют плазмаферез; при этом следует постоянно подогревать извлеченную кровь, чтобы предотвратить процесс склеивания эритроцитов. Лечение плазмаферезами может сочетаться с иммунодепрессантной терапией. Самочувствие больных при холодовых формах лучше, чем при тепловых, состояние многие годы остается удовлетворительным и в большинстве случаев они не теряют трудоспособности.
Прогноз при аутоиммунных гемолитических анемиях зависит от формы болезни.
В случае если заболевание имеет идиопатическую форму, то у большинства больных состояние улучшается от применения преднизолона, однако выздоровление наблюдается не более чем у 10% больных. После удаления селезенки у 63% больных наблюдается улучшение состояния, и значительное улучшение наступает у 15%. Определенная часть больных с улучшением поддается лечению иммунодепрессантными препаратами. Таким образом, современная терапия дает хороший эффект у большинства больных данной формой аутоиммунной гемолитической анемии (90%).
В случае симптоматической формы заболевания прогноз обусловлен в первую очередь заболеванием, вызвавшим аутоиммунную гемолитическую анемию. У ряда больных с симптоматической формой болезни (при циррозе печени, при хроническом лимфолейкозе) удается получить определенный эффект от удаления селезенки в отношении аутоиммунной гемолитической анемии.
Трудоспособность у большинства больных аутоиммунной гемолитической анемией восстанавливается, но у ряда больных все методы терапии дают лишь временное улучшение.
У небольшого числа больных (по разным данным, 3–4%) не удается получить эффекта в острый период даже от больших доз преднизолона. Причиной смерти, кроме острого разрушения эритроцитов, могут быть тромботические осложнения – тромбозы мозговых или мезентериальных сосудов.
Иногда к смерти приводит снижение кортикостероидов, возникающие во время тяжелых травм, инфекций, у больных, несколько лет принимавших большие дозы преднизолона, что должен учитывать врач и назначать такую дозу преднизолона, при которой у больного не снижается артериальное давление.
Прогноз при холодовых формах аутоиммунной гемолитической анемии неплохой в отношении жизни, однако получить ремиссию удается достаточно редко.
Парциальная красноклеточная аплазия (аутоиммунная гемолитическая анемия с антителами к эритрокариоцитам костного мозга)
Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) – это синдром с резким подавлением продукции эритроцитов, изолированной нормохромной анемией и глубокой ретикулоцитопенией.
Впервые ПККА описал в 1922 г. Kaznelson. В дальнейшем был описан ряд случаев этого заболевания, при этом у значительной части больных выявлена опухоль вилочковой железы (тимома).
В последующем появились описания врожденной формы ПККА, которая проявлялась в первые 2 года жизни. В настоящее время описано не более 300 больных ПККА и показано, что это не одно, а несколько различных заболеваний. В одних случаях даже при длительном наблюдении за больным не удается выявить связи ПККА с какими-либо другими болезнями (идиопатическая форма ПККА). В других случаях ПККА связана с опухолью вилочковой железы; нередко этот синдром становится первым проявлением какого-либо гемобластоза. Некоторые авторы выделяют особую (подростковую) форму ПККА с благоприятным течением.
Клинические признаки
Болезнь начинается постепенно. Жалобы, предъявляемые больными: на недомогание, на резкую слабость, быструю утомляемость, боли в области сердца.
При объективном осмотре таких больных наблюдается бледность кожных покровов, а также видимых слизистых оболочек, при этом отсутствует их желтушность. Как правило, температура тела в пределах нормы. В связи с гемосидерозом достаточно часто увеличивается печень. Селезенка увеличена редко.
Картина крови
У большинства больных ПККА выявляется выраженная нормохромная анемия с малым количеством ретикулоцитов; число лейкоцитов чаще нормальное или даже увеличенное, однако у ряда больных выявляется умеренная лейкопения, иногда – нейтрофильный сдвиг влево. Количество тромбоцитов чаще нормальное, гораздо реже слегка сниженное. СОЭ значительно увеличена.
В костном мозге чаще выявляются угнетение эритроидного ростка при нормальном содержании мегакариоцитов и гранулоцитов, иногда фагоцитоз эритрокариоцитов макрофагами. В костном мозге соотношение между кроветворной частью и жиром нормальное; характерны структурные изменения.
Течение хроническое, в некоторых случаях получается достичь ремиссии, однако у большинства терапевтические мероприятия не приводят к полной нормализации гематологических показателей. У ряда больных на фоне ПККА начинают постепенно проявляться признаки гемобластоза. Выявляются палочкоядерный сдвиг или напоминающий пельгеровскую аномалию, появляются базофилия, эозинофилия, иногда моноцитоз. Цитогенетическое исследование на начальных этапах болезни не выявляет изменений. В редких случаях по мере прогрессирования процесса может выявиться клон опухолевых (лейкозных) клеток. Иногда постепенно выявляются признаки своеобразного миелопролиферативного заболевания без Ph′-хромосомы. В некоторых случаях развиваются эритромиелоз, острый недифференцируемый лейкоз, при котором на поверхности бластов можно обнаружить эритробластный антиген. У части больных ПККА выявляется М-градиент, в состав которого чаще всего входит IgG.
Подростковая форма ПККА. Существует особая форма заболевания, выявляемая в возрасте от 12 до 22 лет. Эта форма начинается также постепенно, но развивается быстрее, чем у взрослых. У некоторых больных удается прощупывать селезенку. Морфологические изменения такие же, как при ПККА у взрослых: выраженная анемия при отсутствии ретикулоцитов и нормальном количестве нейтрофилов и тромбоцитов, отсутствие или резкое снижение содержания эритрокариоцитов в костном мозге.
В отличие от антител, характерных для аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами, антитела, снятые с поверхности эритроцитов больных ПККА, фиксируются ко всем донорским эритроцитам, кроме обработанных папаином. Антитела с эритроцитов больных аутоиммунной гемолитической анемией с неполными тепловыми агглютининами фиксируются как на неизмененных донорских эритроцитах, так и на обработанных папаином. Значение этих антител в механизме развития ПККА неясно, но они выявляются как у взрослых людей, страдающих ПККА, так и при подростковой и врожденной формах ПККА.
У значительной части больных ПККА в сыворотке выявляется М-градиент, т. е. имеются моноклональные антитела.
Механизм развития подростковой формы до конца не ясен. Много работ посвящено изучению врожденной формы Дайемонда – Блекфана. Известно, что эта болезнь наследственная. У некоторых детей с редукцией красного ростка был найден ингибитор, относящийся к классу IgG, но у них была другая форма болезни – так называемая транзиторная эритробластопения, дающая спонтанные ремиссии. Имеются данные о том, что при синдроме Дайемонда – Блекфана есть иммунные лимфоциты, нарушающие эритроидное кроветворение, но строгих доказательств не получено.
Механизм развития подростковой формы до конца не ясен. Много работ посвящено изучению врожденной формы Дайемонда – Блекфана. Известно, что эта болезнь наследственная. У некоторых детей с редукцией красного ростка был найден ингибитор, относящийся к классу IgG, но у них была другая форма болезни – так называемая транзиторная эритробластопения, дающая спонтанные ремиссии. Имеются данные о том, что при синдроме Дайемонда – Блекфана есть иммунные лимфоциты, нарушающие эритроидное кроветворение, но строгих доказательств не получено.
Синдром Дайемонда – Блекфана. Болезнь обычно начинается у детей, не достигших 4 месяцев; обращают внимание на резкую бледность ребенка. Иногда при случайном анализе крови выявляют выраженную анемию. Заболевание поражает одинаково часто детей обоего пола.
Как и при анемии Фанкони, при синдроме Дайемонда – Блекфана иногда наблюдаются изменения в больших пальцах рук. Кроме того, некоторые больные имеют короткую шею, как при синдроме Шерешевского – Тернера. Увеличение печени и селезенки нехарактерно, за исключением больных, получивших многочисленные гемотрансфузии. В этих случаях гепатомегалия и увеличение селезенки связаны с гемосидерозом органов. Частый симптом – задержка роста.
В анализах крови – выраженная анемия, ретикулоцитопения, угнетение красного ростка костного мозга при нормальном количестве нейтрофилов и тромбоцитов.
Увеличено содержание фетального гемоглобина. Дайемонд с соавторами обнаружили, что уровень фетального гемоглобина у 9 из 12 шестимесячных детей колеблется от 5 до 25%, тогда как у детей контрольной группы его содержание не превышало 5%.
Выявить антитела к эритробластному антигену в сыворотке у детей не удается. На поверхности эритроцитов при помощи агрегатгемагглютинационной пробы обнаруживаются антитела, чаще класса IgА, реже – IgG.
Диагностика
О ПККА у взрослых людей следует думать тогда, когда при выраженной анемии отсутствуют или резко снижены ретикулоциты, а уровень тромбоцитов и нейтрофилов нормальный или почти нормальный. В костном мозге чаще отсутствуют или почти отсутствуют эритрокариоциты при нормальном количестве нейтрофилов и мегакариоцитов, нет увеличения количества бластов. Следует отметить, что редукция красного ростка развивается не только при ПККА. Достаточно частым явлением служит ее развитие при обычной форме аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами в период тяжелого обострения. Так как антител становится много, они уничтожают не только периферические эритроциты, против антигена которых они направлены, но и эритрокариоциты, на поверхности которых также имеется этот антиген, но в значительно меньшем количестве. При таких формах в отличие от ПККА повышена температура. Помогает исследование специфичности антител.
После выявления ПККА следует исключить опухоль вилочковой железы, для этого рентгенологически тщательно исследуют переднее средостение, а при подозрении на тимому делают пневмомедиастинограмму.
У детей при синдроме Дайемонда – Блекфана бывают те же изменения крови. Дети легко реагируют на лечение глюкокортикостероидами, поэтому возможны диагностические ошибки, если впервые исследуют содержание ретикулоцитов и производят стернальную пункцию после назначения преднизолона.
В этих случаях обнаруживают раздражение красного ростка костного мозга, а не его угнетение и повышенное содержание ретикулоцитов, а не пониженное. Необходимо исследовать костный мозг и содержание ретикулоцитов до назначения преднизолона или через некоторое время после его отмены.
Лечение ПККА требует длительного времени и не всегда эффективно, но обеспечивает улучшение более чем у половины больных. Если ПККА – следствие опухоли вилочковой железы, то необходимо удаление вилочковой железы, хотя операция без дополнительного лечения не всегда приводит к улучшению состояния. Большие дозы преднизолона эффективны при подростковой форме ПККА, при синдроме Дайемонда – Блекфана и редко улучшают состояние взрослых. Чаще преднизолон если и эффективен, то временно. У подростков хорошие результаты дает удаление селезенки, что само по себе может привести к улучшению, у взрослых так бывает крайне редко. Во время удаления селезенки врач назначает преднизолон для профилактики снижения в крови кортикостероидов, так как больные долго принимают его до операции. В качестве профилактики тромбоза используют гепарин, вводимый в кожу живота по 5000 ЕД 2–3 раза в день. В дальнейшем с той же целью гепарин заменяют курантилом.
В тех случаях, когда удаление селезенки не приносит результатов, используют цитостатики. Вначале лечат одним препаратом; заранее указать наиболее эффективный препарат невозможно. Для профилактики гемосидероза используют десферал. В некоторых случаях полезны повторные плазмаферезы.
У больных с опухолью вилочковой железы после удаления опухоли назначают один из цитостатических препаратов.
Гемолитическая болезнь плода и новорожденного
Под гемолитической болезнью плода и новорожденного понимают гемолитическую анемию, возникающую в связи с антигенным различием эритроцитов матери и ребенка, выработкой антител иммунокомпетентной системой матери против этого антигена, проникновением антител через плаценту и разрушением эритроцитов плода или ребенка под влиянием этих антител. Чаще всего антитела направлены против антигенов системы резус. Они вырабатываются иммунной системой резус-отрицательной женщины. Реже антитела направлены против групповых антигенов А или В ребенка и вырабатываются в организме матери группы 0.
Механизм развития
Гемолитическая болезнь, связанная с резус-несовместимостью, развивается в результате проникновения антител матери через плаценту. Эти антитела фиксируются на поверхности эритроцитов плода, вследствие чего разрушаются макрофагами. Развивается гемолитическая анемия с очагами экстрамедулярного (внекостномозгового) кроветворения, увеличением количества непрямого билирубина, высокотоксичного для плода.
Иммунизация матери резус-положительными эритроцитами плода происходит в родах, значительно реже женщина иммунизируется до беременности, обычно при трансфузии эритроцитов с отсутствующим у женщин антигеном. Было показано, что вероятность иммунизации женщины значительно выше тогда, когда муж и жена имеют одну и ту же группу крови по системе АВ0.
Термин «гемолитическая болезнь новорожденных» часто используют для обозначения анемии, связанной с резус-несовместимостью. Однако этот термин подразумевает и другие формы гемолитической анемии, в частности гемолитическую анемию, связанную с несовместимостью по системе АВ0, которая существует приблизительно в 20% всех беременностей. Лишь в 10% беременностей, несовместимых по системе АВ0, антитела матери влияют на плод. Гемолитическая болезнь АВ0 встречается у детей, матери которых имеют группу крови 0. Нормальные изоагглютинины АВ0 принадлежат к классу IgM. Они не проходят через плаценту. Однако у 10% здоровых людей группы 0 имеются антитела против антигенов А и В, относящиеся к классу IgG. Такие антитела обнаруживаются как у женщин, так и у мужчин и не зависят от предшествующей иммунизации. Эти антитела проходят через плаценту и могут вызывать гемолитическую анемию у плода или новорожденного. Среди детей-первенцев гемолитическая анемия АВ0 встречается так же часто, как и среди детей, рожденных от вторых и третьих родов. Частота гемолитической болезни новорожденных, связанная с резус-несовместимостью, возрастает с каждыми последующими родами.
Клиника
Клиническая картина гемолитической болезни различается в зависимости от количества антител, проникающих через плаценту. В самых тяжелых случаях у плода развиваются обширные отеки, асцит, появляется транссудат в плевральной полости. Ребенок может родиться мертвым или в крайне тяжелом состоянии. Резкий отек связывают с недостаточностью кровообращения вследствие тяжелой анемии. При менее тяжелых формах у детей при рождении оказываются увеличенными печень и селезенка, кожа бледна. Желтуха развивается в первые сутки. В связи с малокровием возникают кардиомегалия (увеличение размеров и массы сердца) и недостаточность кровообращения.
Одним из наиболее опасных симптомов гемолитической болезни новорожденных является ядерная желтуха с симптомами поражения нервной системы: ритмичные сокращения глазных яблок, судорожными подергиваниями, повышенным тонусом сосудов, криком высокой тональности, в самых тяжелых случаях – генерализованными судорогами. В дальнейшем у детей, выживших после тяжелой желтухи, развиваются необратимые изменения нервной системы: глухота, асимметричная спастичность. Иногда в дальнейшем страдают интеллект, познавательные функции. Критический уровень непрямого билирубина, при котором развивается ядерная желтуха, равен 310–344 мкмоль/л.