В 1965 году была опубликована монография Г. М. Калюжной-Лукашовой «Комбинированное применение стафилококкового анатоксина и антибиотиков при гнойно-септических процессах». Я созвонился с Г. В. Выгодчиковым. Он принял меня в здании АМН СССР в на улице Солянка. Г.В. был академиком-секретарем по отделению микробиологии. Я рассказал ему о своих планах применять комбинации стафилококкового анатоксина с антибиотиками для лечения детей. Г.В. очень гордился своим детищем, верил в анатоксин: «Такую эффективную вакцину против стафилококков не выпускают нигде в мире!» Напоследок Г.В. посоветовал: «Во время иммунизации следите за нарастанием антитоксинов — антител, которые появляются в крови больного и нейтрализуют токсические антигены стафилококков».
В нашей лаборатории микробиологии для диагностики культур дифтерийных бактерий применялась реакция преципитации в агаре. Существо этой реакции сводилось к тому, что на чашку Петри помещалась стерильная фильтровальная бумажка, пропитанная сывороткой кроликов, иммунизированных дифтерийным анатоксином. В сыворотке были антитела, способные нейтрализовать ядовитые вещества дифтерийной палочки. На чашке Петри антитела (из фильтровальной бумажки) и токсины (из растущей культуры дифтерийной палочки) проникали (диффундировали) в агар и блокировали друг друга. На месте их встречи образовывалась видимая невооруженным глазом полоска помутнения. Это называлось реакцией преципитации в агаре. Я решил разработать подобную методику для стафилококков. Для определения токсигенности стафилококков пропитывали фильтровальную бумажку сывороткой кроликов, вакцинированных стафилококковым анатоксином. На чашку Петри наносили культуру стафилококка, выделенного от больного. Если надо было проследить, успешно ли идет иммунизация ребенка, зараженного стафилококками, в качестве источника антител использовали сыворотку крови этого ребенка, т. е. следили за нарастанием количества (титра) антител, способных нейтрализовать стафилококковые токсины: в агаре появлялись полоска помутнения — реакция преципитации.
В ряде родильных домов Москвы, Ленинграда и некоторых других городов страны по инициативе Г. В. Выгодчикова проводилась иммунизация беременных женщин стафилококковым анатоксином. Замечено было, что иммунизированные молодые матери реже болеют маститами, а новорожденные дети не столь подвержены гнойничковым заболеваниям кожи, воспалениям пуповины, пневмониям. Мы стали исследовать сыворотку крови грудных детей, родившихся у матерей, иммунизированных анатоксином, и у невакцинированных в дородовом периоде. Оказалось, что иммунизация анатоксином будущих матерей приводит у новорожденных к появлению антител к стафилококкам и защищает их от тяжелых гнойных заболеваний.
Конечно же, лечение гнойных инфекций, вызванных стафилококками, не обходилось без антибиотиков. Курс комбинированной терапии стал, как правило, назначаться при консилиуме врачей-клиницистов и сотрудников лаборатории. Результаты лечения были настолько обнадеживающими, что в больницу имени Филатова и больничную поликлинику потянулись родители с детьми, страдающими тяжелыми стафилококковыми инфекциями. Вместе с кафедрами педиатрии и детской хирургии мы начали подумывать о создании Центра по лечению стафилококковых инфекций. Появилась статья об этом в «Медицинской газете».
Зимой 1965 года на Ученом Совете ленинградского санитарно-гигиенического медицинского института я защитил диссертацию на тему «Влияние стафилококков, выделенных из мокроты больных туберкулезом легких, на течение туберкулеза у белых мышей». Диссертация была одним из первых капитальных исследований по смешанным инфекциям.
На всю жизнь запомнилась больная девочка, которую привезли в нашу больницу ночью из Анапы срочным рейсом санавиации. Девочке было 12 лет, ее звали Наташа А-лер. У Наташи А-лер был тяжелый сепсис. Она была без сознания, и ее сопровождали мать и отец. Отец был крупный химик-органик. Меня вызвали в отделение неотложной терапии. Кожные покровы больной были бледно-серого цвета, дыхание и пульс едва прослеживались. Она не отвечала на вопросы, находилась в полузабытьи. Температура тела была скачкообразной: поднималась до 40 градусов и выше или резко падала. Левая стопа резко отекла, была синюшной. Из свища на подошве сочился гной. Рентгенограмма обнаружила очаги инфекции в костной ткани левой голени, в правой плечевой кости и в почках: классические абсцессы почек, описанные патологоанатомами еще в XIX веке. Девочка была на грани жизни и смерти. Мать ее рассказала, что они отдыхали на Черном море, в Анапе. Во время прогулки в горы Наташа наступила на старую ветку дикой сливы и занозила подошву шипом. Через несколько дней левая стопа отекла и начала болеть. Местный фельдшер удалил шип и наложил повязку. Стало как будто легче, а купания в море, игры со сверстниками, курортные удовольствия временно заглушали боль. Однако процесс нарастал. Боль стала нестерпимой. Температура поднялась до предела. Фельдшер направил Наташу в сопровождении матери в местную больницу. Хирург почистил рану, дал больший отток гноя, назначил уколы пенициллина. Прошла еще неделя. Когда Наташа впала в забытье и хирург поставил диагноз «Заражение крови», вызвали санавиацию, и девочку доставили в больницу имени Филатова. Хирурги очистили рану, вывели дренаж. Ускоренная микробиологическая диагностика выявила, что из раны и из крови больной девочки выделяется чистая культура золотистого стафилококка, чувствительного к комбинациям эритромицина и колимицина. Надо было немедленно назначить курс терапии. Несмотря на тяжелый гнойный процесс оставалась надежда на то, что иммунитет молодого организма еще не полностью подавлен и что в ответ на введение анатоксина начнут вырабатываться антитела. Действительно, уже через неделю состояние Наташи заметно улучшилось. Однако, очаги остеомиелита (гнойное воспаление костной ткани) и абсцессы в почках продолжали обнаруживаться на рентгенограммах. Это значило, что антибиотики частично подавили размножение стафилококков, но не смогли полностью освободить организм от бактерий. Иммунизация анатоксином оказалась недостаточной, чтобы вызвать необходимый уровень активного иммунитета: слишком был ослаблен организм Наташи. Как показала реакция преципитации в агаре, антитела вырабатывались недостаточно активно. Тогда я решил последовать еще одному методу, введенному Г. Рамоном в медицинскую практику. В тяжелых случаях дифтерии, когда надо было немедленно нейтрализовать токсины, больным вводят дифтерийную антитоксическую сыворотку (антитоксин), т. е. повышают пассивный иммунитет. Подобной антитоксической сыворотки против стафилококка в то время в клинической практике не было. Надо было срочно найти донора с одинаковой группой крови, как у Наташи. Я обсудил ситуацию с клиницистами. Было решено предложить иммунизироваться стафилококковым анатоксином одному из родителей Наташи — тому, чья группа крови совпадет с группой крови дочери. Конечно, отец и мать немедленно согласились. Группа крови совпала у матери и дочери. Мы продолжали лечение больной девочки и иммунизацию ее матери. Когда количество (титр) антител к стафилококку оказалось достаточным, от матери (донора) провели массивное переливание крови дочери (реципиенту). Комбинация антибиотиков с активной и пассивной иммунизацией оказалась чрезвычайно эффективной. Рана на стопе зажила, очаги остеомиелита и абсцессы почек исчезли, девочка окончательно поправилась. Это было летом — осенью 1966 года. А ровно через 10 лет однажды вечером раздался телефонный звонок. Это была Наташа А-лер. Она вышла замуж и ждала ребенка.
Осень 1966 года была очень памятна. Мы узнали, что у нас родится ребенок, и начали подумывать о переезде из коммунальной квартиры в отдельную. Вскоре мы поселились в однокомнатной квартире на первом этаже кооперативного дома на Смольной улице, недалеко от метро «Речной вокзал». Поблизости от нашего дома у края дороги стояла старинная церковь, а за ней начинались бескрайние низины, где летом можно было бродить, воображая, что ты в деревне. По другую сторону Ленинградского шоссе раскинулся парк, спускавшийся к каналу Москва-Волга. Там был северный Речной порт. Мы любили приходить сюда и смотреть, как теплоходы увозят туристов в путешествие по Волге. «Вот бы и нам сесть на теплоход, забраться в каюту и плыть долго-долго!» — мечтала Мила. Но мгновенно одергивала себя: «А как же маленький? Или маленькая? Они должны родиться дома».
У меня было много приятелей среди профессиональных литераторов. Главным редактором альманаха «День поэзии 1966» был Фазиль Искандер, с которым я сохранил дружеские отношения до времени отъезда в эмиграцию. Из Ленинграда в Москву переехал мой давний приятель Евгений Рейн. Из Минска в Москву переселился талантливый поэт Игорь Шкляревский. В Москве жили Давид Самойлов и Борис Слуцкий, с которыми я имел удовольствие профессионально общаться. Мой сотоварищ по литературному редактированию медицинских журналов Юрий Варшавер (Щеглов) познакомил меня с поэтом и переводчиком Львом Смирновым. В редакции издательства «Молодая гвардия» готовилась моя первая книжка стихотворений. Словом, жизнь казалась вполне интересной и многообещающей. Если бы не вечные терзания, свойственные молодым интеллигентам моего поколения! Они, пожалуй, были связаны с мыслями о возможной эмиграции. Как бы я ни внушал себе, что все идет хорошо для моей «маленькой, но семьи», никуда и никогда не могли исчезнуть из памяти литературные события прошедшего десятилетия: разгром романа Владимира Дудинцева «Не хлебом единым» (1956), гражданская казнь Бориса Пастернака за издание за границей романа «Доктор Живаго» (1958), суд и ссылка Иосифа Бродского (1964) и многое другое. Катализатором тайных крамольных мыслей была встреча с теткой моей жены Милы — Цилей Поляк, приехавшей в Москву из Израиля навестить родню. Это была красивая дама, голубоглазая и улыбчивая, как многие из нас — потомков европейских евреев — ашкенази. Она была активистка рабочей партии, директор школы медсестер, дружила с моим родным дядей Моисеем, тем самым, который прислал моей бабушке мимозы, уезжая в Палестину. Циля Поляк с моего разрешения показала мои стихи в посольстве Израиля. Мне передали, что если моя семья захочет эмигрировать, нам немедленно пришлют вызов. Но мы не были готовы к отъезду из России.
У меня было много приятелей среди профессиональных литераторов. Главным редактором альманаха «День поэзии 1966» был Фазиль Искандер, с которым я сохранил дружеские отношения до времени отъезда в эмиграцию. Из Ленинграда в Москву переехал мой давний приятель Евгений Рейн. Из Минска в Москву переселился талантливый поэт Игорь Шкляревский. В Москве жили Давид Самойлов и Борис Слуцкий, с которыми я имел удовольствие профессионально общаться. Мой сотоварищ по литературному редактированию медицинских журналов Юрий Варшавер (Щеглов) познакомил меня с поэтом и переводчиком Львом Смирновым. В редакции издательства «Молодая гвардия» готовилась моя первая книжка стихотворений. Словом, жизнь казалась вполне интересной и многообещающей. Если бы не вечные терзания, свойственные молодым интеллигентам моего поколения! Они, пожалуй, были связаны с мыслями о возможной эмиграции. Как бы я ни внушал себе, что все идет хорошо для моей «маленькой, но семьи», никуда и никогда не могли исчезнуть из памяти литературные события прошедшего десятилетия: разгром романа Владимира Дудинцева «Не хлебом единым» (1956), гражданская казнь Бориса Пастернака за издание за границей романа «Доктор Живаго» (1958), суд и ссылка Иосифа Бродского (1964) и многое другое. Катализатором тайных крамольных мыслей была встреча с теткой моей жены Милы — Цилей Поляк, приехавшей в Москву из Израиля навестить родню. Это была красивая дама, голубоглазая и улыбчивая, как многие из нас — потомков европейских евреев — ашкенази. Она была активистка рабочей партии, директор школы медсестер, дружила с моим родным дядей Моисеем, тем самым, который прислал моей бабушке мимозы, уезжая в Палестину. Циля Поляк с моего разрешения показала мои стихи в посольстве Израиля. Мне передали, что если моя семья захочет эмигрировать, нам немедленно пришлют вызов. Но мы не были готовы к отъезду из России.
Более того, я ринулся в научные исследования, которые растянулись на десять лет. Дело в том, что меня увлекла мысль найти способ подавить действие стафилококкового фермента пенициллиназы (бета-лактамазы), которая разрушала пенициллин, превращая магический по силе действия антибиотик в безвредное для микробов вещество — пенициллоиновую кислоту. В Москве изучение пенициллиназы проводилось сотрудниками Института антибиотиков С. М. Чайковской и Т. Г. Венкиной. К ним я и отправился изучать методику количественного определения этого фермента. Помню некоторое удивление Сарры Михайловны Чайковской: «Зачем это доктору из клинической лаборатории заниматься сугубо научными проблемами?» Методика была освоена, и я начал проверять на пенициллиназную активность стафилококковые культуры из лабораторной коллекции и новые, которые обнаруживались у больных детей практически ежедневно. В числе этих микробных культур были стафилококки, полученные из крови и гноя моей пациентки Наташи А-лер. Обнаруживалась практически полная корреляция между устойчивостью Staphylococcus aureus к пенициллину и способностью продуцировать пенициллиноразрушающий фермент — беталактамазу (пенициллиназу). Главный врач больницы поддерживал мои изыскания. В одной из кладовок лабораторного отделения был оборудован виварий, куплены клетки и привезены белые мыши. Я заражал животных пенициллиноустойчивыми стафилококками, выделенными от больных детей. Шприц наполнялся суспезией (взвесью) бактерий такой концентрации, чтобы ввести в боковую вену хвоста животного 100 миллионов микробных клеток в объеме 0.1 миллилитра физиологического раствора. Мыши погибали от тяжелой стафилококковой инфекции. Особенно были поражены почки. Пенициллиназная активность стафилококков даже возрастала после размножения (пассирования) микробов в организме мышей. Ситуация была тупиковой. Можно было идти по трем направлениям: 1. Применять пенициллиназоустойчивые антибиотики (оксициллин, метициллин). Этим занимались институты антибиотиков, оснащенные производственными лабораториями. Кроме того, резистентность к любым новым антибиотикам приобреталась стафилококками очень быстро. 2. Элиминировать участки ДНК (плазмиды), контролирующие продукцию пенициллиназы. 3. Комбинировать пенициллин с веществами, способными подавить продукцию этого фермента. Мне было ясно, что при самом благожелательном отношении моего больничного начальства у меня нет ни времени, ни оборудования, ни научной среды, чтобы начать и успешно завершить эту, прежде всего, теоретическую программу.
ГЛАВА 9 Пенициллиназа
В январе 1967 года я прошел по конкурсу в Отдел инфекционной патологии и экспериментальной терапии института им. Н. Ф. Гамалея. Заведующим отделом был академик АМН СССР профессор Хуан Хуанович Планельес, личный врач знаменитой в прошлом испанской коммунистки — Долорес Ибаррури (1895–1989). Институт им. Гамалея находился в Щукино, недалеко от берега Москва-реки. Главное здание института и обширная территория (сад) были отгорожены от внешнего мира чугунной оградой и строгой системой пропусков и охранников. Сразу же создавалось впечатление государственных секретов, которыми насыщен институт. В главном здании, куда можно было войти тоже по специальному пропуску, была приемная директора института академика АМН СССР, профессора О. В. Барояна, его заместителей, а также всякие административные подразделения. Мой отдел находился в глубине территории. Сначала надо было пройти мимо вахтеров в пограничной форме с зелеными петличками и зелеными околышами фуражек, миновать живописный домик-кафетерий, потом пройти мимо конструктивистского здания научной библиотеки, где мне предстояло провести столько счастливых часов за чтением новейших американских или английских микробиологических журналов и монографий! Сразу за библиотекой аллея приводила к большому лабораторному корпусу, где размещался Отдел генетики микроорганизмов, которым заведовал Президент АМН СССР академик В. Д. Тимаков (1905–1977). Там же был Отдел эпидемиологии и Отдел вирусологии и иммунологии опухолей, в которых изучались проблемы диагностики и этиологии раковых заболеваний. Еще до недавнего времени здесь работал академик АМН СССР Л. А. Зильбер (1894–1966), который впервые предложил концепцию вирусогенетической этиологии рака. Он писал: «Размышляя над громадным материалом по поводу рака, я подумал, что инфекционный агент может не только уничтожать клетки, он может их изменять». Советская власть отмерила Л. A. Зильберу достаточно времени для размышлений, правда, не только в лабораториях, но и в лагерях ГУЛАГа, расположенных на Севере — в Коми АССР, где он провел 5 лет после ареста в 1936 году. Слева от этого научного корпуса находилось и длинное двухэтажное здание отдела природно-очаговых заболеваний. Сотрудники этого отдела каждую весну отправлялись в экспедиции в Сибирь, на Алтай, в Среднюю Азию или на Кавказ отлавливать комаров, клещей, слепней и других зловредных насекомых — переносчиков малярии, энцефалитов или прочих смертельных заболеваний.
Наш Отдел инфекционной патологии и экспериментальной терапии находился в одноэтажном продолговатом домике-бараке, приютившемся на самом конце институтской территории, среди вишневых деревьев, которые буйно цвели весной и щедро плодоносили в конце августа. Как будто бы специально отгородили иностранца Х. Х. Планельеса от частого общения с сотрудниками других лабораторий. Тематика отдела была довольно пестрой. В каждой лабораторной комнате сотрудники занимались самыми разнообразными исследованиями, не обязательно связанными с научными интересами шефа. Несомненно, Х. Х. Планельес представлял собой личность необычную в наших северных широтах. Смуглый, коренастый, неулыбчивый он сидел в своем кабинете, обложенный книгами и журналами, почти никогда не обходя лаборатории. Шутка, юмор, разговор о чем угодно, кроме фармакологии, патологии или микробиологии, были неуместны в его присутствии. Некоторые легенды о нем были рассказаны в первые же дни моего нахождения в отделе. Другие он сам рассказал мне, когда мы сблизились. Дело в том, что через полгода Х.Х. предложил мне стать ученым секретарем секции химиотерапии при московском обществе микробиологов. Х.Х. был председателем этой секции. Профессор Планельес приехал в СССР после окончания Гражданской войны в Испании (1936–1939). Он родился в городе Херес де ла Фронтера в состоятельной семье владельца фармацевтической компании. Молодой Хуан проявил необыкновенные способности равно как в медицине, так и в фармакологии, став в двадцать с небольшим лет испанским академиком. Случай перевернул всю его жизнь. В конце 1920-х — начале 1930-х ночью в его дом постучали. В дверях стояла молодая женщина, закутанная в черную шаль. На руках у нее был ребенок. «Доктор, спасите моего сына, он умирает!» «Почему же вы не обратились в больницу?» — спросил Х.Х. «Меня тотчас арестуют», — ответила незнакомка. Х.Х. пригласил ее войти, провел в свой кабинет, осмотрел ребенка. Это была тяжелая крупозная пневмония. Он назначил лечение и снабдил женщину лекарствами. В 1936 году он узнал из портретов, напечатанных в газетах, что незнакомка с больным ребенком была Долорес Ибаррури, вождь Республиканской Испании. Она не забыла о «чудесном докторе» и разыскала Х. Х. Планельеса. Он стал главным врачом Республиканской Армии. Встречался с Э. Хемингуэем, И. Эренбургом, М. Кольцовым и другими знаменитыми либералами, приехавшими поддержать антифашистов. К 1939 году Франко разгромил сторонников Республики. Гражданская война кончилась. Остатки республиканцев рассеялись по свету, стали эмигрантами. Родители Х.Х. остались в Испании. Дети осели в Швейцарии. Профессор Планельес, к тому времени член ЦК Испанской Компартии, вместе с Долорес Ибаррури и другими видными испанскими коммунистами нашли убежище в Советском Союзе. Х.Х. был вечно раздражен, недоволен собой и сотрудниками, чувствовал себя неуютно. Говорил Х.Х. невнятно, с ужасающим акцентом, зато писал по-русски превосходно. Однажды мы ехали с ним в метро от станции «Сокол» до станции «Краснопресненская», неподалеку от которой на площади Восстания помещался Институт усовершенствования врачей с кафедрой микробиологии, где проходили наши заседания. Внезапно Х.Х. показал мне на седовласого, бородатого старика-еврея и тихонько сказал: «Похож на старого испанца. А вы знаете, что почти во всех испанцах течет еврейская кровь. Даже у генерала Франко».