Однако не все ДНК-аддукты оказываются одинаковыми. Некоторые вырезаются из ДНК, и происходит эффективное ее восстановление. Но в других случаях во время восстановления происходят ошибки, приводящие к мутациям или изменениям нуклеотидной последовательности (кодирующего участка ДНК). Некоторые из таких мутаций обнаруживаются в участках генома, не слишком важных с точки зрения канцерогенеза, поэтому не ведут к новообразованиям. Если же они возникают в важных областях, где нарушения генома с большей вероятностью порождают рак, то могут инициировать развитие опухолей. К таким важным областям относятся те, которые содержат протоонкогены и гены-супрессоры опухолей. Протоонкогены – это эволюционно консервативные гены, кодирующие белки, стимулирующие прохождение клетками их жизненных циклов. В то же время гены-супрессоры опухолей кодируют белки, которые подавляют циклы деления клеток. Таким образом, можно сказать, что протоонкогены служат «педалью газа» для клеточного деления (в том числе и автономного), а гены-супрессоры опухолей – тормозом, контролирующим это деление. Мутация в любом из этих участков может вести к неконтролируемому клеточному делению и автономному клеточному росту, что подготавливает почву для развития новообразований. Такое накопление генетического ущерба в виде мутантных протоонкогенов и генов-супрессоров опухолей является одной из движущих сил превращения организованного клеточного цикла в неконтролируемое деление, или образование опухолей.
Как много ДНК-аддуктов формируется в ответ на воздействие химических канцерогенов, зависит от химической реактивности метаболита. Так что в данном случае «дьявол канцерогенности» кроется в деталях выведения ПАУ в процессе метаболизма.
ПАУ липофильны и поэтому склонны объединяться и накапливаться во внутренней среде организмов или в донных отложениях и реже встречаются в свободном виде в воде. Как мы говорили в главе 5, организмы могут перерабатывать липофильные вещества, в частности ПАУ, в ходе окислительно-восстановительных реакций фазы I и реакций конъюгации фазы II. Метаболизм фазы I лишь незначительно увеличивает растворимость в воде, и, следовательно, скорость выведения большинства ПАУ. Реакции конъюгации фазы II, напротив, значительно сильнее повышают водорастворимость соединений. В отличие от метаболизма фазы II, реакции которой организованны и предсказуемы, метаболизм фазы I – это вариабельный процесс, в котором могут получаться разнообразные метаболиты. Таким образом, при попадании ПАУ в кровь там будут находиться не только исходные вещества, но и набор метаболитов фазы II и фазы I.
ПАУ и ароматические амины канцерогенны и быстро превращаются в печени в разнообразные метаболиты. Поскольку цель метаболизма – изменить растворимость веществ, чтобы можно было их вывести из организма, то логично было бы предположить, что процесс детоксикации должен быть направлен на уменьшение не только жирорастворимости ПАУ, но и на их способности вступать в реакции, то есть формировать ДНК-аддукты. Но на самом деле все происходит как раз наоборот. В метаболизме фазы I часто образуются высокореактивные метаболиты, например эпоксиды и хиноны. Поэтому при метаболизме многих ПАУ и их подготовке к выведению из организма их канцерогенные свойства не снижаются, а напротив, усиливаются.
Тот факт, что наш организм может работать против нас, сталкиваясь с химическими канцерогенами, кажется довольно печальным. Гибкость метаболизма фазы I может давать преимущество в тех случаях, когда в него попадают доселе неизвестные липофильные соединения, которые необходимо преобразовать в водорастворимую форму и вывести из организма. Но в то же самое время эта гибкость позволяет системе производить канцерогенные промежуточные метаболиты. Если найти способ перенаправления метаболизма ПАУ от образования токсичных производных в сторону относительно безвредных водорастворимых метаболитов, связанных с фазой II, то можно существенно снизить риск развития онкозаболеваний.
В древнегреческой мифологии Прометей обманул богов, подарив людям огонь, – и понес за это тяжкое наказание. История показывает, что нам тоже приходится расплачиваться за этот дар: близкое взаимодействие с сажей, смолами и пеплом и скрывающимися в них ПАУ. Мы коллективно платим нашим здоровьем в виде растущей предрасположенности к раковым заболеваниям, порожденным этими веществами.
Глава 11 Лекарства, наркотики и токсикология зависимости
Наркотики бывают разными. И порой трудно провести грань между полезными лекарственными средствами, увеличивающими продолжительность жизни и повышающими ее качество, и вредными запрещенными средствами, которые подпитывают теневую экономику, разрушают жизни и вносят хаос в общество. Разделяя наркотики и лекарства, мы ориентируемся на их назначение и отношение к ним законодательства. Однако сегодня практически все признают, что алкоголь и табак, хотя и разрешены в большинстве стран, вызывают наркотическую зависимость. В то же самое время такой общепризнанный наркотик, как кокаин, действительно приносящий в больших дозах вред, в малых может быть в определенных случаях полезен. В этой главе мы рассмотрим токсичность веществ, которые человек принимает сознательно, чтобы снять боль, справиться с болезнью и изменить психологическое состояние.
Самолечение
Лекарства, в том числе наркотики, попадая в организм человека или животного, вызывают изменения в функциях клеток. Некоторые лекарства могут быть синтезированы исключительно в лабораторных условиях, однако в основном они имеют природное происхождение. Первыми терапевтическими средствами, которые стали использоваться для борьбы с болью и болезнями, были растения. Поедание растений или других природных средств ради содержащихся в них веществ, имеющих терапевтический эффект, называется самолечением, и возникло оно еще до появления человека. Африканские человекообразные приматы жуют древесину некоторых растений, глотают листья и едят смесь из грязи и листьев лекарственных растений, чтобы избавиться от эндопаразитов и симптомов желудочно-кишечных расстройств. Бабуины и колобусы также занимаются самолечением, в первую очередь для борьбы с кишечными паразитами. Обезьяны-ревуны поедают растения, содержащие вещества, влияющие на репродуктивные функции, предположительно, чтобы изменять время между беременностями и пол будущего потомства.
По всей видимости, эволюционный путь самолечения от обезьян к человеку был непрерывен. Одни из наших ближайших родственников, неандертальцы, занимались самолечением с применением ботанического материала 24–30 000 лет назад. Доказательства этого были получены при изучении зубов скончавшегося давным-давно юного неандертальца. В них были обнаружены остатки горького (и непитательного) растительного материала, который известен своей способностью подавлять аппетит. Это весьма интересный факт, так как он предполагает наличие у неандертальцев уровня ботанических знаний, ранее не предполагавшегося учеными.
Переход от самолечения растительными средствами к производству веществ для медицинского использования, то есть к фармакологии, произошел примерно 2000 лет назад. Археологами были обнаружены артефакты, проливающие свет на этот этап развития. Так, например, в 1989 г. из обломков затонувшего 2100 лет назад римского корабля была извлечена «аптечка» – тщательно запечатанный деревянный ящичек, в котором находились пилюли, изготовленные из измельченных трав и овощей, в частности сельдерея, лука и моркови. Ингредиенты этих пилюль (химический анализ которых был проведен лишь недавно) упоминаются в классических медицинских текстах той эпохи. Это самые древние из найденных на сегодняшний день фармацевтических средств, и их относительно простой состав (измельченный растительный материал) как раз и отражает переходную ступень от самолечения биологическим материалом к истинной фармакологии. Второй артефакт приблизительно того же времени – это папирус Эберса, написанный около 1500 г. до н. э. Этот один из самых ранних известных документов египетской медицины представляет собой свиток, заполненный магическими формулами и рецептами лечебных снадобий; также в нем описываются ожоги, опухоли, паразиты и даже такие психоневрологические нарушения, как депрессия и слабоумие.
Психоактивные вещества как токсины
Появление фармакологии можно считать первым примером «лучшей жизни благодаря химии», так как лекарства издавна помогают людям справляться с болью и страданиями. История токсичности лекарственных средств многогранна, в ней сплетаются многие мотивы. Один такой мотив – вещества, становящиеся ядовитыми при неправильном употреблении, например ацетаминофен, о котором мы говорили в главе 5. Другой – вещества, представляющие риск при хроническом использовании, например тамоксифен, о котором я расскажу в главе 14. Но, наверное, лучше всего начать разговор о токсичности лекарств с психоактивных веществ и токсикологической зависимости.
Представьте себе жизнь среднестатистического древнего человека. Для многих представителей ранних цивилизаций контакт с различными природными веществами и тяжелый труд были нормой, а повседневная жизнь была физически и умственно изматывающей. Неудивительно, что человек стремился как-то бороться с усталостью, и любой натуральный продукт, который в этом помогал, приобретал большую ценность. Конечно, свидетельства первых случаев самолечения листьями коки или бетеля сгинули незадокументированными в тумане доисторических времен, однако их терапевтическое употребление в более-менее природной и относительно слабодействующей форме сохранилось в мире и по сей день.
Помимо облегчения болезненных ощущений, психоактивные вещества применялись гражданами древних цивилизаций еще как минимум для двух целей: отдыха в социальном кругу и достижения измененного состояния сознания в духовных практиках. Алкоголь, по всей видимости, использовался в основном так же как и сегодня, будучи постоянным атрибутом праздников, религиозных церемоний и семейных ритуалов. В доисторических сообществах в этих случаях интоксикация была приемлема и ожидаема. Но даже при случавшихся время от времени праздничных пьянках злоупотребления и зависимость были редкими явлениями из-за ограниченности доступа к алкогольным напиткам и прочим психоактивным веществам, социальных табу и жестких условий повседневного существования. Для большинства людей опьянение было роскошью, которую можно было себе позволить лишь один-два раза в год.
Хотя многие из первых известных человеку психоактивных веществ применялись для снятия боли или подавления аппетита, жажды и усталости, был и еще один, так сказать, «духовный», класс веществ, применявшихся в те далекие времена. Эти вещества, называемые энтеогенами (психоделиками), вызывали галлюцинации и обладали способностью изменять ощущения, мысли и восприятие реальности. К этому классу относятся такие природные средства, как содержащий мескалин кактус пейот и псилоцибиновые грибы. Их употребление было широко распространено в первую очередь среди духовных лидеров древних сообществ, но не среди рядовых граждан.
Эти вещества в числе прочих породили идею Парацельса о том, что яд создает дозировка. От примитивных практик Древнего Египта до современной фармакологии каждое новое знание о химических свойствах и преобразованиях психоактивных веществ приводило к появлению способов усиления их воздействия. Уже в древние времена самолечения люди пытались изменить с этой целью химическую природу наркотических и терапевтических средств. Например, южноамериканские индейцы, жевавшие листья коки, добавляли к ним щелочной агент, например известь, бикарбонат или древесный пепел. Хотя алкалоиды, содержащиеся в натуральных листьях коки, более разнообразны и представлены в меньших концентрациях, чем те, что содержатся в очищенном кокаине, их преобразование при добавлении щелочного агента позволяет добиться более быстрого всасывания через слизистую ротовой полости.
Хотя повышение активности веществ в результате химических преобразований усиливало их действие, оно также повышало и вероятность неприятных последствий, вплоть до смерти. Мрачным напоминанием об этом служит тот факт, что передозировка лекарствами является вторым по распространенности методом самоубийства у женщин[6]. Хотя любое средство, принятое в чрезмерном количестве, опасно, к психоактивным веществам это относится в первую очередь. Многие, хотя и не все, психоактивные вещества могут порождать пристрастие, которое ведет к зависимости.
Пристрастие к наркотикам
Пристрастие обычно развивается по схеме, начинающейся с психоактивного эффекта, постепенно порождающего компульсивное поведение. О наличии зависимости свидетельствует именно такое поведение – когда человек постоянно стремится найти наркотик. Психоактивный эффект возникает из-за стимуляции нервных синапсов в одном из центров удовольствия – или вознаграждения – головного мозга, и часто в нем принимают участие такие нейротрансмиттеры, как серотонин, норэпинефрин и дофамин. Центры вознаграждения обладают огромной властью, что было продемонстрировано еще в ранних опытах с электрической стимуляцией. Когда крысы в этих экспериментах могли нажимать на рычаг, вызывая электрическую стимуляцию лимбической системы мозга, они проделывали это почти постоянно, до 5000 раз в час, и прерывались только на сон. У человека стимуляция одного из центров вознаграждения ведет к ощущениям, сравнимым с сексуальным оргазмом, а стимуляция некоторых других зон может вызывать чувство общего удовлетворения, подавляющее негативные мысли.
Деятельность центров вознаграждения всегда связана с нейротрансмиттером дофамином. Было установлено, что он играет основную роль при стимуляции двух специфических центров вознаграждения, ответственных как за различные типы поведения, приносящие удовольствие, так и за ряд поведенческих реакций, связанных с зависимостью, причем как химической (например, пристрастие к алкоголю, кокаину и табаку), так и нехимической (например, пристрастие к азартным играм).
Психоактивные вещества, стимулирующие центры вознаграждения мозга, очень сильно воздействуют на личность человека и во многих случаях направляют его по пути психологической зависимости. В полном соответствии с догматом Парацельса, при увеличении числа психоактивных молекул, связывающихся с рецепторами нейронов, увеличивается и наркотический эффект. Это может достигаться двумя путями: либо увеличением числа молекул нейротрансмиттеров, высвобождающихся в синапс, либо уменьшением числа молекул, удаляемых из синапса (путем обратного всасывания или метаболизма). Например, метамфетамин стимулирует высвобождение нейротрансмиттеров норэпинефрина, дофамина и серотонина, а кокаин вызывает снижение уровня обратного всасывания дофамина, так что его молекулы остаются в синаптическом пространстве долгое время. Оба процесса вызывают наркотические эффекты, увеличивая общее число молекул нейротрансмиттеров в синапсе, узкой щели между соседними нейронами.
Помимо «большой тройки» нейротрансмиттеров – норэпинефрина, дофамина и серотонина, – экзогенные психоактивные вещества могут воздействовать и на другие рецепторы в головном мозге. Например, героин (морфин), вещество, которое можно считать вызывающим самую сильную зависимость, присоединяется к опиоидным рецепторам, которые в норме стимулируется классом естественных эндогенных нейротрансмиттеров – эндорфинами, самым распространенным из которых является бета-эндорфин. Тетрагидроканнабинол (ТГК), действующее вещество марихуаны, стимулирует каннабиноидные рецепторы, к которым в норме присоединяются эндогенные каннабиноиды, синтезирующиеся в организме человека.
Эффекты трех наиболее популярных психоактивных средств – никотина, кофеина и алкоголя – объясняются примерно теми же процессами, что описаны выше. Например, никотин присоединяется к никотиноидным рецепторам мозга, стимулируя высвобождение дофамина. Кофеин воздействует на аденозиновые рецепторы, что косвенно ведет к усилению активности глутаматных и дофаминовых рецепторов.
Алкоголь, в отличие от многих психоактивных веществ, действующих на специфические рецепторы, воздействует на много типов рецепторов сразу. Этанол, так же как эфир или хлороформ, изменяет функционирование глутаматных рецепторов, что приводит к расслаблению мышц, потере координации движений, невнятной речи, шатающейся походке, нарушениям памяти и в тяжелых случаях потере сознания. Кроме того, алкоголь увеличивает активность ГАМК-рецепторов, что порождает чувство покоя, снижение тревожности и сон. (Сходный эффект на ГАМК-систему оказывает «Валиум»[7].) Наконец, алкоголь, подобно кокаину и амфетамину, повышает уровень дофамина, стимулируя центры вознаграждения. А кроме того, под воздействием алкоголя также увеличивается и уровень эндорфина, что роднит его воздействие с эффектом морфина.
Наркотическая зависимость
Хотя некоторые вещества вызывают как пристрастие, так и зависимость, наркотическая зависимость определяется двусторонним взаимодействием между наркотиком и его нейронным рецептором. Вещества, вызывающие зависимость, воздействуют на клеточный статус-кво, изменяя число нейромедиаторов (нейротрансмиттеров), на которые реагируют рецепторы. Этот процесс можно проиллюстрировать на примере реакции нейронов на экзогенные опиоиды. Когда человек принимает опиоидные болеутоляющие средства, их эффект основан на увеличении числа сигнальных молекул в синапсе между нейронами. В ответ на усиление стимуляции нейрон-мишень пытается восстановить гомеостаз, снижая количество рецепторов, доступных для сигнала. Например, при приеме героина в клеточной мембране постсинаптического (принимающего сигнал) нейрона уменьшается количество опиоидных рецепторов. После того как клетка приспособилась к такому положению дел, та же доза уже не вызывает того же эффекта, и у человека, принимающего наркотик, развивается толерантность к психоактивному воздействию. Доза, которая раньше вызывала эйфорию, перестает давать те же ощущения и тот же самый психоактивный эффект.