При болезни Маркиафавы – Микели снижается фагоцитарная активность нейтрофилов. Тромбоцитопения тоже встречается часто, однако снижения агрегации не наблюдается. Вероятно, с этим связана редкость геморрагических осложнений, хотя количество тромбоцитов иногда падает до очень низких цифр (10–20 × 109/л). Обычно у большинства больных содержание тромбоцитов колеблется от 50 до 100 × 109/л. Нормальное количество тромбоцитов не исключает болезни Маркиафавы – Микели.
Исследование костного мозга выявляет в основном признаки гемолитической анемии – раздражение красного ростка при нормальном количестве миелокариоцитов. У ряда больных несколько снижено количество мегакариоцитов.
Уровень железа сыворотки при болезни Маркиафавы – Микели зависит от стадии болезни, выраженности внутрисосудистого разрушения эритроцитов и активности кроветворения. В ряде случаев болезнь Маркиафавы – Микели начинается с признаков гипоплазии. Запасы железа в организме у больного зависят, с одной стороны, от потери железа с мочой, с другой – от интенсивности кроветворения. В частности, это не позволяет считать дефицит железа диагностическим признаком болезни Маркиафавы – Микели.
Болезнь Маркиафавы – Микели может протекать по-разному. При этом самочувствие больных вне криза не страдает, содержание гемоглобина около 80–90 г/л.
Часто после инфекции возникают острые гемолитические кризы с выделением черной мочи; в этот период появляются сильные боли в животе, повышается температура до 38–39°С и резко падает содержание гемоглобина. В дальнейшем криз проходит, содержание гемоглобина повышается до обычных для больного цифр.
При другом, также типичном, варианте общее состояние больных вне криза нарушается значительно больше. Уровень гемоглобина постоянно низкий – 40–50 г/л. За все время болезни может не быть черной мочи, а если и бывает, то после трансфузии плазмы или свежих неотмытых эритроцитов. Кроме этих двух вариантов, существует ряд переходных форм, когда вначале имеются гемолитические кризы, а затем при прогрессировании анемии они сглаживаются. У некоторых больных тяжелые гемолитические кризы следуют один за другим, приводят к выраженной постоянной анемии. Кризы часто сопровождаются тромботическими осложнениями. У некоторых больных картина болезни в основном определяется тромбозами, а уровень гемоглобина держится около 9,5–100 г/л.
У части больных болезнь Маркиафавы – Микели начинается с апластической анемии.
Дифференциальная диагностика проводится с рядом заболеваний в зависимости от того, на какой симптом болезни врач обратил внимание.
Если у больного бывает черная моча, а в лаборатории не вызывает затруднений идентификация гемосидерина в моче, то диагностика облегчается. Круг болезней с внутрисосудистым разрушением эритроцитов ограничен, поэтому правильный диагноз ставят довольно быстро.
Чаще, однако, внимание врача привлекают другие симптомы болезни: боли в животе, тромбозы периферических сосудов, анемия. Нередко это заставляет заподозрить злокачественное новообразование желудочно-кишечного тракта. У таких больных проводят рентгенологические исследования желудка, кишечника, а если видят красную мочу, то исследуют почки.
Нередко врачи обращают внимание на высокий белок в моче и предполагают какое-либо заболевание почек. При этом не учитывается, что выраженная протеинурия, темный цвет мочи и отсутствие в ней эритроцитов чаще бывают при гемоглобинуриях, поскольку гемоглобин – это тоже белок.
В этих случаях целесообразно выполнить бензидиновую пробу Грегерсена с мочой, если в ней нет эритроцитов. Кроме гемоглобина, положительную пробу Грегерсена может обусловить миоглобин, однако миоглобинурии бывают значительно реже, чем гемоглобинурия, и при них содержание гемоглобина не снижается.
Выраженная панцитопения при болезни Маркиафавы – Микели приводит к диагностике апластической анемии. Однако для этой группы заболеваний не характерны повышение количества ретикулоцитов, раздражение красного ростка костного мозга, внутрисосудистое разрушение эритроцитов.
Гораздо труднее отличить от болезни Маркиафавы – Микели с гемолизиновой формой аутоиммунную гемолитическую анемию. Они практически почти не различаются по клинической картине, однако количество лейкоцитов при болезни Маркиафавы – Микели чаще снижено, а преднизолон практически неэффективен, тогда как при аутоиммунной гемолитической анемии лейкоциты чаще повышены, а при ее гемолизиновых формах преднизолон часто дает хороший эффект.
Диагностике помогают выявление гемолизинов сыворотки по стандартной методике и по модификациям сахарозной пробы, а также выявление на поверхности эритроцитов антиэритроцитарных антител.
Выделение с мочой гемосидерина в сочетании с болями в животе, гипохромной анемией, тромбоцитопенией наблюдается иногда при тяжелой свинцовой интоксикации. Однако в этих случаях бывает полиневритический синдром, отсутствующий при болезни Маркиафавы – Микели. Кроме того, для болезни Маркиафавы – Микели характерны положительные сахарозная проба и проба Хема. При свинцовом отравлении они отрицательные. Свинцовое отравление сопровождается резким повышением содержания 6-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина в моче.
Лечение
Методов лечения, направленных на механизм развития заболевания, не существует. Глубина анемии при болезни Маркиафавы – Микели определяется выраженностью, с одной стороны, гипоплазии, а с другой – разрушением эритроцитов. Тяжелое общее состояние больного и низкий уровень гемоглобина служат показателями для переливания крови.
Число переливаний крови определяется состоянием больного, быстротой повышения уровня гемоглобина. Многие больные постоянно нуждаются в переливаниях крови с интервалами от 3–4 дней до нескольких месяцев. Вначале больные хорошо переносят процедуры, но после месяцев или лет болезни у них нередко развиваются тяжелые реакции даже на тщательно отмытые эритроциты. Это требует подбора эритроцитов по непрямой пробе Кумбса.
Часть больных получали неробол по 5 мг 4 раза в день с некоторым эффектом. Неробол следует применять в течение нескольких месяцев под контролем функции печени в связи с возможностью развития холестатического гепатита. Действие препарата пролонгированного действия (ретаболила) слабее.
Оксиметалон значительно менее токсичен, чем неробол, назначается по 150–200 мг/сут.; холестатический эффект больших доз препарата значительно меньше, чем у неробола. Анаполон применяется по 150–200 мг/сут. в течение 3–4 месяцев.
В связи с повышенной способностью к образованию перекисей непредельных жирных кислот в мембране эритроцитов больных болезнью Маркиафавы – Микели возникает вопрос о применении препаратов токоферола. Витамин Е обладает антиоксидантными свойствами, способен противостоять действию окислителей. В дозе 3–4 мл/сут. (0,15–0,2 мкг ацетата токоферола) препарат оказывает определенное антиоксидантное действие. В частности, его можно использовать для профилактики гемолитического криза при применении препаратов железа.
Препараты железа показаны при его значительной потере и выраженном дефиците.
Для борьбы с тромбозами при болезни Маркиафавы – Микели используют гепарин, чаще в небольших дозах (5000 ЕД 2–3 раза в день в кожу живота), а также антикоагулянты непрямого действия.
Прогноз
Продолжительность жизни больных колеблется от 1 до 7 лет, описаны больные, жившие 30 лет. Возможны улучшение и даже выздоровление. Полное клиническое улучшение у больных говорит о принципиальной возможности обратного развития процесса.
Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов
Механическое разрушение эритроцитов при протезировании сосудов или клапанов сердца. Вероятно, в основе данной формы анемии лежит механическая травма эритроцитов из-за резкого сжатия мелких кровеносных сосудов. Механическая гемолитическая анемия отмечена при гемолитико-уремическом синдроме, злокачественной гипертонии, метастатическом раке, ангиосаркомах.
Впервые в 1954 г. была описана гемолитическая анемия у больных с протезом клапана аорты. В 1961 г. описывают больного с острым разрушением эритроцитов после пластической операции по восстановлению межпредсердной перегородки при помощи тефлона. Пришлось прибегнуть к повторной операции, установившей у больного недостаточность митрального клапана. Во время систолы кровь попадает на тефлоновую перегородку с участком, лишенным эндотелия. На этом участке был небольшой мешок, вероятно, вызывавший завихрения крови. Во время повторной операции мешок зашили и прикрыли оголенный участок тефлона эндотелием, после чего признаки повышенного разрушения эритроцитов исчезли. С того времени было много сообщений об остром гемолитическом синдроме после подобной операции.
Судя по данным литературы, наиболее часто острая гемолитическая анемия наступает в случаях протезирования аортального клапана. Описана гемолитическая анемия, развившаяся через 8 ч после операции. В других случаях разрушение эритроцитов развивалось лишь через несколько дней и даже недель после операции. Иногда гемолитическая анемия развивалась после протезирования митрального клапана.
Картина крови
Степень анемии может быть различной в зависимости от выраженности процесса разрушения эритроцитов. Имеются изменение формы и размеров эритроцитов, полихромазия (способность окрашиваться как основными, так и кислыми красителями). Нередко обнаруживаются признаки фрагментации эритроцитов, появляется большое количество треугольных эритроцитов, шизоцитов (обломки эритроцитов), эритроцитов с шипами. Возможны гипохромия эритроцитов и снижение цветового показателя, связанные с длительной потерей железа с мочой. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в большинстве случаев в пределах нормы. Содержание билирубина бывает несколько повышенным. Содержание железа сыворотки нормальное или несколько сниженное. Не исключено, что при механической травме на измененной мембране эритроцитов иногда неспецифически фиксируются различные сывороточные белки, в том числе и иммуноглобулины.
Таким образом, главным фактором в механизме развития острой гемолитической анемии у лиц, перенесших операции на сердце и протезирование, является механическое разрушение эритроцитов при соприкосновении с поверхностью протеза. Несомненно, играют роль не только обработка протеза и материал, из которого он сделан, но и гемодинамические условия: скорость кровотока в области протеза, образование завихрений.
Диагностика основывается:
1) на данных анамнеза;
2) на обнаружении в мазках фрагментов эритроцитов и большого количества шизоцитов;
3) на признаках внутрисосудистого разрушения эритроцитов (таких как повышение свободного гемоглобина плазмы, гемосидерина мочи, повышение активности ЛДГ сыворотки в результате выхода фермента из эритроцитов).
У больного с механической гемолитической анемией продолжительность жизни перелитых эритроцитов здорового человека резко укорочена. Такое исследование информативнее определения продолжительности жизни собственных эритроцитов больного. Ее укорочение может быть следствием разных причин, тогда как укорочение продолжительности жизни эритроцитов здорового человека связано с механическим разрушением, если в сыворотке нет алло– или аутоантител к эритроцитам донора.
Лечение симптоматическое; при тяжелой гемолитической анемии показаны переливание эритроцитов, иногда повторная операция. Нетяжелая гемолитическая анемия лечения не требует, постепенно ее признаки уменьшаются. При симптомах железодефицитной анемии рекомендуется лечение препаратами железа.
Маршевая гемоглобинурия. Маршевая гемоглобинурия – редкая форма механической гемолитической анемии с внутрисосудистым гемолизом из-за травмирования эритроцитов в капиллярах стоп. Впервые гемоглобинурию, связанную с длительной ходьбой, описали в 1881 г. В дальнейшем появлялось немало сообщений об этой форме гемолитической анемии. Вероятно, она встречается довольно редко – опубликовано не более 100 случаев.
Большинство описанных больных – мужчины. Возможно, преобладание мужчин связано с тем, что болезнь чаще проявляется у солдат, которым приходится долго ходить.
Наиболее важный и часто единственный симптом болезни – появление черной мочи. Иногда это не нарушает общего состояния, но чаще бывают неприятные ощущения в пояснице, слабость в ногах, иногда боли в пятках, рвота. Температура, как правило, не повышается. Черная моча появляется вскоре после длительной ходьбы, и обычно через несколько часов гемоглобинурия полностью прекращается. После длительной ходьбы такие приступы появляются вновь. Промежутки между приступами составляют от 1–2 дней до нескольких лет.
В большинстве случаев селезенку прощупывать не удается. Почечная недостаточность не развивается. Иногда немного повышено содержание билирубина. Анемии в большинстве случаев не бывает, так как количество разрушившейся крови не превышает 40 мл. Однако описаны случаи умеренной анемии, связанной с частыми гемолитическими кризами.
В настоящее время доказано, что эритроциты больных маршевой гемоглобинурией ничем не отличаются по биохимическим свойствам от эритроцитов здоровых людей. Нет никаких оснований считать, что в основе маршевой гемоглобинурии лежат иммунные нарушения.
После бега по твердой поверхности отмечены резкое переполнение пяток кровью и ощущение резкого жжения в стопах. У некоторых лиц гемоглобинурия наступает при кратковременной ходьбе или беге. Никаких патологических изменений в эритроцитах выявить не удалось. Можно предполагать необычное расположение сосудов стоп, близость капиллярной сети к поверхности и вследствие этого травму содержимого этих капилляров.
В механизме развития болезни остается много неизученного. Прежде всего неясно, какие морфологические изменения в стопах ведут к развитию маршевой гемоглобинурии, почему у одних людей она возникает при ходьбе на небольшое расстояние, а у других может отсутствовать при беге на несколько километров.
Лечение болезни сводится к рекомендации носить обувь с мягкими прокладками и воздерживаться от длительной ходьбы или бега.
Гемолитико-уремический синдром. Термин «гемолитико-уремический синдром» был введен ученным Gasser с соавторами, наблюдавшими в 1955 г. ребенка с гемолитической анемией и тяжелым поражением почек. Аналогичные описания бывали и раньше, однако Gasser впервые выделил эту форму как отдельный синдром с характерной гематологической, лабораторной и патологоанатомической картиной. В настоящее время описано более 500 случаев гемолитико-уремического синдрома, в том числе в отечественной литературе. Болезнь возникает у детей в возрасте от 7 месяцев до 15 лет.
Клиника
Болезнь начинается нередко внезапно после перенесенной ребенком инфекции или вакцинации. Появляются резкая общая слабость, бледность, боль в животе, рвота, снижение количества мочи. Повышается температура тела. Печень и селезенка обычно не прощупываются. Иногда удается прощупать почки. Артериальное давление повышается лишь в терминальной фазе болезни. В моче обнаруживаются эритроциты, лейкоциты, иногда свободный гемоглобин. Через некоторое время после начала болезни моча перестает выделяться.
Картина крови
Отмечается анемия, содержание гемоглобина ниже 70 г/л. Выражены морфологические изменения в эритроцитах – много разрушенных эритроцитов, шизоцитов, эритроцитов с шипами. Нарушений активности ферментов эритроцитов выявить не удается. Прямая и непрямая пробы Кумбса отрицательные. Повышенное разрушение эритроцитов сопровождается лейкоцитозом с нейтрофильным сдвигом и выраженной тромбоцитопенией. У больных обнаруживается низкий уровень фибриногена, протромбина VII и X плазменных факторов свертывания крови. Это позволяет предположить внутрисосудистое свертывание при гемолитико-уремическом синдроме. Тяжелая почечная недостаточность может развиться в различные сроки от начала заболевания.
Имеется много описаний гистологии почек при гемолитико-уремическом синдроме. Обнаруживают дегенерацию эндотелиальных клеток капилляров, отложения фибриноподобного материала на их основной мембране и фибрина с тромбоцитами в просвете. В тяжелых случаях обнаруживаются инфаркты почек, фибриноидный некроз стенки артериол.
В настоящее время предполагают, что при гемолитико-уремическом синдроме нет аутоагрессии против эритроцитов и тромбоцитов. Считают, что причинный фактор (микроорганизм, вирус или вакцинация) приводит к выработке антител и образованию комплексов антиген-антитело. По пока неясной причине эти комплексы обусловливают внутрисосудистое свертывание крови с образованием внутрисосудистых тромбов. Это ведет к повышенному расходу фибриногена и захвату тромбоцитов. Эритроциты, вероятно, механически разрушаются нитями фибрина.
Лечение синдрома должно быть направлено на устранение внутрисосудистого свертывания, назначают гепарин.
Формирование тяжелой почечной недостаточности приводит к жизненной необходимости гемодиализа, который в ряде случаев выводит больных из крайне тяжелого состояния.
Также для лечения гемолитико-уремического синдрома широко используется плазмаферез. Отмечается эффект при введении свежеразмороженной плазмы, который мало чем уступает по эффективности плазмаферезу.
Прогноз при гемолитико-уремическом синдроме серьезный, однако при современных методах терапии смертность снизилась до 3–5%.