Теперь мы можем перейти к объективному рассказу об истории леводопы, помня, впрочем, о мистических нитях, которые его пронизывают. Сам Паркинсон тщетно искал «местоположение» или субстрат паркинсонизма, хотя он с известными предосторожностями помещал его в мякоть нижнего или продолговатого мозга. Однако никаких реальных успехов в понимании сути патологического процесса и его локализации никто не смог достичь в течение столетия после выхода в свет «Эссе» Паркинсона [То была в действительности пробная, если хотите — донаучная, попытка локализовать болезненный процесс, основанная на знаменитом клиническом случае, имевшем место в девяностые годы XIX в., когда односторонний паркинсонизм развился у больного с туберкуломой одной ножки мозга. Врачи наблюдали также несколько случаев сифилитического поражения среднего мозга, сопровождавшихся развитием паркинсонизма. В самом деле пространственная организация паркинсонизма была понята теоретически и практически до обнаружения специфических клеточных повреждений. Так, до 1910 г. с некоторым успехом были выполнены две хирургические операции по поводу паркинсонизма — пересечение задних корешков спинного мозга и иссечение участка коры головного мозга.]. В 1919 году фон Экономо и, независимо от него, Третьяков описали тяжелое повреждение черной субстанции (ядра среднего мозга, состоящего из крупных пигментированных клеток) у ряда больных летаргическим энцефалитом, страдавших тяжелыми симптомами паркинсонизма. В следующем году Гринфилд в Англии и другие морфологи во всем мире выявили подобное, но менее выраженное повреждение тех же клеток у больных, страдавших обычной болезнью Паркинсона. Эти находки вместе с другими морфологическими и физиологическими данными позволили предположить существование отчетливо очерченной системы, связывающей черную субстанцию с другими отделами головного мозга: системы, функциональное или морфологическое поражение которой порождает симптомы паркинсонизма. Процитируем Гринфилда:
…«…общее исследование показало, что дрожательный паралич в своей классической форме проистекает из особого типа дегенерации, поражающей нейронную систему, узловым пунктом которой является черная субстанция».
В 1920 году братья Фогт с замечательной проницательностью предположили, что эта морфологически и функционально четко очерченная система может соответствовать индивидуальной биохимической системе и что специфическое лечение паркинсонизма и сходных с ним заболеваний станет возможным, если удастся идентифицировать и ввести это гипотетическое недостающее химическое вещество.
…«Дальнейшие исследования, — писали Фогты, — должны ответить на вопрос, не обладает ли стриарная система или ее части особой предрасположенностью к повреждающим свойствам определенных агентов. Такая способность положительно или отрицательно реагировать на внешние воздействия, как разумно было бы допустить, может быть обусловлена специфическими биохимическими свойствами соответствующего мозгового центра. Открытие сущности такого химического субстрата, в свою очередь, может стать первым шагом на пути выявления истинной природы заболевания, что, возможно, положит начало разработке биохимического подхода к лечению…»
Таким образом, уже в двадцатые годы это была не просто смутная идея о том, что больным паркинсонизмом «чего-то не хватает» (как говаривал Шарко), но ясно очерченный путь исследований, указывающий дорогу к конечному успеху поиска.
Наиболее осторожные неврологи-клиницисты, однако, проявляли настороженность: не был ли паркинсонизм проявлением структурного повреждения черной субстанции и, возможно, иных участков мозга, а также нарушения строения нервных клеток и их связей? Кроме того, клиницистами был поставлен вопрос об обратимости таких гипотетических повреждений. Будет ли введение недостающего химического субстрата достаточным или безопасным, учитывая значительную степень структурной дезорганизации? Не создаст ли прием лекарства опасность чрезмерной стимуляции или чрезмерной перегрузки таких брошенных на произвол судьбы поврежденных клеток?
Эту настороженность весьма остро высказал Кинньер Уилсон:
…
«В настоящее время дрожательный паралич представляет собой par excellence, неизлечимое страдание; противоядие от локальной смерти систем нервных волокон представляется неким эфемерным эликсиром жизни. Думается, что является не только бесполезным, но и, что гораздо хуже, вредным назначать паркинсоникам всякого рода тоники, чтобы подхлестнуть их распадающиеся клетки. Намного разумнее было бы поискать легкоусвояемое питательное вещество в надежде дать клетке извне то, что она не способна более производить внутри себя».
В то время нейрохимия как наука не находилась еще даже в зачаточном состоянии, и провидческим прозрениям Фогтов пришлось переждать период ее медленного развития. Промежуточные этапы этих исследований представляют собой весьма волнующую самостоятельную историю, которая в нашем изложении будет опущена. Достаточно сказать, что в 1960 году Горникевич в Вене и Барбо в Монреале, используя разные подходы, но практически одновременно представили отчетливые доказательства того, что в поврежденных участках головного мозга больных паркинсонизмом имеет место дефицит нейромедиатора допамина и что в этих участках мозга отмечается также нарушение переноса и метаболизма допамина. Немедленно была предпринята попытка восполнить недостаток допамина у паркинсоников назначением левовращающего изомера диоксифенилаланина — леводопы (сам допамин при его введении извне не проникает в головной мозг) [Напротив, лекарство амантадин (его начали применять как противогриппозное средство, но затем случайно в 1968 году обнаружили его антипаркинсоническое действие) либо подавляет обратный захват допамина нервными окончаниями, либо повышает его высвобождение, или производит оба эффекта, значительно увеличивая содержание в головном мозге собственного допамина. Затем были синтезированы многочисленные и разнообразные агонисты допамина (например, бромокриптин и перголид), которые также усиливают действие допамина в головном мозге. Есть надежда, что эти средства окажут более специфическое действие, чем леводопа, поскольку их действие, возможно, ограничено специфическими рецепторами. // В последние два-три года проводились интригующие попытки пересадки тканей — фетальных мозговых клеток или взрослых клеток мозгового вещества надпочечников — непосредственно в мозг больных, где (хотелось бы надеяться) они приживутся и будут играть роль живой «допаминовой помпы». (См. Приложение: «Другие лекарства», с. 488.)]. Результаты этих ранних попыток лечения оказались воодушевляющими, но не окончательными. Потребовалось еще семь лет упорных исследований и испытаний, чтобы подтвердить пользу нового метода лечения. В начале 1967 года доктор Корциас и его коллеги смогли в ставшей классической статье сообщить об удивительном терапевтическом успехе лечения паркинсонизма назначением внутрь больших доз леводопы [В своей работе Корциас использовал леводопу (смесь биологически активного левовращающего изомера леводопы и неактивного правовращающего изомера диоксифенилаланина). Разделение этих изомеров в 1966–1967 годах оказалось нелегким делом, и леводопа была чрезвычайно дорога.].
Воздействие работ Корциаса на неврологическое сообщество было стремительным и ошеломляющим. Добрая весть быстро распространилась по всему миру. В марте 1967 года больные с постэнцефалитическим синдромом и паркинсонизмом в «Маунт-Кармеле» уже знали и слышали о леводопе. Некоторые желали немедленно испробовать это лечение на себе, кто-то осторожничал и сомневался, рассчитывая посмотреть, как новое лекарство подействует на других, прежде чем принимать его. Часть пациентов выражали полнейшее равнодушие, многие были, конечно, не способны реагировать.
Цена леводопы в 1967–1968 годах была исключительно высока (более 5000 долларов за фунт), и «Маунт-Кармель» — благотворительный госпиталь, совершенно обнищавший, никому не известный и не способный рассчитывать на заинтересованность фармацевтических фирм, промышленных или правительственных спонсоров, — не мог позволить себе закупку дорогостоящего лекарства. В конце 1968 года стоимость леводопы резко упала, и в марте 1969 года она была впервые применена в «Маунт-Кармеле».
Вероятно, невзирая на цену, я мог бы назначить новое лекарство некоторым из моих больных сразу после ознакомления со статьей Корциаса, но я сомневался, и это продолжалось два года. Дело в том, что находившиеся на моем попечении больные страдали не «обычной» болезнью Паркинсона, у них был очень сложный в патофизиологическом отношении синдром. Кроме того, все они пребывали в тяжелой жизненной ситуации, в положении беспрецедентном, ибо находились в изоляции от мира десятилетиями, некоторые со времен большой эпидемии. Так, еще не начав лечение, я столкнулся с научными и гуманистическими сложностями, затруднениями и дилеммами, которые не возникали в ходе предыдущих испытаний леводопы, да и, видимо, в ходе любого лечения этого заболевания вообще. В этом был элемент необычности, беспрецедентности и непредсказуемости. Вместе с моими больными мне предстояло пуститься в плавание по неведомому морю…
Воздействие работ Корциаса на неврологическое сообщество было стремительным и ошеломляющим. Добрая весть быстро распространилась по всему миру. В марте 1967 года больные с постэнцефалитическим синдромом и паркинсонизмом в «Маунт-Кармеле» уже знали и слышали о леводопе. Некоторые желали немедленно испробовать это лечение на себе, кто-то осторожничал и сомневался, рассчитывая посмотреть, как новое лекарство подействует на других, прежде чем принимать его. Часть пациентов выражали полнейшее равнодушие, многие были, конечно, не способны реагировать.
Цена леводопы в 1967–1968 годах была исключительно высока (более 5000 долларов за фунт), и «Маунт-Кармель» — благотворительный госпиталь, совершенно обнищавший, никому не известный и не способный рассчитывать на заинтересованность фармацевтических фирм, промышленных или правительственных спонсоров, — не мог позволить себе закупку дорогостоящего лекарства. В конце 1968 года стоимость леводопы резко упала, и в марте 1969 года она была впервые применена в «Маунт-Кармеле».
Вероятно, невзирая на цену, я мог бы назначить новое лекарство некоторым из моих больных сразу после ознакомления со статьей Корциаса, но я сомневался, и это продолжалось два года. Дело в том, что находившиеся на моем попечении больные страдали не «обычной» болезнью Паркинсона, у них был очень сложный в патофизиологическом отношении синдром. Кроме того, все они пребывали в тяжелой жизненной ситуации, в положении беспрецедентном, ибо находились в изоляции от мира десятилетиями, некоторые со времен большой эпидемии. Так, еще не начав лечение, я столкнулся с научными и гуманистическими сложностями, затруднениями и дилеммами, которые не возникали в ходе предыдущих испытаний леводопы, да и, видимо, в ходе любого лечения этого заболевания вообще. В этом был элемент необычности, беспрецедентности и непредсказуемости. Вместе с моими больными мне предстояло пуститься в плавание по неведомому морю…
Я не имел представления о том, что может произойти и что может получиться из такого предприятия. Мое смущение усугублялось тем, что некоторые из наших больных отличались невероятной импульсивностью и страдали гиперкинезами до того, как были опутаны смирительной рубашкой паркинсонизма. Но болезнь брала свое, и смерть неумолимо собирала жатву — особенно высокой смертность была жарким летом 1968 года. Необходимость делать что-то стала очевидной. Это и заставило меня в марте 1969 года с большой осторожностью приступить к назначению леводопы.
ПРОБУЖДЕНИЯ
Фрэнсис Д
Мисс Д. родилась в Нью-Йорке в 1904 году. Она была младшей и самой талантливой из четверых детей. Блестяще училась в школе, но… На пятнадцатом году ее жизнь раскололась надвое тяжелым летаргическим энцефалитом, протекавшим в относительно редкой гиперкинетической форме.
В течение шести месяцев острой фазы заболевания она страдала от сильной бессонницы (обычно бодрствовала до четырех часов утра, а потом засыпала на два или три часа), выраженного беспокойства (во время бодрствования суетилась, отвлекалась на пустяки и совершала массу ненужных движений, а во сне беспрестанно металась и ворочалась) и импульсивности (у нее внезапно возникали побуждения совершить то или иное, казавшееся ей самой бессмысленным, действие, от которого она удерживала себя сознательным волевым усилием). Этот острый синдром был расценен как невротический, несмотря на ясные сведения о хорошо уравновешенных личностных качествах и гармоничной жизни в семье.
К концу 1919 года беспокойство и расстройство сна смягчились настолько, что девушка смогла возобновить занятия и закончить школу, хотя приступы все же преследовали ее, правда, в более слабой форме, еще два года. Вскоре после окончания острой стадии заболевания мисс Д. начала страдать «приступами одышки», которые вначале появлялись два-три раза в неделю, без очевидной причины и продолжались по многу часов. Потом приступы стали реже, короче, мягче и приобрели некоторую четкую периодичность — обычно одышка начиналась по пятницам — и зависимость от обстоятельств (приступы провоцировались гневом и подавленностью).
Эти дыхательные кризы (каковыми они, без сомнения, являлись, хотя и их в то время называли невротическими) становились все реже и реже, пока, наконец, не прекратились совершенно в 1924 году.
Действительно, мисс Д. сама не упоминала об этих приступах, когда я впервые ее осматривал, и только много позже, когда я с пристрастием собирал ее анамнез перед назначением леводопы, она вспомнила об этих приступах полувековой давности.
После последнего дыхательного криза у мисс Д. произошел первый из окулогирных кризов, и они стали ее единственными постэнцефалитическими симптомами на следующие двадцать пять лет (1924–1949). За это время мисс Д. сделала успешную карьеру секретаря суда, активно участвовала в общественной и гражданской жизни, будучи членом многих комитетов и комиссий. Она жила полнокровной жизнью, имела массу друзей и разнообразные увлечения — посещала театры, много читала, собирала старый китайский фарфор. Талантливая, общительная, энергичная, эмоционально уравновешенная, мисс Д., казалось, избежала ухудшений, столь характерных для тяжелого энцефалита гиперкинетического типа.
В начале пятидесятых годов у мисс Д. начали появляться по-настоящему зловещие симптомы: замедлились движения и речь и, напротив, появилась патологическая торопливость походки и письма. Когда в 1969 году я впервые расспросил мисс Д. о ее симптомах, она ответила: «У меня было множество банальных мелких жалоб, которые есть у всех, в том числе и у вас. Но главным и исключительным моим симптомом было то, что я не могла начать и остановиться. Либо я застываю на месте, либо вынуждена делать все в ускоряющемся темпе. Кажется, у меня не было промежуточных состояний». Этот рассказ с совершенной точностью описывает суть парадоксальных симптомов паркинсонизма. Поучительно, что в отсутствие «банальных» симптомов (то есть ригидности, тремора и т. д., которые проявились только в 1963 году) диагноз паркинсонизма так и не был поставлен. Взамен было предложено множество других толкований — кататония, истерия и пр. Ярлык болезни Паркинсона был «приклеен» мисс Д. в 1964 году.
Окулогирные кризы, если вернуться к этому кардинальному симптому, вначале отличались большой интенсивностью, повторялись много раз в месяц и длились по пятнадцать часов каждый. Через несколько месяцев после наступления эти кризы стали упорядоченными и приобрели строгую периодичность: они заработали как часы, развиваясь каждые пять дней. Приступы были настолько периодичны, что мисс Д. могла планировать свой деловой календарь на несколько месяцев вперед, зная, что на каждый пятый день неизбежно произойдет криз. Исключения были большой редкостью.
Редкие отклонения от схемы обычно сопровождались весьма неприятными и тягостными ситуациями. Криз начинался внезапно, без продромы, взор сначала направлялся вниз или в сторону на несколько минут, потом глазные яблоки отклонялись резко вверх и застывали в таком положении до конца криза. Мисс Д. утверждала, что в это время ее лицо принимало «сердитое или испуганное выражение», хотя сама она не испытывала в эти моменты ни гнева, ни страха.
Во время криза произвольные движения были затруднены, голос становился ненормально тихим, а мысли начинали «залипать». Она постоянно испытывала чувство «сопротивления», чувствовала силу, которая во время приступа препятствовала движениям, речи и мышлению. Во время каждого приступа мисс Д. ощущала необыкновенную четкость мышления, острое чувство бодрствования, невозможность уснуть. Когда криз подходил к концу, больная начинала зевать и чувствовала сильную сонливость.
Приступ всегда заканчивался, как и начинался, внезапно, при этом сразу восстанавливались нормальные движения, речь и мышление (это внезапное восстановление нормального сознания мисс Д. — большая любительница кроссвордов — предпочитала называть «свежим глотком чувств»).
В дополнение к этим классическим окулогирным кризам у мисс Д., начиная с 1955 года, начались вариантные кризы. Насильственное отведение взора стало исключением из правил — теперь его заменила каменная фиксация взгляда. Некоторые из приступов застывшего взгляда отличались ошеломляющей тяжестью, так как полностью лишали больную возможности двигаться и говорить, и продолжались до трех дней. Несколько раз в шестидесятые годы во время таких приступов ее по инициативе соседей, находивших мисс Д. в таком состоянии, госпитализировали в местную муниципальную больницу, где на врачебной конференции ей был поставлен удивительный диагноз периодической кататонии.
Начиная с 1962 года у мисс Д. появились также короткие приступы фиксации взгляда длительностью несколько минут, в течение которых она бывает обездвижена и чувствует себя «как в трансе». Еще одним пароксизмальным симптомом стали приступообразные покраснения кожи и потливости (менопауза у мисс Д. закончилась в середине сороковых годов).