Современные лекарства - Ренад Аляутдин 20 стр.

Препарат, характерной особенностью которого является способность стимулировать работу микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р-450 (индуктор). Он ускоряет метаболизм и укорачивает действие непрямых антикоагулянтов (варфарина), глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов, гипогликемических средств для приема внутрь.

Показания

Лечение туберкулеза.

Рифабутин используют как средство II ряда для лечения туберкулеза, по основным характеристикам подобен рифампицину.

Отличия от рифампицина: эффективен в отношении некоторых штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к рифампицину; более слабый индуктор микросомальных ферментов печени системы CYP3A; более активен в отношении атипичных микобактерий (M. avium).

Нежелательные реакции, характерные для антибиотиков

Нежелательные реакции, характерные для антибиотиков можно разделить на 4 группы:

1. Связанные с действием на иммунную систему.

2. Связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков.

3. Органотропные.

4. Смешанные.

Действие антибиотиков на иммунную систему может проявляться в виде: реакций гиперчувствительности немедленного типа (сыпь, крапивница, зуд, отек Квинке, анафилактический шок); реакций гиперчувствительности замедленного типа (контактный дерматит); снижения активности макрофагов и Т-лифоцитов (иммунодепрессивное действие обусловлено применением антибиотиков широкого спектра действия).

Химиотерапевтическое действие антибиотиков проявляется в виде: реакции обострения или дисбиоза (дисбактериоз, суперинфекция).

Реакция обострения, или реакция Яриша – Герсгеймера, – это интоксикация организма при действии бактерицидных антибиотиков. Под влиянием препаратов в кровь поступают эндотоксины и продукты распада микробных тел, выделяющиеся при массовой гибели и разрушении клеток микроорганизма; в результате повышается температура тела и увеличиваются лимфатические узлы. Реакция обострения – диагностический признак в некоторых сомнительных случаях и показывает эффективность применяемых антибиотиков.

Дисбиоз развивается вследствие гибели значительной части представителей нормальной (защитной) микрофлоры, чувствительных к препарату, и размножения устойчивых к препарату микроорганизмов, включая патогенных и условно-патогенных.

Кандидамикоз полости рта, кишечника, урогенитальный кандидоз – побочный эффект практически любого антибиотика с широким спектром действия. Для коррекции кандидамикоза можно использовать противогрибковый препарат, например, нистатин. Диарея с примесью крови – диагностический признак псевдомембранозного колита, обусловленного размножением Clostridium difficile; как правило, возникает во время приема антибиотиков из группы пенициллинов, цефалоспоринов, линкозамидов и др.

Органотропные нежелательные реакции обусловлены действием антибиотиков на различные органы и ткани: гепатотоксичные антибиотики (макролиды, гликопептиды, рифампицин, тетрациклины и др.); нефротоксичные антибиотики (аминогликозиды, цефалоспорины (цефамандол), полимиксины, гликопептиды и др.); гематологические нарушения, такие как гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, которые могут наблюдаться при приеме хлорамфеникола.

Глава 23. Синтетические антибактериальные средства

Антибактериальной активностью обладают многие синтетические вещества из разных классов химических соединений.

Классификация

1. Сульфаниламиды.

2. Производные хинолона.

3. Производные нитрофурана.

4. Производные 8-оксихинолина.

5. Производные хиноксалина.

6. Оксазолидиноны.

Сульфаниламиды – производные амида сульфаниловой кислоты.

Фолиевая кислота – витамин, участвующий в ряде ферментативных реакций. Эти реакции необходимы для биосинтеза предшественников ДНК и РНК, аминокислот – глицина, метионина и глутаминовой кислоты и других важных метаболитов. Учитывая важность метаболизма фолиевой кислоты в биохимии клетки, не удивительно, что ингибирование биосинтеза фолиевой кислоты и вмешательство в обмен фолиевой кислоты широко используют в лечении бактериальных инфекций, паразитических инфекций и злокачественных опухолей. Для людей фолиевая кислота – один из важнейших витаминов, который должен быть представлен в неизмененном готовом виде в рационе питания. Бактерии не могут усваивать фолиевую кислоту из окружающей среды, поэтому им необходимо синтезировать этот витамин заново из парааминобензойной кислоты (ПАБК), птеридина и глутамата. Это основополагающее метаболическое различие между патогенном (бактерией) и клетками млекопитающих делает дигидроптероатсинтетазу идеальной мишенью антибактериальной терапии.

Как фолиевая кислота рациона питания, так и синтезированная из предшественников – составные части в цикле фолиевой кислоты. В этом цикле дигидрофолиевая кислота восстанавливается в тетрагидрофолиевую кислоту с помощью дигидрофолат редуктазы (ДГФР). Тетрагидрофолиевая кислота затем участвует во многих метаболических превращениях, включающих синтез нуклеотидов.

Механизм действия ингибиторов метаболизма фолиевой кислоты, как правило, основывается на угнетении дигидроптероатсинтетазы или дигидрофолатредуктазы. В каждом случае ЛС, структурно похожие на физиологические субстраты фермента, действуют как ингибиторы фермента.

Сульфаниламиды были первыми современными синтетическими средствами, которые могли быть использованы в лечении бактериальных инфекций.

Классификация сульфаниламидов

1. Сульфаниламиды для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из ЖКТ):

1.1. короткого действия (t1/2<10 ч): сульфатиазол; сульфаэтидол; сульфакарбамид; сульфадимидин;

1.2. средней продолжительности действия (t1/2 10–24 ч): сульфадиазин; сульфаметоксазол;

1.3. длительного действия (t1/2 24–48 ч): сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфаметоксипиридазин;

1.4. сверхдлительного действия (t1/2>48 ч): сульфален.

2. Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из ЖКТ): фталилсульфатиазол, сульфагуанидин.

3. Сульфаниламиды для местного применения: сульфацетамид, сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра.

4. Сульфоны: дапсон, соласульфон, диуцифон.

5. Комбинированные препараты сульфаниламидов и салициловой кислоты: сульфасалазин, месалазин, салазодиметоксин.

6. Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом: ко-тримоксазол, лидаприм, сульфатон, потесептил.

Механизм действия сульфаниламидов заключается в том, что эти вещества, являясь структурными аналогами ПАБК, взаимодействуют с дигидроптеридином вместо ПАБК и конкурентно напрямую ингибируют дигидроптероатсинтетазу. Тем самым предотвращается синтез фолиевой кислоты бактерий. Недостаток фолиевой кислоты, в свою очередь, нарушает образование пуринов, пиримидинов и некоторых аминокислот (метионин) бактерий и, в конечном итоге, приводит к прекращению роста бактерий. Сульфаниламидные препараты обладают бактериостатическим характером действия, поскольку они останавливают рост и размножение бактерий, но не вызывают их гибель. Среды с большим количеством пуриновых и пиримидиновых оснований (гной, тканевой детрит) снижают эффективность сульфаниламидов. В таких условиях бактерии напрямую начинают утилизировать основания, не синтезируя фолиевую кислоту. По этой же причине они слабо действуют в присутствии местных анестетиков прокаина (новокаина) и бензокаина (анестезина), гидролизующихся с образованием парааминобензойной кислоты.

Изначально сульфаниламиды были эффективны в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, однако в настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, энтерококков, гонококков, менингококков приобрели устойчивость. За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике снизилось, поскольку по активности они значительно уступают современным антибиотикам и обладают сравнительно высокой токсичностью и устойчивостью к их действию. Сульфаниламиды сохранили свою активность в отношении нокардий, токсоплазм, хламидий, пневмоцист, малярийных плазмодиеви актиномицетов.

Показания

Нокардиоз, токсоплазмоз, тропическая малярия (в сочетании с пириметамином), устойчивая к хлорохину, пневмоцистная инфекция, хламидиоз. В некоторых случаях сульфаниламиды как средства второго ряда применяют при кокковых инфекциях, бациллярной дизентерии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой.

Показания

Нокардиоз, токсоплазмоз, тропическая малярия (в сочетании с пириметамином), устойчивая к хлорохину, пневмоцистная инфекция, хламидиоз. В некоторых случаях сульфаниламиды как средства второго ряда применяют при кокковых инфекциях, бациллярной дизентерии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой.

Нежелательные реакции

Лихорадка, кожные сыпи, зуд, фотосенсибилизация кожи; диспепсические расстройства; кристаллурия (при кислых значениях pH мочи); для предупреждения возникновения кристаллурии рекомендуется обильное щелочное питье – щелочная минеральная вода или раствор соды; гепатотоксичность; нарушения системы крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).

Сульфаниламиды конкурируют с билирубином за места связывания на сывороточном альбумине и могут вызывать у новорожденных керниктерус – состояние, характеризующееся заметно повышенными концентрациями несвязанного (свободного) билирубина в крови новорожденных и приводящее к тяжелым повреждениям головного мозга. По этой причине новорожденных не следует лечить сульфаниламидами.

Препараты для резорбтивного действия хорошо всасываются из ЖКТ. Наибольшую концентрацию в крови создают препараты короткой и средней продолжительностидействия.

Показания

Препараты используют в лечении системных инфекций. При инфекции мочевыводящих путей назначают сульфаниламиды, малоацетилирующиеся и выделяющиеся с мочой в неизмененном виде – сульфакарбамид и сульфаэтидол. Кроме того, сульфакарбамид выводится почками в неизмененном виде и создает в моче высокие концентрации.

Сульфаметоксипиридазин в виде глазных пленок, глазных капель применяют при инфекционных заболеваниях глаз (конъюнктивит, блефарит, кератит, трахома и др.), а также для орошений, ингаляций, введения в полости при гнойно-инфекционных поражениях кожи (гнойные раны, длительно незаживающие язвы, фурункулы, абсцессы, пролежни), при заболеваниях дыхательных путей (пневмония, бронхиты), воспалительныхзаболеваниях нижних отделов мочевыводящих путей, гонорее, трахоме, гнойных менингитах, лекарственно-устойчивых формах малярии.

Сульфален применяют ежедневно при острых или быстро протекающих инфекционных процессах, внутрь; внутривенно и внутримышечно – при хронических, длительно текущих системных инфекциях.

Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника, практически не всасываются в ЖКТ и создают высокие концентрации в просвете кишки, поэтому их применяют при лечении кишечных инфекций (шигеллеза, энтероколитов, дизентерии, гастроэнтерита), а также для профилактики инфекционных осложнений при операциях на кишечнике. В связи с появлением устойчивых штаммов микроорганизмов для повышения эффективности лечения одновременно с сульфаниламидами, действующими в просвете кишечника, целесообразно назначать хорошо всасывающиеся препараты (сульфаэтидол, сульфадимидин и др.), поскольку возбудители кишечных инфекций локализуются не только в просвете, но и в стенке кишки. При приеме препаратов этой группы следует назначать витамины группы В, так как сульфаниламиды подавляют рост кишечной палочки, участвующей в синтезе витаминов этой группы, а также тиамина, рибофлавина, никотиновой кислоты и др.

Фталилсульфатиазол оказывает антимикробное действие после отщепления в тонком кишечнике фталевой кислоты, освобождения аминогруппы и образования сульфатиазола.

Сульфагуанидин по действию сходен с фталилсульфатиазолом.

Сульфаниламиды для местного применения

К этой группе относят сульфацетамид, сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра.

Сульфацетамид при применении в виде растворов и мази хорошо проникает в ткани и жидкости глаза, всасывается в системный кровоток через воспаленную конъюнктиву.

Показания

Используют в офтальмологии при конъюнктивитах, блефаритах, гнойных язвах роговицы.

Сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра отличаются наличием в молекуле атома серебра, что усиливает их антибактериальное действие.

Механизм действия

При диссоциации выделяются ионы серебра, которые связываются с ДНК и оказывают бактерицидное действие.

Показания

Сульфаниламиды, содержащие серебро, эффективны в отношении многих возбудителей раневых инфекций – стафилококков, кишечной палочки, протея, синегнойной палочки, клебсиелл. Препараты используют местно в виде мазей при ожоговых и раневых инфекциях, трофических язвах, пролежнях.

Нежелательные реакции

В месте нанесения препаратов могут появиться жжение, зуд и кожные аллергические реакции.

К комбинированным препаратам, сочетающим в своей структуре фрагменты сульфаниламида и салициловой кислоты, относят сульфасалазин, салазопиридазин, салазодиметоксин.

Механизм действия

В толстой кишке под влиянием микрофлоры происходит гидролиз этих соединений до 5-аминосалициловой кислоты, обеспечивающей противовоспалительные свойства, и сульфаниламидного компонента, отвечающего за антибактериальную активность. Препараты плохо всасываются из кишечника.

Показания к применению

Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, а также в качестве базисных средств при лечении ревматоидного артрита.

Сульфасалазин – азосоединение сульфапиридина с 5-аминосалициловой кислотой. Препарат назначают внутрь.

Нежелательные реакции

При приеме препарата могут возникнуть аллергические реакции, диспепсические явления, жжение в прямой кишке, лейкопения, агранулоцитоз, атаксия, судороги, шум в ушах, галлюцинации, фотосенсибилизация, интерстициальный пневмонит.

Аналогичными свойствами обладают салазопиридазин и салазодиметоксин.

Дапсон по механизму действия – ингибитор дигидроптероатсинтетазы, используют для лечения проказы и пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii (пневмоцистной пневмонии). Поскольку механизм действия дапсона такой же, как и у сульфаниламидов, дапсон, триметоприм или пириметамин также могут быть использованы в комбинации в качестве синергетических ЛС.

Нежелательные реакции

Метгемоглобинемия – развивается после приема препарата примерно у 5 % пациентов. Как правило, это пациенты с недостатком фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, участвующего в детоксикации эндогенных и экзогенных окислительных агентов (таких как дапсон).

Соласульфон и диуцифон сходны по свойствам с дапсоном, активны по отношению к лепрозным микобактериям и применяются для лечения проказы.

Дигидрофолатредуктаза (ДГФР) – ключевой фермент в синтезе пурина и пиримидина – строительных блоков ДНК многих организмов. Он восстанавливает дигидрофолат (ДГФ) до тетрагидрофолата (ТГФ).

Существует несколько ЛС, включая триметоприм, пириметамин, аналоги фолиевой кислоты, которые конкурентно ингибируют ДГФР и предотвращают восстановление ТГФ из ДГФ. Таким образом, эти препараты нарушают синтез пуриновых нуклеотидов.

Триметоприм – активное и селективное антибактериальное средство. Как и сульфаниламиды, триметоприм оказывает бактериостатическое действие. Поскольку триметоприм выделяется с мочой в неизмененном виде, он может быть использован в качестве средства монотерапии для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей. Для большинства инфекций, однако, триметоприм используют в сочетании с сульфаметоксазолом. Логическое обоснование для такого сочетания антибактериальной химиотерапии будет описано ниже.

Пириметамин – аналог фолиевой кислоты, селективно ингибирующий ДГФР простейших. Пириметамин в настоящее время – единственное эффективное химиотерапевтическое средство против токсоплазмоза; для этого его, как правило, применяют в сочетании с сульфадиазином. Пириметамин также можно использовать для лечения малярии, хотя широко распространенная резистентность ограничивает его эффективность и применение в последние годы.

Триметоприм используют в комбинации с сульфаниламидами для получения бактерицидного эффекта, так как при совместном применении наблюдается синергетическое взаимодействие между этими двумя классами препаратов. Сульфаметоксазол уменьшает внутриклеточную концентрацию дигидрофолиевой кислоты; что повышает эффективность ингибитора ДГФР, конкурирующего с дигидрофолиевой кислотой за связывание с ферментом.