В течение всей жизни количество андрогенов меняется. Высокий уровень наблюдается в подростковом возрасте, когда у девочек появляются вторичные половые признаки: начинают расти лобковые волосы, увеличиваются молочные железы. Поскольку имеется очень тесная связь между уровнем половых гормонов и половым созреванием, этот период называется «адренархе». Иными словами, андрогены играют очень важную роль в нормальном созревании женского организма. Причина повышения уровня мужских половых гормонов в этот период неизвестна, как и источник их выработки.
Если количество андрогенов повышено, то в зависимости от возраста могут наблюдаться различные признаки гиперандрогении.
Гиперандрогения встречается не настолько часто, как об этом принято говорить: повышенный уровень мужских половых гормонов имеется у 5–8 % женщин.
У девочек отмечаются усиленный рост волос на теле (гирсутизм), акне, увеличение клитора (клиторомегалия). Иногда у девочек-подростков также отсутствует менструация, голос становится грубым, а скелет развивается по мужскому типу. У взрослых женщин, помимо гирсутизма, акне и нарушения менструального цикла, могут быть жалобы на выпадение волос, бесплодие и ряд других проблем. Необходимо обращать внимание на внезапное появление признаков гиперандрогении, а также на выраженность симптоматики.
Чаще всего в медицинской практике встречается следующий вариант. Женщина на первых неделях беременности обращается в женскую консультацию. Естественно, она боится, что обнаружится множество угроз. И естественно, врач посылает ее в лабораторию для определения уровней разных гормонов, чтобы подтвердить и прогестероновую недостаточность, и внематочную беременность, и наличие «скрытых» инфекций и прочих болезней.
Чаще всего за пределы нормы выходит пролактин: его содержание повышено, потому что при беременности иначе и быть не может! И, само собой, чаще всего повышен уровень тестостерона, но ведь так и должно быть! Однако врач, сверившись с нормами для небеременной женщины, сразу же назначает минимум один стероидный препарат и другие лекарства.
Как я уже упоминала, при беременности нормы содержания разных веществ существенно отличаются от норм для небеременных женщин. Но лаборатории почему-то выдают референтные значения только для последних. И в этом заключается первая грубая ошибка в диагностике гиперандрогении у беременных женщин.
Итак, андрогены синтезируются яичниками, надпочечниками и периферическими тканями (жировой тканью). Значит, повышение уровня тестостерона может быть связано с его большей выработкой. И здесь важно знать, какой тестостерон повышен – свободный или связанный. Симптомы гиперандрогении в большей степени обусловлены повышением уровня свободного тестостерона и частично – связанного, но не с глобулином (SHBG), а альбумином.
Связанный с SHBG тестостерон является неактивным гормоном и вреда организму не наносит.
Из сказанного закономерно следует вывод: если в организме женщины наблюдается нехватка SHBG, то количество вредных фракций тестостерона может увеличиваться. А отчего уменьшается уровень этого белка? Понижать его могут следующие вещества: мужские половые гормоны, которые женщина принимает дополнительно; синтетические прогестины (синтетические прогестероновые препараты – норгестрел, дезогестрел, норгестимат и т. п., входящие в состав оральных гормональных контрацептивов и других лекарств); глюкокортикоиды; гормоны роста; инсулин. Влияют на него и такие состояния, как ожирение, пониженная функция щитовидной железы, повышенный уровень инсулина в организме.
Эстрогены, гормоны щитовидной железы, состояние беременности и прием препаратов, содержащих эстрогены, наоборот, повышают уровень SHBG, а значит, уменьшают фракцию свободного тестостерона.
Связанный тестостерон проходит процесс распада большей частью в печени и выводится почками вместе с мочой.
Таким образом, усиленная выработка тестостерона и нарушение его связывания с белком – две основные причины, приводящие к повышению уровня этого гормона. Третья причина – нарушение обмена мужских половых гормонов, в том числе нарушение распада андрогенов и их выведения из организма.
Заболевания этой группы обычно имеют наследственную или генетическую природу и обусловлены недостаточной выработкой определенных ферментов из-за сбоя на генном уровне. Такие заболевания иногда называют энзимопатиями.
Излишек мужских половых гормонов чаще всего поражает кожу, в частности систему выработки кожной смазки (жира) и волосяные луковицы, а также репродуктивную систему женщины. Поэтому самым первым видимым признаком гиперандрогении может быть повышенная жирность кожи, появление акне, усиленный рост волос – обычно в подростковом возрасте.
Так, причиной повышенного уровня андрогенов у небеременных женщин может стать гиперплазия надпочечников (точнее, коры надпочечников) – чаще врожденная, реже приобретенная. Возможны классическая и неклассическая формы этого заболевания, сопровождающиеся целым рядом различных симптомов.
Врожденная гиперплазия надпочечников всегда связана с недостаточной выработкой тех или иных ферментов (энзимопатия) и имеет генетическую основу.
Существует пять основных видов данной болезни, но, помимо этого, насчитывается еще свыше двадцати других ее разновидностей. Чтобы установить вид гиперплазии, применяют специальные алгоритмы обследования, то есть определяют уровень ряда веществ в сыворотке крови, реже – в моче пациентки.
Каждый вид заболевания характеризуется определенной комбинацией нарушений выработки гормонов и других веществ.
Самыми распространенными являются недостаточность 21-гидроксилазы (аутосомно-рецессивное заболевание) и 11а-гидроксилазы. Большинство врачей, причем не только гинекологов, но и эндокринологов, понятия не имеют о разновидностях врожденной гиперплазии надпочечников. Однако необходимо поставить точный диагноз, потому что от этого будет зависеть лечение женщины, особенно беременной.
Если уровни тестостерона у женщины высокие, нужно сосредоточиться на поиске опухолей, вырабатывающих мужские половые гормоны. Существует минимум десять видов таких опухолей (восемь яичникового и два надпочечникового происхождения). Почти все они злокачественные и могут метастазировать в другие органы. На УЗИ врач может обнаружить кистозное образование в яичниках, и потом женщина вынуждена проходить длительное бессмысленное лечение, которое обычно скорее вредит, чем помогает. Теряется время, а нередко и человеческая жизнь.
Если показатели андрогенов выходят за пределы нормы, врач должен срочно найти причину этого, для чего необходимо внимательно исследовать яичники и надпочечники пациентки.
Влияние андрогенов на беременность
А теперь поговорим о беременности – особом состоянии, при котором в женском организме происходят серьезные изменения, и, следовательно, к нему нельзя подходить с привычными мерками.
При беременности уровни ряда мужских половых гормонов значительно изменяются. Увеличивается объем плазмы крови, и та становится более разжиженной. Под влиянием роста эстрогенов (это же беременность!) увеличивается количество белка, связывающего тестостерон, – SHBG. При нормальном протекании беременности уровень тестостерона повышается буквально с самого начала – уже через две недели после зачатия. Источником тестостерона в этот период являются яичники, в частности желтое тело беременности.
Замечу, что на начальных сроках повышается уровень общего тестостерона благодаря увеличению фракции связанного тестостерона. Однако количество свободного тестостерона остается неизменным до третьего триместра (28 недель), а потом возрастает в два раза. Причина такого повышения в этот период беременности неизвестна. Очевидно, источников может быть несколько – как со стороны матери, так и со стороны плода.
У женщин, беременных мальчиками, концентрация тестостерона незначительно выше, чем у женщин, беременных девочками. Мы чрезвычайно мало знаем о том, как регулируется выработка тестостерона у плода, так что источник повышения уровня этого гормона у матери, ожидающей мальчика, пока тоже не установлен. Впрочем, существует несколько гипотез, объясняющих этот феномен. Считается, что повышение уровня тестостерона все же имеет яичниковое происхождение и не связано с плодом.
В третьем триместре увеличивается уровень андростендиона. Количество DHEA-S тоже возрастает с началом беременности; считается, что его источником является плод. Со второй половины беременности содержание этого гормона значительно понижается, в чем большую роль играет плацента.
В третьем триместре увеличивается уровень андростендиона. Количество DHEA-S тоже возрастает с началом беременности; считается, что его источником является плод. Со второй половины беременности содержание этого гормона значительно понижается, в чем большую роль играет плацента.
Концентрация андрогенов в крови беременной женщины в три-четыре раза превышает концентрацию этих гормонов в пуповине ребенка.
Несмотря на повышение уровней общего и свободного тестостерона в плазме крови, как правило, женщина и плод защищены от воздействия андрогенов, и признаки гиперандрогении у них не появляются. Существует несколько механизмов такой защиты.
Во-первых, увеличение концентрации белка SHBG приводит к тому, что с ним связывается большая часть «лишнего» тестостерона и тот становится неактивным. При этом уровень свободного тестостерона остается неизменным до третьего триместра, а дальше его повышение практически не влияет на ткани-мишени.
Во-вторых, повышение уровня прогестерона во время беременности (почти в 10 раз по сравнению с уровнем прогестерона у небеременных женщин) приводит к угнетению чувствительности андрогенных рецепторов и к понижению их способности связываться с молекулами мужских половых гормонов.
В-третьих, прогестерон затрудняет превращение предшественников тестостерона в тестостерон в тканях-мишенях, воздействуя на фермент, который участвует в этой биохимической реакции.
В-четвертых, плацента обладает уникальным свойством: она может превращать тестостерон в эстрогены (эстрон и эстрадиол), то есть в женские половые гормоны. Этот механизм называется ароматизацией. Он призван ограничить влияние ряда материнских гормонов на плод и наоборот. Считается, что существует довольно прочный плацентарный барьер, не позволяющий тестостерону матери проникать в кровяное русло ребенка.
Тем не менее в редких случаях у беременных женщин могут наблюдаться симптомы гиперандрогении, которые часто называют признаками вирилизации. Здесь важно понять, что повышенный уровень андрогенов у небеременных женщин, как правило, проявляется в виде ановуляции, когда яйцеклетки не созревают, и такие женщины зачастую страдают бесплодием. Понижение андрогенов у них нацелено на достижение овуляции, а не на избавление от признаков вирилизации (повышенное оволосение, акне), которые, кстати, во многих случаях отсутствуют. У беременных женщин причины повышения андрогенов другие, поэтому влияние гиперандрогении на мать и плод проявляется иначе. Наиболее частый признак гиперандрогении у беременной женщины и плода – гирсутизм (повышенное оволосение).
Повышенный уровень андрогенов у матери не влияет на развитие плода-мальчика. Гиперандрогения может повлиять только на девочку. Признаки вирилизации у девочек – увеличение клитора (клиторомегалия) и сращение половых губ. Крайне редко наблюдается ложный гермафродитизм. Поскольку наружные половые органы у девочек развиваются на 7–12-й неделях, это самый опасный период с точки зрения негативного воздействия андрогенов. После 12 недель риск возникновения клиторомегалии значительно понижается, а сращение половых губ не встречается.
Самым распространенным источником повышения андрогенов у беременной женщины являются лютеомы – доброкачественные опухолевидные образования яичников, возникающие в результате интенсивного роста лютеиновых клеток. Это ложные опухоли, поскольку они появляются при беременности и самопроизвольно исчезают после родов. Частота лютеом весьма велика, но обычно они вырабатывают незначительное количество андрогенов, что не сопровождается признаками вирилизации ни у матери, ни у ребенка.
Лютеомы могут достигать больших размеров – от 1 до 25 см (в среднем 6–10 см). В половине случаев их находят на двух яичниках. Нередко на УЗИ видны очаги кровоизлияний внутри опухоли. При этом у беременных женщин повышается уровень тестостерона, дигидротестостерона и андростендиона, а в моче увеличивается содержание 17-кетостероидов. Данный вид опухоли обычно диагностируется во второй половине беременности. У 30–35 % женщин с лютеомами появляется гирсутизм. У 80 % беременных женщин с признаками вирилизации рождаются девочки с признаками вирилизации. И наоборот, если признаков вирилизации у матери нет, у новорожденных девочек они тоже отсутствуют. Таким образом, процент пораженных плодов-девочек у матерей с лютеомами и повышенным уровнем андрогенов невелик. Это состояние не лечится – беременную женщину просто наблюдают. В исключительных случаях возможно хирургическое удаление опухоли.
Тека-лютеиновые кисты – второй источник повышения уровней андрогенов у беременных женщин. Чаще всего они возникают при многоплодных беременностях, трофобластической болезни (пузырный занос, хорионэпителиома) и диабете. У женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) также могут наблюдаться тека-лютеиновые кисты в период беременности. В отличие от лютеом кисты являются не опухолями, а своего рода резервуаром, содержащим жидкость. До 30 % женщин с такими кистами имеют признаки вирилизации, но обычно уровень тестостерона и других андрогенов в крови ребенка остается нормальным. Во всем мире зафиксировано только 11 случаев рождения девочек с признаками вирилизации у таких матерей. Поэтому считается, что между тека-лютеиновыми кистами и вирилизацией плода взаимосвязи нет, несмотря на довольно высокие уровни андрогенов в крови женщины.
Третий источник повышения уровней андрогенов у беременных женщин – прием синтетических гормонов: прогестинов, андрогенов и даже диэтилстилбестрола. Огромное число женщин в недалеком прошлом применяло синтетический прогестерон для лечения спонтанных выкидышей, связанных с недостаточностью прогестероновой фазы. Имеются данные о рождении девочек с признаками вирилизации у женщин, принимавших прогестины до зачатия и в первые недели беременности. Ошибочное назначение андрогенов беременным женщинам в первые недели беременности тоже может вызвать вирилизацию девочки-плода, однако, ко всеобщему удивлению врачей, такие случаи встречаются на практике чрезвычайно редко. Как правило, родятся здоровые девочки.
При синдроме поликистозных яичников также отмечаются признаки вирилизации женщин, но только у немногих из них уровень мужских половых гормонов незначительно повышается при беременности, что не представляет опасности для плодов-девочек. Проще говоря, у беременных женщин с СПКЯ вирилизация плода не наблюдается.
Истинная гиперандрогения у беременных женщин – весьма редкое явление.
Кому нужно лечиться от избытка андрогенов
Итак, мы разобрались с причинами гиперандрогении у небеременных и беременных женщин. А теперь возникает резонный вопрос: кому нужно лечиться от гиперандрогении, если вирилизация плода наблюдается не настолько часто, как многие думают? Когда следует принимать препараты преднизолона или его аналогов для профилактики вирилизации у девочек-плодов?
Ошибки в постановке диагноза начинаются с того, что лаборатории не учитывают возрастные изменения при определении уровней андрогенов и других веществ. Обычно результаты анализов рассчитаны на небеременных женщин 18–50 лет, но ведь содержание тестостерона в организме на протяжении столь большого возрастного периода значительно колеблется. А что говорить о беременных женщинах, для которых вообще отсутствуют нормальные значения многих лабораторных показателей?
Другая ошибка, которую совершают медики, – назначение препаратов на основании результатов измерения всего лишь одного лабораторного показателя. То есть, по сути, лечат этот самый лабораторный показатель, а не болезнь. Скажем, сдала женщина кровь и мочу для анализов на гормоны, и врачу не понравился слегка завышенный уровень тестостерона, или же кортизола, или же 17-ОПГ – без дальнейшего разбирательства пациентке тут же прописывают гормоны или стероидные препараты минимум на три-шесть месяцев, а беременным женщинам – вплоть до родов. Якобы это позволит предотвратить невынашивание беременности или уродство ребенка.
Какова роль 17-гидроксипрогестерона (17-OHP, 17-оксипрогестерон), на определение уровня которого сегодня посылают почти всех женщин? 17-гидроксипрогестерон – вещество, появляющееся в результате обмена стероидных половых гормонов, а также глюкокортикоидов (гормонов надпочечников). Оно может взаимодействовать с рецепторами прогестерона. В большом количестве вырабатывается при беременности, особенно в третьем триместре. Источниками 17-OHP в этот период служат желтое тело беременности и плацента.