Такое недоедание характерно для стран с низким уровнем продовольственной безопасности – технический термин, который означает, что у людей нет надежного доступа к полноценной пище, которую они могли бы себе позволить. Нельзя ли решить проблему тем, чтобы просто давать людям побольше еды? Не всегда. Увеличение количества потребляемых калорий в виде риса или кукурузы не работает. Исправить положение могла бы пищевая добавка на основе арахисового масла, обогащенная сахаром, витаминами и микроэлементами, – добавка, которая, как показывает одно исследование, может спасти 85 % страдающих от недоедания детей в Африке к югу от Сахары.
Но как быть с оставшимися 15 %? Как выяснилось, добавка на основе арахисового масла им не помогает. Причина, по всей вероятности, заключается в том, что квашиоркор – это болезнь не только недоедания, но и микробиома. Исследование показывает, что арахисовую добавку можно сделать более эффективной, если ввести в нее дозу антибиотиков, достаточную для того, чтобы убить вредных микробов в организме больного ребенка[78].
Еще более удивительно, что иногда микробы играют более важную роль, чем диета. Многие из таких исследований проводятся в Малави, в том числе в лаборатории Джеффри Гордона. Ученые брали образцы кала у однояйцевых близнецов, которые питались одинаково, но один был болен, а другой – здоров. Затем микробов из этих образцов переносили генетически идентичным, свободным от бактерий мышам.
Мыши, получившие микробов здорового близнеца, были в полном порядке. В то же время мыши, получившие микробов больного квашиоркором, в течение трех недель теряли треть своего веса и умирали, если не получали лечения. При этом спасти их можно было при помощи той же самой добавки на основе арахисового масла, которую давали больным детям, с соответствующей заменой их микробиома на здоровый[79]. Это дает все основания предполагать, что квашиоркор не вызывается дефицитом белка, как считали раньше: сама болезнь гнездится в микробиоме, а недоедание играет лишь роль спускового крючка.
Как ни парадоксально, но микробиом может наказать нас как устойчивой тучностью, так и хроническим истощением. Остается только надеяться, что осознание этого обстоятельства поможет решить проблемы как развитых, так и бедных стран.
Постепенно выявляются некоторые общие тенденции, характеризующие связь между отдельными заболеваниями и микробиомом. В частности, мы узнали, что кишечные микробные сообщества, отличающиеся низким разнообразием, связаны с ожирением[80], воспалительными заболеваниями кишечника[81] и ревматоидным артритом[82].
Изините, если вам кажется, что я говорю очевидные вещи, но я не устаю повторять: сила – в (микробном) разнообразии. Человек, который всегда слушает исключительно один и тот же музыкальный жанр или представителей только одной политической партии, оказывается не готов к широкой дискуссии о музыке или политике. Так и наш организм терпит поражение, если он не сталкивался с разнообразием микробов.
Мы также выяснили, что бактерии, которые вызывают воспалительные процессы – в особенности протеобактерии (E. coli и родственные ей виды) и некоторые разновидности фирмикут (Firmicutes) из класса клостридий (Clostridium), – связаны с такими проблемами, как хроническая диарея, воспалительные заболевания кишечника и (согласно результатам некоторых исследований) ожирение. Существуют индивидуальные патогенные организмы, вроде вызывающего холеру холерного вибриона (Vibrio cholera), которые тоже могут быть поводом для беспокойства. Тем не менее само по себе наличие у вас в организме определенного патогена необязательно означает, что в вашей индивидуальной микробной экосистеме возникнут проблемы.
Все это поднимает еще один интересный вопрос: распространяется ли влияние наших микробов за пределы нашего кишечника?
4. “Ось кишечник – мозг”: как микробы влияют на наше настроение, разум и многое другое
Допустим, что живущие внутри нас микробы в самом деле влияют на наше здоровье или объем талии. Но наши разум, настроение, поведение – то, что и определяет нашу личность, – уж эти-то явления наверняка имеют исключительно человеческую природу?
Может быть, и нет.
Пусть это звучит безумно, однако появляется все больше и больше свидетельств того, что микробы играют роль и в нашем характере, и в настроении. Каким образом микроорганизмы могут влиять на наше поведение? Оказывается, соответствующих механизмов гораздо больше, чем мы можем представить.
Из своего командного пункта внутри нашего тела микробы не только регулируют наше пищеварение, усвоение лекарств и выработку гормонов – взаимодействуя с нашей иммунной системой, они могут влиять и на наш мозг. Собирательное название всех путей, по которым микробы могут это делать, – “ось микробиом – кишечник – мозг”[83][84], и понимание того, как устроена эта ось, может оказаться чрезвычайно важным для изучения психических и нервных расстройств.
Например, сегодня уже известно, что в депрессии есть воспалительный компонент и многие полезные бактерии в кишечнике вырабатывают короткоцепочечные жирные кислоты, такие как бутират, способствующие питанию клеток, выстилающих кишечник, чтобы уменьшить воспаление. Микробиом связали с депрессией совсем недавно, когда было обнаружено, что бактерии Oscillibacter вырабатывают химическое вещество, действующее как естественный транквилизатор, имитирующий действие нейромедиатора ГАМК (этот нейродиметиатор – гамма-аминомасляная кислота – понижает нервную активность мозга и может привести к депрессии)[85]. Способность почвенных микробов, например микобактерии вакка (Mycobacterium vaccae), модулировать иммунную систему человека давно известна, и некоторые исследователи даже предполагают, что это свойство можно использовать для создания вакцины против стресса и депрессии[86]. В частности, Грэм Рук из Университетского колледжа Лондона утверждает, что недостаточный контакт с нашими старыми друзьями – почвенными микробами, воздействию которых мы подвергались на протяжении всей истории, но теперь, в своем неумеренном стремлении к чистоте, свели к нулю, – это причина распространения многих заболеваний, в том числе диабета, артрита и депрессии.
Более того, учитывая ту роль, которую микроорганизмы играют в химии нашего тела, можно предположить, что они влияют и на формирование нашего разума. В этом плане особый интерес представляет аутизм. В нескольких работах сообщается, что кишечные микробиомы детей с синдромом аутизма отличаются от микробиомов обычных детей (часто братьев и сестер)[87]. Тем не менее, поскольку аутизм часто сопровождается кишечными расстройствами, в частности диареей, которая сама по себе изменяет микробиом, трудно сказать, является ли причиной этих отличий аутизм или диарея.
Саркиз Мазманьян, настоящий волшебник и лауреат премии Макартура, преподаватель микробиологии в Калифорнийском технологическом институте, создал на основе микробиома фантастическое средство для лечения симптомов аутизма у мышей. И где же, спросите вы, он берет мышей-аутистов? Мазманьян их делает сам. Для этого он вводит беременной мыши двухцепочечную РНК, которая химически сходна с ДНК, но играет в клетке другую роль. Иммунная система матери воспринимает эту молекулу как вирус и резко активизируется: повышая температуру тела и уровень цитокинов (информационных молекул, определяющих выживаемость клеток), в пылу сражения погибает и часть нормальной микрофлоры. В результате иммунная система и микробиом у потомства таких мышей отличаются от нормы, причем проявляется набор симптомов, характерный для аутизма у человека, когнитивные и социальные расстройства: например, эти мыши предпочитают проводить время в одиночестве, а не в обществе других мышей. Они совершают повторяющиеся действия – например, как одержимые, закапывают шарики. И у них проблемы с желудочно-кишечным трактом.
Мазманьян обнаружил, что некоторые из этих симптомов, по-видимому, связаны с веществом 4-EPS (4-этилфенол), которое в избытке вырабатывается измененным микробиомом. Впрыскивание нормальным мышатам 4-этилфенола воссоздает аутизмоподобные симптомы. А если потом давать этим мышам пробиотический штамм бактериодов фрагилис (Bacteroides fragilis), то можно избавиться от части симптомов, включая желудочно-кишечные и когнитивные расстройства[88]. Однако прежде чем бежать в аптеку за B. fragilis, подумайте о том, что некоторые штаммы бактерий, полезные для одного вида, могут быть смертельно опасными для другого. Пока не будут проведены достоверные испытания на людях, применять пробиотик для лечения аутизма преждевременно и даже опасно.
Тем не менее идея выделить вещество, ответственное за определенное заболевание – пусть даже затрагивающее мозг, – а затем идентифицировать бактерию, которая либо производит, либо удаляет это вещество, звучит крайне заманчиво.
Наши микроскопические “пассажиры” могут также влиять на то, как мы себя ведем и как думаем. Иногда наши гены определяют, какие бактерии живут внутри нас, но потом эти бактерии, в свою очередь, определяют наше поведение. Это можно очень хорошо продемонстрировать на примере мышей, у которых отсутствует ген TLR5, что заставляет их переедать и, соответственно, толстеть. Микробиом мышей, лишенных этого гена, делает их постоянно голодными; они переедают и становятся жирными. Мы можем доказать, что за это ответственны микробы, и сделаем это при помощи двух отдельных экспериментов.
В первом мы переносим микробиом мышей, лишенных гена TLR5, другим, генетически нормальным мышам, которые после этого начинают переедать и толстеют. Во втором эксперименте мы при помощи антибиотиков убиваем микробов у мышей, лишенных гена TLR5, после чего у последних восстанавливается нормальный аппетит. Поразительно: генетический сдвиг создает микробиом, который влияет на поведение, и этот микробиом можно перенести в желудок другого существа и таким образом изменить поведение его еще недавно нормального нового хозяина[89].
Аппетит – далеко не единственный аспект поведения, который контролируют микробы. Еще один пример – тревожность. Обмен микробами между двумя генетически различными группами мышей вызывает и соответствующий “обмен поведениями” в тесте на тревожность. Менее тревожные мыши, получив микробов более тревожных, становятся более беспокойными, в то время как микробы от менее тревожных мышей успокаивающе действуют на более тревожных[90]. Свен Паттерсон, микробиолог из шведского Каролинского института, предложил красивый способ проверки этой реакции.
Он заметил, что не имеющие микробов (то есть выращенные “в пробирке”) мыши имеют более высокий уровень тревожности по сравнению с обычными мышами. Но если Паттерсон очень рано, в первые дни после рождения мышат, пересаживал им “обычные” бактерии, то, вырастая, эти мыши вели себя, как обычные. В то же время, если пересадка осуществлялась лишь спустя несколько недель после рождения, мыши продолжали вести себя так же беспокойно, как и их “безмикробные” собратья. Таким образом, мы видим, что, по крайней мере у мышей, действие микробов в раннем возрасте может необратимо изменить поведение[91].
Было также показано, что отдельные пробиотики изменяют поведение как людей, так и мышей. Уже опубликовано более пятисот статей, в которых прослеживается связь между пробиотиками и некоторыми аспектами поведения, в особенности уровнем тревожности и депрессией. Например, пробиотик Lactobacillus helveticus способствует снижению тревожности у мышей[92], а Lactobacillus reuteri снижает вероятность развития у мышей инфекций в условиях стресса[93].
Lactobacillus rhamnosus GG, как сообщается, снижает проявления обсессивно-компульсивных расстройств у мышей[94], таких как закапывание каменных шариков в опилки в известном эксперименте, и, как мы уже упоминали в разделе по аутизму, пробиотические штаммы Bacteroides fragilis могут излечить мышей от некоторых проявлений аутизма, в том числе когнитивных нарушений и повторяющегося поведения[95].
Лечение мышей – это, конечно, хорошо, но все же основная задача биомедицины – помогать людям. Клинические испытания некоторых пробиотиков увенчались успехом: примером может служить использование имеющихся в продаже пробиотиков VSL#3 и LCR35 для лечения синдрома раздраженного кишечника[96][97] и Bifidobacterium infantis natren – для ранневозрастной целиакии[98]. (Синдром раздраженного кишечника и целиакию часто связывают с депрессией и паническими атаками; по данным некоторых исследований, по крайней мере 40 % больных целиакией страдают также депрессией, что дополнительно подтверждает существование связи кишечник – мозг.)
Как минимум в одной работе сообщается об использовании пробиотиков для облегчения проявлений синдрома хронической усталости[99]. Смесь лактобацилл гельветикус (Lactobacillus helveticus) и бифидобактериум лонгум (Bifidobacterium longum), как утверждается, способствовала улучшению настроения у добровольных участников испытаний[100]. Хотя исследования в этой области пока находятся на начальной стадии, есть многообещающие свидетельства того, что изменения микробиома, в том числе у людей, могут иметь психологический эффект. Многие из нас по собственному опыту знают, что изменение рациона может влиять на настроение. Поскольку при изменении рациона меняется микробиом, очень возможно, что в этом эффекте присутствует микробная составляющая.
Но коль скоро микробы могут влиять на наше здоровье и настроение, то возникает следующий вопрос: можем ли мы изменить своих микробов так, чтобы с их помощью изменить себя?
Краткая история науки о микробахНи до, ни после голландский город Делфт не знал такого расцвета, как во второй половине XVII века. Здесь открылось новое и прибыльное производство имитации китайского фарфора – так называемого делфтского фаянса. Великий художник Ян Вермеер создавал свои полотна, которые через несколько сотен лет после его смерти станут одними из самых дорогих в истории живописи. Но важнее всего оказалось хобби торговца тканями по имени Антони ван Левенгук.
Сын мастера-корзинщика, ван Левенгук нанялся на работу в галантерейную лавку, где впервые увидел увеличительное стекло, с помощью которого выявляли дефекты товара. Это стекло заинтересовало молодого человека гораздо больше, чем сами ткани. Постепенно ван Левенгук научился сам выдувать стекло и шлифовать линзы, и это позволило ему заглянуть в самые потаенные уголки мира. В каплях воды он увидел крошечные существа, которых назвал “анималькули” – “маленькие зверушки”. Это стало началом микробиологии.
Одновременно был положен конец нескольким весьма пагубным заблуждениям медицины – пусть пройдет еще лет двести, пока это станет общеизвестным. Во времена Левенгука возникновение болезней приписывалось так называемым “телесным сокам” либо “дурным миазмам”. Телесные соки представляли собой нечто вроде комбинации химических элементов, гороскопа и диагностической диаграммы. Идея заключалась в том, что четыре основных элемента природы – земля, огонь, вода и воздух – напрямую соотносятся с четырьмя темпераментами и четырьмя телесными жидкостями: земля = черная желчь; огонь = желтая желчь; вода = флегма; воздух = кровь. Считалось, что недомогания и нервные расстройства вызываются дисбалансом этих соков. Следовательно, лечение заключалось в восстановлении баланса, назначении кровопускания, клизм, банок или (если кому повезет) диеты.
В то же время считалось, что болезни распространяются посредством миазмов, или “дурного воздуха”, наподобие того, который исходит от разлагающихся тел или от болот. По сравнению с идеями сверхъестественного вмешательства и божественного наказания теория о соках и миазмах не только звучала разумно, но и предлагала вполне практичные и полезные советы: например, рекомендацию избегать ночного ветерка с болот – и это работает, даже если вы не знаете, что болезни разносят комары. Слово “малярия” происходит от словосочетания mala aria: на средневековом итальянском это как раз и означает “дурной воздух”. К сожалению, теория все равно была ошибочной.
В 1670-х годах, вооружившись своим микроскопом, Левенгук открыл механизм распространения болезней. Одной из его первых идей было сравнить “маленьких зверушек” изо рта у тех, кто регулярно чистит зубы, и тех, кто никогда этого не делает. Вначале он исследовал соскобы со своих собственных зубов и с зубов двух женщин – как считалось, своей жены и дочери (сегодня ни один университетский наблюдательный совет наверняка не одобрил бы такой выбор). Затем он нашел на улицах Делфта двух мужчин, которые клятвенно заверили его, что ни разу в жизни не чистили зубы. На основании образцов, полученных от этих людей, был составлено первое в мире описание бактерий, живущих в человеческом теле. Примерно десять лет спустя Левенгук уже знал, что в разных частях тела обитают разные микробы и что микробы детей отличаются от микробов взрослых. Изучая свои испражнения во время приступов диареи, Левенгук даже сумел показать, что определенные микробы ассоциируются с определенными заболеваниями, и дал описание организма, который в дальнейшем был распознан как лямблия (Giardia) – род паразитов-эукариотов, вызывающих, как известно многим поколениям любителей природы Северной Америки, “бобровую лихорадку”, или лямблиоз. Левенгук также стал первым, кто рассмотрел в микроскоп человеческую сперму. Это было значительным достижением, хотя современники ученого относились к этому достижению неодобрительно – несмотря на все заверения Левенгука, что материал собран им с собственного супружеского ложа, а не добыт в результате “непотребных актов”.