Рубомицин в программе, описываемой Rai, Holland и соавторами, можно заменить адриабластином, при этом авторы показали, что токсичность адриабластина уменьшается при его использовании в дозе 30 мг/м2 (как и рубомицин, препарат вводится в 1-й, 2-й и 3-й дни курса одномоментно).
Для ослабления болезни по некоторым программам (Shaikh) применяется тиогуанин. Оказалось, что сочетание тиогуанина с цитозаром позволяет достичь улучшения только в 14% случаев острого нелимфобластного лейкоза, и лишь добавление рубомицина повышает процент улучшения до 50% и более.
Peterson и соавторы опубликовали программу химиотерапии острого нелимфобластного лейкоза, по которой для снижения проявлений болезни используют 5 цитостатических препаратов: адриабластин, цитозар, винкристин, тиогуанин, преднизолон. Дни введения и дозы адриабластина и цитозара такие же, как в программе «7 + 3»: винкристин вводят в 1-й день в дозе 1,2 мг/м2, преднизолон дают внутрь по 40 мг/м2 ежедневно в течение 7 дней, тиогуанин – внутрь каждые 12 ч по 80 мг с 1-го по 7-й день. Второй курс, если он необходим, начинают через 14–21 день (в зависимости от времени выхода из цитопении); общая длительность этого курса – 5 дней, причем адриабластин вводят в 1-й и 2-й день. Авторы программы отметили улучшение в 82% случаев.
Поддерживающее лечение до улучшения можно проводить разными способами. Принятая в нашей стране тактика: повторять в период ремиссии ту комбинацию цитостатических препаратов, в частности цитозара и рубомицина, которая позволила достичь ремиссии (Л. Г. Ковалева).
Курс повторяют через 2 недели (максимум 3 недели) после окончания предыдущего курса с теми же дозами препаратов, что для снижения выраженности заболевания. Сейчас для поддержания улучшения чаще используют несколько комбинаций цитостатиков, сменяющих друг друга.
Наиболее удобна программа терапии поддерживания ремиссии, предлагаемая авторами комбинации «7 + 3» (Rai, Holland с соавторами). Она состоит из ежемесячных 5-дневных курсов цитозара, вводимого подкожно 2 раза в день по 100 мг на каждое введение, в сочетании или с тиогуанином, даваемым внутрь 2 раза в сутки по 100 мг/м2 (каждые 12 ч) в течение 5 дней, или с циклофосфамидом, вводимым внутривенно в дозе 1000 мг/м2 в 1-й день 5-дневного курса цитозара, или в сочетании с CCNU, даваемым однократно в дозе 75 мг/м2 внутрь, или в сочетании с рубомицином, вводимым в 1-й и 2-й день 5-дневного курса цитозара в дозе 45 мг/м2 внутривенно.
Лечение острого промиелоцитарного лейкоза
Эффективно лечение рубомицином либо рубомицином в комбинации с цитозаром, проведение которого в полной дозе возможно при уменьшении кровоизлияний и повышении уровня тромбоцитов.
При остром промиелоцитарном лейкозе врачу следует иметь в виду частоту ДВС-синдрома, существование в связи с ним тримбоцитопении потребления, необходимость использования контрикала, гепарина, свежезамороженной плазмы для подавления ДВС-синдрома.
Поскольку нередко при этой форме острого лейкоза наблюдается глубокая нейтропения, больного госпитализируют в палату-изолятор. В первые дни наблюдения за таким больным, если нет тромбоцитной массы, для снижения кровоизлияний используют большие дозы преднизолона, препятствующего выходу протеолитических ферментов из клеток, и контрикал по 80 000–100 000 ЕД несколько раз в сутки внутривенно капельно как антипротеолитическое средство и средство, помогающее поддерживать нормальную гемодинамику, что необходимо в случаях тяжелой интоксикации. ДВС-синдром требует применения гепарина по 1000–2000 ЕД каждые 2–4 ч внутривенно. Кровотечения, обусловленные ДВС-синдромом, останавливает наряду с большими дозами контрикала и гепарина переливание больших количеств свежезамороженной плазмы – 600 мл и более одномоментно струйно.
Переливания тромбоцитной массы по 2–4 дозы 2–3 раза в неделю – мероприятие, необходимое для достаточной цитостатическои терапии как при промиелоцитарном, так и при других формах лейкоза с глубокой тромбоцитопенией (ниже 20 × 103 в 1 мкл). При повышении уровня тромбоцитов применение рубомицина или рубомицина с цитозаром в комбинации «5 + 2» или «7 + 3» становится менее опасным. Рубомицин в этих курсах вводят в суммарной дозе 120–200 мг на курс за 3–5 дней. При отсутствии тромбоцитной массы приходится вводить рубомицин в малых дозах (20–40 мг в день), добавляя преднизолон, переливая контрикал; можно использовать 6-меркаптопурин в сочетании с преднизолоном и винкристином, но достижение ремиссии становится существенно менее вероятным.
Переливания эритроцитной массы или отстоя цельной крови при остром промиелоцитарном лейкозе производят лишь по жизненным показаниям (появление гемодинамических нарушений); они возможны лишь после подавления геморрагического синдрома, так как усиливают ДВС-синдром. При остром промиелоцитарном лейкозе цитостатические препараты, ведущие к ликвидации лейкемических клеток, являются основным средством стойкого подавления ДВС-синдрома.
Плохие результаты дает цитостатическая терапия при острых нелимфобластных лейкозах, которые какое-то время текут с относительно невысоким процентом бластов в костном мозге, но с парциальной цитопенией или с панцитопенией, а именно те формы, которые по классификации относят к так называемой миелопоэтической дисплазии. На стадии невысокого бластоза и в период лейкемизации процесса он, как правило, не контролируется цитостатиками, назначаемыми в комбинации или по отдельности. Процент улучшений при этих формах острого лейкоза – не более 20%.
Лишь в 10% случаев удается достичь улучшения при так называемых вторичных острых нелимфобластных лейкозах, развивающихся у лиц, лечившихся цитостатиками и облучением или только цитостатиками от лимфогранулематоза, рака и других заболеваний. Такие улучшения короткие и продолжаются примерно 3 месяца.
Малопроцентная форма острого лейкоза не требует активного лечения цитостатическими препаратами. Лечение ограничивается назначением небольших доз стероидных гормонов (20 мг/сут), или подключением на 10–14 дней каждого месяца к этому лечению небольших доз 6-меркаптопурина (100 мг), если он не вызывает нарастания нейтропении, или небольших доз цитозара (10 мг/сут). Чаще всего такие больные нуждаются в поддержании показателей красной крови, гемоглобина приблизительно на уровне 8,3 г/л с помощью повторных переливаний эритроцитной массы (лучше замороженной).
Лечение острых нелимфобластных лейкозов в период обострения. Эффективными при обострениях данных форм лейкозов могут оказаться те цитостатические препараты, которые использовались ранее. В период обострения врач назначает либо комбинацию цитостатиков, позволившую добиться первого улучшения, если обострение возникло не на фоне использования именно этой комбинации цитостатиков, либо другие комбинации активных цитостатических препаратов. Могут оказаться эффективными также высокие дозы цитозара – по 3 мг/м2 2 раза в день в течение 6 дней при двухчасовом внутривенном введении.
Повторные улучшения при нелимфобластных лейкозах, при острых лейкозах лимфатической природы, как правило, короче предыдущих, особенно первого.
В связи с малой перспективностью химиотерапии острых нелимфобластных лейкозов разрабатывается лечение этих форм лейкозов в период обострения, и особенно в период улучшения, с помощью пересадки костного мозга. Профилактика обострения острого лейкоза с помощью пересадки костного мозга в период первого улучшения является наиболее эффективной. Для подготовки к пересадке костного мозга используются разные схемы: например, циклофосфан в дозе 50 мг/кг в день 4 дня и затем одномоментное полное облучение в дозе 10 Гр или фракционированное в суммарной дозе 14 Гр; или комбинация сильных цитостатических препаратов типа миелосана в дозе 4 мг/ (кг/сут) 4 дня и циклофосфана 50 мг/(кг/сут) 4 дня. После такой подготовки может оказаться эффективной и пересадка собственного костного мозга, заготовленного в период улучшения. Для уничтожения переживающих в таком нормальном костном мозге опухолевых клеток используют (4-HC), предложенный в США, или синтетический аналог этого соединения – ASTA, моноспецифические антитела (при остром лимфобластном лейкозе в ряде случаев антитимоцитарный глобулин – АТГ).
Лечение острого лимфобластного и недифференцируемого лейкозов взрослых. Острый лимфобластный и недифференцируемый лейкозы взрослых, как и детский, целесообразно лечить по программе.
Для устранения проявлений болезни при этих формах лейкозов взрослых эффективной оказывается комбинация винкристина, преднизолона и рубомицина (или адриабластина), которая применяется в программе лечения острого лимфобластного и недифференцированного лейкозов детей из группы риска. Как и в детской программе, лечение проводится 4–6 недель, препараты назначаются в тех же дозах.
Профилактика нейролейкемии у взрослых больных с острым лимфобластным лейкозом проводится по тем же схемам, что и у детей.
Лечение периода обострений при лимфобластном и недифференцируемом лейкозе у детей и взрослых
Обострение острого лимфобластного лейкоза возникает в костном мозге или в центральной нервной системе, возможно в яичках, причем в этом органе чаще у детей, чем у взрослых.
Повторные улучшения, как правило, бывают короткими.
Первой схемой лечения, способствующей улучшению, является комбинация винкристина, преднизолона и рубомицина, применяемых 4–6 недель. Если данный метод лечения не дает эффекта, то можно пробовать последовательно СОАР, РОМП, СОР. Как правило, при обострении эффективна L-аспарагиназа (доза 300 ЕД/кг в день в течение 10–30 дней).
В качестве терапии поддерживания улучшений врачи используют СОАР, СОР, POMP, если они позволили снизить основные проявления заболевания, или винкристин, преднизолон, рубомицин. Поддерживающее лечение осуществляется тремя препаратами (6-меркаптопурин, метотрексат, циклофосфамид), если они применялись во время первого улучшения, во второй нецелесообразно, поскольку обострение сформировалось на фоне лечения этими препаратами.
При обострении лимфобластного лейкоза у детей врач назначает спинномозговую пункцию и эндолюмбально метотрексат в дозе 12,5 мг/м2, повторяя затем это введение каждые 2 недели в период улучшения. При достижении улучшения проводят профилактику нейролейкемии метотрексатом и цитозаром по принятой схеме.
Если не удается достичь улучшения, то нейролейкемия, развившаяся в период обострения, нередко не контролируется, процесс в центральной нервной системе обостряется даже при лечении метотрексатом и цитозаром. Для взрослых с обострением лимфобластного и недифференцируемого лейкоза, как и для детей, врач назначает контрольную спинномозговую пункцию при диагностике обострения и введение метотрексата. При достижении повторного улучшения у взрослых также целесообразна профилактика нейролейкемии.
При обострении лимфобластного и недифференцируемого лейкоза у взрослых и детей возможна пересадка костного мозга.
Миелопролиферативные опухоли
Под данным собирательным термином расценивают группу опухолей системы крови – хронических лейкозов, которые развиваются на уровне ранних предшественников миелопоэза, все потомство которых – гранулоциты, моноциты, эритрокариоциты, мегакариоциты (но не лимфоциты) – принадлежит к опухолевому клону. Вместе с тем при таких лейкозах в большинстве случаев безграничное разрастание касается преимущественно какого-нибудь одного или двух ростков, хотя при некоторых заболеваниях этой группы отмечается и трехростковое разрастание, в данной ситуации необходимо говорить о «панмиелозе».
Наиболее типичными заболеваниями в данной группе лейкозов являются хронический миелолейкоз, сублейкемический миелоз, эритремия, хронический моноцитарный лейкоз, которые, в свою очередь, подразделяются на ряд форм, близких по механизму развития и клиническим проявлениям.
Хронический миелолейкоз
Хронический миелолейкоз – опухоль, возникающая из ранних клеток, так называемых предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм. Клеточный субстрат лейкоза представлен обычно гранулоцитами, нейтрофилами. Заболевание проходит 2 стадии: развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поликлоновую). Хронический миелолейкоз наиболее часто встречается у лиц 30–70 лет; среди больных отмечено преобладание мужчин. В 86–88% случаев хронического миелолейкоза отмечается появление измененной Rh′-хромосомы (филадельфийской), которая присутствует почти во всех клетках костного мозга – гранулоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах и мега-кариоцитах.
Болезнь выявляется на стадии полного распространения опухоли по костному мозгу с обширным разрастанием опухолевых клеток в селезенке, а часто и в печени, особенно в развернутой стадии.
Механизм развития развернутой стадии хронического миелолейкоза состоит в развитии в первую очередь астенического синдрома (слабость, утомляемость), обусловленного повышенным клеточным распадом, который в отдельных случаях может сопровождаться ростом содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и в моче (гиперурикурия), появлением камней в почках, но может быть обусловлен и особенностями продукции гранулоцитов, например гистаминемиеи. При очень высоком лейкоцитозе, достигающем 5 × 105 в 1 мкл и более, возможно нарушение кровообращения в первую очередь в головном мозге в связи с застоем лейкоцитов (в желудочно-кишечном тракте такие закупорки могут осложниться кровотечением в связи с последующим развитием ДВС-синдрома).
Развернутая стадия хронического миелолейкоза характеризуется моноклональностью миелоидных клеток, элементы нормального кроветворения практически вытеснены: процент клеток с Ph′-хромосомой в костном мозге составляет около 98–100%.
Патологическая анатомия развернутой стадии хронического миелолейкоза характеризуется разрастанием миелоидной ткани в костном мозге с почти полным вытеснением жира в плоских костях, появлением костномозгового кроветворения в трубчатых костях (эпифиз, диафиз), разрастанием миелоидной ткани в селезенке, печени.
Практически везде имеется трехростковое разрастание, резко преобладает гранулоцитарный росток. В костном мозге обычно несколько увеличено содержание мегакариоцитов; они встречаются и в селезенке. Лимфатические узлы в развернутой стадии болезни обычно не поражены лейкозным процессом. В отдельных случаях в костном мозге может развиваться миелофиброз, однако это чаще бывает после длительного лечения миелосаном. Лечение миелосаном довольно быстро приводит женщин к аменорее (отсутствие менструаций). Отмечаются структурные изменения в матке и яичниках. Кожа больных, особенно женщин, длительно принимавших миелосан, имеет серовато-коричневый оттенок. Как следствие длительного лечения миелосаном, возможен пневмосклероз. Печень в большинстве случаев мало инфильтрирована опухолевыми клетками.
Клинически начальную стадию болезни определить не удается. Первым симптомом является нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов при нормальном самочувствии больного. С нарастанием лейкоцитоза у больных появляются потливость, слабость, повышенная утомляемость. Эти признаки обычно появляются уже при лейкоцитозе, превышающем 20 × 103 – 30 × 103 в 1 мкл. Иногда первыми симптомами служат тяжесть и небольшая боль в левом подреберье в связи с увеличением селезенки.
Если цитостатическая терапия не проводится, то болезнь постепенно прогрессирует: нарастает лейкоцитоз, увеличиваются селезенка, печень, ухудшается самочувствие (слабость, утомляемость, потливость).
Спонтанное течение хронического миелолейкоза без цитостатического лечения в последние годы практически не наблюдается.
В настоящее время нелеченые больные с огромной селезенкой и высоким лейкоцитозом встречаются редко.
Картина крови в развернутой стадии характеризуется нейтрофильным лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов. Красная кровь в начале болезни существенно не меняется; иногда в крови присутствуют единичные эритрокариоциты. Количество тромбоцитов в отдельных случаях может быть снижено, чаще оно нормально. В 20–30% случаев с самого начала отмечается тромбоцитоз, который может достигать высоких цифр: 1,5 × 106 – 2 × 106 в 1 мкл и более. Без лечения лейкоцитоз неуклонно растет, количество тромбоцитов либо стабильно, либо медленно увеличивается.
Костный мозг в развернутой стадии очень богат клеточными элементами. В костном мозге отмечается почти полное вытеснение жира преимущественно гранулоцитарными клетками. При высоком тромбоцитозе много мегакариоцитов. В мазке костного мозга преобладают гранулоциты: соотношение лейкоцитов и эритроцитов достигает 10 : 1, 20 : 1 и более в результате увеличения гранулоцитов.
Строение клеток крови и костного мозга в развернутой стадии существенно не отличается от нормы. Лишь в гранулоцитах нередко бывает скудность зернистости.
Патологический характер созревания клеток гранулоцитарного ростка в развернутой стадии хронического миелолейкоза проявляется изменением содержания азурофильных и специфических гранул, иногда их отсутствием, низким содержанием миелопероксидазы в промиелоцитах, миелоцитах и в зрелых нейтрофилах, в ряде случаев присутствием в миелоцитах наряду с ферментами гранулоцитарного ряда ферментов моноцитарного ряда. Снижение содержания щелочной фосфатазы в зрелых нейтрофилах (иногда до нуля) является специфическим признаком развернутой стадии хронического миелолейкоза.