120 лет жизни – только начало. Как победить старение? - Москалев Алексей Александрович 16 стр.

Как известно, однояйцевые близнецы являются клонами — точными генетическими копиями друг друга. Метильный профиль их хромосом в одних и тех же сравниваемых тканях в раннем детстве тоже практически совпадает. Однако к старости рисунок метильной разметки хромосом близнецов резко отличается, несмотря на генетическую идентичность и одновозрастность. Таким образом, в различных тканях с возрастом хаотично накапливаются эпимутации, приводящие к изменению активности многих (от 1 до 10 %) генов. Как теперь известно, эпимутации являются причинами разных видов рака, атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабета, болезни Альцгеймера.

С возрастом происходит глобальное деметилирование генома, вызывающее активацию генов, которые в норме должны «молчать». Оно провоцируется поломками хромосом, возрастным снижением активности ферментов, расставляющих метильную метку, избытком аминокислоты гомоцистеина, недостаточным уровнем половых гормонов. На вероятность деметилирования существенно влияют образ жизни человека и окружающая среда, включая особенности питания. Например, недостаток потребления и усвоения в старости витаминов — фолиевой кислоты и B12, микроэлементов цинка и селена.

Напротив, ряд важных генов, например гены рецепторов половых гормонов, теломеразы, репарации ДНК в некоторых тканях испытывают избирательное гиперметилирование. Этот вид эпимутации приводит к отключению функции данного гена. Причины возрастного гиперметилирования пока не ясны. Но уже сегодня понятно, что управление процессом метилирования может дать один из подходов к управлению старением.

Критерий 2. Нарушение регуляции

Регуляция обмена веществ, постоянства внутренней среды (гомеостаза), а также осуществления системных функций (дыхание, выделение, пищеварение, кровообращение, иммунитет) жизненно важна. Ее нарушение приводит к различным заболеваниям и повышает вероятность смерти. В то же время все эти регуляторные процессы подвержены возраст-зависимым изменениям, большинство из которых неблагоприятно. Например, нередко утрачивается способность поддерживать постоянство концентрации сахара, липидов и электролитов в крови, pH крови, артериального давления, уровней гормонов. По нашему убеждению, нарушение регуляции — ключ к старению. Данный процесс проявляется на ранних этапах старения, его обострение ускоряет старение, противодействие ему замедляет старение. Рассмотрим его подробнее.

Физиологическая регуляция всех функций организма находится под контролем нервной и эндокринной систем, каждая из которых претерпевает существенные изменения при старении.

Наши эксперименты показали, что для того, чтобы существенно продлить жизнь подопытных животных, можно активировать определенные гены не во всем теле, а лишь в центральной нервной системе. Многочисленные исследования других авторов (группы Доншенг Каи из Колледжа Альберта Эйнштейна, коллектива под руководством Томаса Бартфаи из Института Скриппса в США) также подтвердили, что активация или подавление определенных генов в центральном нейроэндокринном регуляторе метаболизма — гипоталамусе — замедляет старение во всем теле.

Сосудистые изменения в головном мозге в результате артериальной гипертензии и атеросклероза, снижение метаболизма нейронов, падение уровня передатчиков нервного сигнала, накопление токсичных агрегатов амилоидных белков, хронический психологический стресс способствуют развитию старческой деменции, депрессии, нейродегенеративных патологий (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона). С возрастом нарушается функция таких отделов центральной нервной системы, как гипоталамус, гипофиз и эпифиз, что негативно влияет на работу периферических эндокринных желез (щитовидной, поджелудочной, надпочечников, половых желез) и диффузной эндокринной системы. В результате выходят за пределы нормы и суточной ритмики многие жизненно важные гормоны, что повышает риск десятков заболеваний (табл. 17).

Таблица 17. Гормональные нарушения при старении

Спустимся с организменного уровня на уровень клетки. Здесь тоже старение обусловлено нарушением регуляции. Примерно половина всех белков, принимающих участие как в развитии возраст-зависимых патологий, так и в обеспечении долголетия человека, — это регуляторные белки, требующиеся для восприятия и передачи сигналов между клетками и извне. Гормональные сдвиги, нарушения межклеточных коммуникаций и генетическая нестабильность обусловливают изменение регуляции активности сотен и тысяч генов, в зависимости от типа ткани, и прежде всего генов, необходимых для роста и деления клеток, а также для обеспечения стрессоустойчивости.

Старение связано с нарушением естественной регуляции иммунитета. Иммуностарение затрагивает как врожденный, так и приобретенный иммунитет. Врожденный иммунитет — эволюционно наиболее древняя его форма, активная с рождения, до встречи с конкретным патогеном. Ее обеспечивают клетки-фагоциты, которые проникают из крови в очаг воспаления и убивают инфекцию, нередко повреждая и собственные клетки организма.

Приобретенный иммунитет — эволюционно молодая форма защиты, выражающаяся в производстве специфических антител, нейтрализующих патоген. Ее реализация требует предварительного контакта с данным вирусом или бактерией. В то время как адаптивный иммунитет с возрастом угнетается, врожденный, напротив, активизируется.

С возрастом происходит постепенная утрата тимуса — органа, в котором происходит созревание иммунных Т-клеток. У пожилых людей, как правило, нарушена активация и способность к делениям таких клеток иммунной системы, как Т— и В-лимфоциты и естественные киллеры. В результате этих нарушений регуляции при старении наблюдается реактивация латентных вирусных инфекций под действием затаившихся в геноме вирусов, увеличивается заболеваемость различными инфекциями, аутоиммунными патологиями, повышаются риски опухолевых процессов.

Группа американских ученых из Университета штата Луизианы в опытах на мышах установила, что ожирение нарушает формирование Т-лимфоцитов и вызывает преждевременное старение тимуса. Полученные на мышах результаты, видимо, применимы и к людям, поскольку у страдающих ожирением людей среднего возраста, независимо от того, есть ли у них диабет 2-го типа, также нарушена функция тимуса. Таким образом, можно сделать вывод, что ожирение ускоряет связанную со старением инволюцию тимуса, что в итоге снижает разнообразие Т-лимфоцитов, ограничивая иммунную защиту.

Напротив, происходит гиперактивация воспалительных функций — увеличивается образование медиаторов воспаления. Клетки соединительной ткани (фибробласты), которые состарились и перестали делиться, а также избыточные жировые клетки становятся для организма источником воспалительных гормоноподобных белков — цитокинов, что приводит к системным воспалительным процессам, способствующим новому витку нейродегенерации, ишемической болезни сердца, заболеваниям почек, желудочно-кишечного тракта.

Критерий 3. Нарушение обмена веществ

Результаты исследований, выполненных на экспериментальных животных и человеке, указывают на то, что процесс старения сопровождается изменениями в способности тела регулировать баланс воды и электролитов, прежде всего натрия. Как правило, происходит дегидратация тканей, гипо— или гипернатриемия, наблюдается в целом негативный минеральный баланс. Кроме того, пожилые люди гораздо более восприимчивы к изменению этого баланса, чем молодые. Основные причины этих изменений отражены в таблице 18.

Таблица 18. Причины возрастных нарушений водно-солевого баланса

Пожилые люди зачастую страдают от дисбаланса натрия. Чаще речь идет о его недостатке в плазме крови и реже — об избытке. Недостаток натрия в крови (менее 130 ммоль/л) приводит к перераспределению воды из кровотока в ткани тела, что способствует возникновению отеков, наиболее опасный из которых отек головного мозга. Утрата натрия при старении вызывается повышенным мочеотделением, в том числе в связи с приемом диуретиков, гиперсекрецией антидиуретического гормона (вазопрессина), гипофункцией гормонов щитовидной железы, сердечной недостаточностью, болезнями печени и почек, сахарным диабетом, повышенной жаждой. Действенный способ избежать недостатка натрия — не превышать, но и не понижать суточную норму потребляемой жидкости.

Нарушение баланса других минералов, в частности кальция и магния при старении способствует остеопорозу. Оно связано с нарушением усвоения минералов и витамина D в кишечнике, изменением функции почек при старении. Недостаток магния может вызывать дополнительное снижение продукции мелатонина, ухудшая качество сна.

Необходимо позаботиться о балансе количества кальция в питании. Источниками кальция являются зеленые овощи (петрушка, салат листовой, лук), бобовые, орехи, рыба, цитрусовые, кунжутное масло (1 чайная ложка содержит суточную потребность организма в кальции). Для лучшего усвоения кальция организму необходимы магний, витамины B6, A и D.

Надо помнить, что кальций полноценно усваивается только при условии нормального функционирования желудка и кишечника. Такие болезни, как гастрит, язвенная болезнь, панкреатит, холецистит могут снизить всасываемость кальция на 80–90 %.

Кроме того, усвоению кальция мешают злоупотребление алкоголем, курение, кофеин и сладости в большом количестве, а также недостаток физической активности.

Стареющие ткани страдают от упадка энергетического метаболизма, что во многом связано с нарушением структуры и функций митохондрий.

Митохондрии участвуют в реализации важнейших метаболических функций — клеточного дыхания (выработки АТФ) и «сжигания» (бета-окисления) жирных кислот.

Выполнение этих задач в пожилом возрасте нарушается, что связано как с дисфункцией самих митохондрий, так и с нарушением митофагии — процесса уничтожения клеткой поврежденных митохондрий.

Старение митохондрий связано с накоплением окислительных мутаций и выпадением кусков митохондриальной ДНК, нарушением структуры, агрегацией и утратой функций митохондриальными белками, перекисным окислением липидов мембран, снижением эффективности митохондриальной электрон-транспортной сети.

Выпадения фрагментов митохондриальной ДНК приводят к тому, что митохондрии теряют способность участвовать в клеточном дыхании — синтезировать АТФ. В то же время «облегченная» версия этой ДНК легче копируется, и поэтому дефектные митохондрии успешнее размножаются внутри стареющей клетки, заполняя ее практически целиком.

Клетка, наполненная дефектными митохондриями, испытывает острый энергетический голод. Страдают все энергозависимые процессы — биосинтез белков, восстановление повреждений, межклеточный обмен сигналами.

Нарушение функций митохондрий с возрастом сопровождается увеличением образования перекиси водорода, которая в присутствии ионов двухвалентного железа распадается до крайне токсичного гидроксил-радикала. Несмотря на позитивную сигнальную роль некоторых свободных радикалов в стресс-ответе, выход их из-под контроля при старении нарушает качество клеточных белков, целостность мембран и генетическую стабильность митохондрий.

Профессор Вашингтонского университета Мэтт Каберлейн относит сахарный диабет 2-го типа, сердечную недостаточность и болезнь Паркинсона к митохондриальным заболеваниям, поскольку в их патогенезе ключевую роль играет дисфункция именно этой энергетической структуры клетки.

Как известно, в эволюции митохондрии произошли от симбиотических бактерий, поселившихся в древних предках эукариотических клеток.

Молекулярные повреждения тканей при старении сопровождаются выходом в кровь связанных с повреждением молекул, вызывающих системное воспаление. Существенный вклад в этот процесс вносят именно митохондрии.

Повреждение митохондрий, в частности, сопровождается выбросом в тканевую жидкость определенных пептидов и фрагментов митохондриальных ДНК. Из-за схожести митохондрий с бактериями особые рецепторы на поверхности клеток распознаю́т их молекулы как сигнал о бактериальном заражении.

Активация данных рецепторов запускает реакции врожденного иммунитета и воспаления, так как продукты распада митохондрий схожи с факторами, сопровождающими бактериальное заражение.

В процессе старения замедляется устранение поврежденных и нефункциональных митохондрий при помощи автофагии (а точнее, ее разновидности — митофагии), что провоцирует их накопление и хронический окислительный стресс, который нарушает баланс окислительно-восстановительных процессов в клетке. Как известно, процесс автофагии подавляется активностью киназы TOR, которая нарастает в стареющей клетке. Ингибиторы TOR (в частности, рапамицин) и снижение уровней аминокислоты метионина способны стимулировать митофагию.

Проведенная в экспериментах на модельных организмах индукция повышенной активности митохондриальной протеазы LON, устраняющей поврежденные митохондриальные белки, и митофагии, устраняющей дефектные митохондрии, способствует увеличению продолжительности жизни.

Критерий 4. Нарушение регенерации тканей

В 1961 году американцы Хейфлик и Мурхэд показали, что клетки, полученные из соединительной ткани и содержащиеся в питательной среде вне организма, способны поделиться лишь определенное количество раз. Этим нормальные фибробласты отличаются от опухолевых клеток, способных делиться при культивировании неограниченное количество раз. Данное явление получило название клеточного старения.

Клеточное старение — это необратимая утрата способности клеток к делению в регенерирующихся тканях. Результатом клеточного старения является появление остановивших свой клеточный цикл сенесцентных клеток.

Процессы клеточного старения лежат в основе нейродегенерации, остеопороза, дистрофии сетчатки, потери слуха, сердечно-сосудистых заболеваний, саркопении, одряхления, диабета 2-го типа, метаболического синдрома, недостаточности функций легких и почек, канцерогенеза, поскольку в результате них прекращается обновление клеточного состава тканей и органов.

Явление клеточного старения — неслучайный процесс. По мнению Джуди Кампизи, профессора из Института старения Бака, оно запрограммировано и выработалось в процессе эволюции как одна из форм ответа клетки на значительное повреждение. Являясь позитивным в раннем периоде жизни (подавляя развитие опухолей, участвуя в заживлении ран), клеточное старение становится негативным в позднем периоде жизни, вызывая старение организма и связанные с ним патологии.

Клеточное старение — универсальное явление. Ученым удалось наблюдать накопление неспособных к делению клеток с возрастом в коже, сетчатке, печени, селезенке, аорте, почках, легких человека и различных животных (приматов, грызунов, рыб).

Клеточное старение распространено в участках тела, затронутых возраст-зависимыми патологиями — трофическими язвами, атеросклеротическими бляшками, артритом, хронической обструктивной болезнью легких, накоплением висцерального жира, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, предопухолевыми поражениями, в головном мозге — при болезни Альцгеймера.

В настоящее время активно изучаются причины клеточного старения. Выделяют, по крайней мере, три причины необратимой остановки клеточного деления (рис. 23). Первый вид — это онкоген-индуцированное клеточное старение, когда клетка перестает делиться в ответ на накопление опухолеродных белков, гиперстимуляцию деления, активацию ряда сигнальных путей, отвечающих за направление ресурсов клетки на рост и деление. Второй вид — стресс-индуцированное старение, которое реализуется в некоторых типах клеток при возникновении двухцепочечных разрывов ДНК. Третий вид — репликативное старение, возникающее в ответ на укорочение теломерных концов хромосом. Все три вида, так или иначе, способствуют предотвращению или остановке опухолевого роста. Однако в условиях генетической нестабильности, имеющей место в старости, частота возникновения сенесцентных клеток резко возрастает, что приводит к нарушению регенерации тканей.

Рис. 23. Типы клеточного старения

Одна из причин, по которой клеточное старение выступает спусковым крючком возраст-зависимых патологий, заключается в его способности вызывать воспалительные процессы. Сенесцентные клетки секретируют воспалительные сигнальные белки — цитокины. Это так называемый старениезависимый секреторный фенотип стареющей клетки. Например, выделяемый сенесцентными клетками цитокин амфотерин активизирует сигнальные пути врожденного иммунитета, что приводит к усиленной секреции цитокинов воспаления макрофагами и последующей воспалительной реакции. В то же время хроническое воспаление ускоряет все основные возраст-зависимые патологии — от нейродегенерации до канцерогенеза. Старениезависимый секреторный фенотип эволюционно сформировался для того, чтобы сообщать сигнал о клеточном повреждении другим клеткам и стимулировать тканевую репарацию. Эта его роль проявляется, например, в процессе заживления ран. Кроме того, он является механизмом самоустранения сенесцентных клеток. Воспалительные цитокины привлекают иммунные клетки и вызывают атаку их источника. Однако возможности иммунитета с возрастом снижаются, и сенесцентные клетки перестают эффективно удаляться.