Центральным регулирующим органом всех физиологических функций в организме является гипоталамус — этот отдел головного мозга контролирует температуру тела, водно-солевой обмен, половое и пищевое поведение, эмоции и многое другое. Он осуществляет управление над телом посредством нейроэндокринной регуляции.
Концентрируя данные от всех органов чувств и сенсоров тела, гипоталамус запускает выработку гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез, приводящих к адаптации организма к изменяющимся условиям окружающей среды. Нейроэндокринные клетки гипоталамуса находятся в тесном взаимодействии с другими клетками головного мозга — так называемой микроглией, которая в норме защищает мозг от инфекции. Микроглиальные клетки берут свое начало от иммунных клеток — моноцитов крови. Хронический стресс и системное воспаление во всем теле вызывают гиперактивацию микроглии, она начинает выделять свободные радикалы и воспалительные белки, которые вызывают реакции врожденного иммунитета и воспаления в клетках гипоталамуса, тем самым нарушая гипоталамические функции, ускоряя процессы старения и провоцируя различные патологии во всем теле.
При помощи генной терапии группе ученых под руководством доктора Доншенг Каи из Колледжа Альберта Эйнштейна в США удалось приглушить индукцию врожденного иммунитета в гипоталамусе старых мышей, что привело к увеличению их продолжительности жизни и замедлению развития возраст-зависимых патологий.
Несколькими годами раньше нам удалось увеличить продолжительность жизни дрозофил, воздействуя на них фармакологическим ингибитором тех же самых процессов врожденного иммунитета.
Оказалось, что большой спектр нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов (аспирин, ибупрофен) и веществ растительного происхождения (куркумин, ресвератрол, пектиновые полисахариды) обладают выраженными геропротекторными свойствами, увеличивая продолжительность жизни модельным животным и замедляя развитие возраст-зависимых патологий у человека.
Дисбаланс микробиотыВ кишечнике, ротовой полости, глотке, урогенитальном тракте и на коже обитают сотни триллионов бактерий, принадлежащих к различным группам доядерных организмов — прокариот. Поскольку большинство из них не может существовать в микробиологической культуре, изучение разнообразия видов микрофлоры стало возможным лишь в последнее время благодаря появлению метагеномного подхода, основанного на секвенировании ДНК микроорганизмов. В последнее время начала формироваться так называемая «третья генетика» долголетия, нацеленная на выяснение биоразнообразия микробиома человека для последующей терапевтической его коррекции. Отечественные и зарубежные компании по генетическим исследованиям уже включили исследование микробиома в перечень оказываемых услуг.
Здоровая микрофлора, обитающая в кишечнике, играет важные функции: защищает от патогенных микроорганизмов, стимулирует лимфоидную систему и иммунитет, вырабатывает необходимые нам витамины, короткоцепочечные жирные кислоты и утилизирует неперевариваемые собственными ферментами человека компоненты пищи, питает и стимулирует клетки слизистой кишечника.
Нарушение состава кишечной микрофлоры связано с воспалительными заболеваниями кишечника, ожирением, диабетом обоих типов, сердечно-сосудистыми заболеваниями, атопией кожи, аллергией, колоректальным раком. Известна также связь с расстройствами центральной нервной системы — депрессией, аутизмом, болезнью Альцгеймера, деменцией, рассеянным склерозом. Несмотря на кажущуюся неочевидность связи микробиоты с функционированием головного мозга, известно, что индуцируемое патогенной микрофлорой системное воспаление приводит к активации микроглиальных клеток мозга и воспалительным процессам в само́й нервной ткани, способствующим снижению когнитивных способностей.
Подводя итог, следует отметить, что воспаление соответствует признакам критерия старения: его можно отследить на любом этапе развития практически любого возраст-зависимого патологического процесса, индукция воспаления вызывает ускорение старения, в то время как противодействие ему с помощью, например, противовоспалительных препаратов позволяет продлить жизнь.
Критерий 6. Хронический стресс
Стрессом называется неспецифическая реакция организма на любое воздействие, вызывающее нарушение постоянства внутренней среды. Факторы, способствующие возникновению в организме стресса, довольно многочисленны. Они могут быть внешними (экзогенными): повышенная или пониженная температура окружающей среды, колебания концентрации кислорода в воздухе, травмы, гиподинамия, инфекции, избыток или недостаток питательных веществ, токсины и химические мутагены, ионизирующие излучения и жесткий ультрафиолет. Они также могут быть внутренними (эндогенными): психологический, нейрогормональный, оксидативный стресс, митохондриальный стресс и стресс эндоплазматической сети.
Старение с полным основанием можно назвать хроническим стрессом. С возрастом все большее количество физиологических констант нашего тела выходит за допустимые пределы.
Наиболее явно нарушение постоянства видно по отклонениям от нормы показателей крови — ее pH, уровня глюкозы и других питательных веществ, количества липопротеинов разных классов, концентрации витаминов, макро— и микроэлементов. Возникающие отклонения вызывают активизацию компенсаторных процессов, которые зачастую приводят к большему повреждению, чем сами отклонения.
Стресс-гормоны и старениеГоворя о причинах хронического физиологического стресса у пожилых людей, нельзя не упомянуть постоянное повышение, особенно в утренние часы, уровня стресс-гормона кортизола. Воспалительные процессы в гипоталамусе, возникающие при старении, провоцируют выработку избыточного адренокортикотропного гормона, который ускоряет образование кортизола корой надпочечников. Этот жизненно важный стероидный гормон необходим, чтобы при остром стрессе быстро мобилизовать поступление в кровь запасов глюкозы, аминокислот, липидов, подавить воспалительные процессы. Его роль также важна в процессе пробуждения — с первыми лучами солнца уровень кортизола повышается, затем он увеличивает уровень глюкозы, и наш мозг просыпается. В то же время, понижая выработку инсулина, высокая концентрация кортизола длительное время поддерживает повышенный уровень глюкозы в крови. Вызывая сужение сосудов, он может нарушать питание тканей и вызывать артериальную гипертензию. Кортизол подавляет функцию гиппокампа (отдела головного мозга, отвечающего за память) и способствует уменьшению его размеров. В результате нарушений в гиппокампе у пожилых людей снижена память, способность к обучению, повышена раздражительность и склонность к депрессиям.
Давно известно, что у пациентов, регулярно проходящих лечение кортизолом (обычно они получают в десятки раз большие дозы кортизола, чем физиологическая норма), появляются признаки ускоренного старения кожи и преждевременно развиваются возраст-зависимые патологии — остеопороз, ожирение, ослабление иммунной системы. Кстати, тихоокеанский лосось, приходя на нерест, активизирует программу самоубийства, очень похожую на ускоренное старение, в основе которой — выработка высоких доз все того же кортизола. Погибшие животные служат субстратом для размножения зоопланктона, который является источником пищи для молоди в холодных, обедненных питательными веществами северных ручьях. Очевидно, что в человеческом обществе такое «самопожертвование», заложенное природой, совсем не нужно.
Хотите похудеть? Снижайте уровень кортизолаДоказано, что хронически высокие показатели кортизола провоцируют набор веса, особенно в области живота и поясницы. А это означает, что неважно, как много вы упражняетесь и насколько правильно питаетесь — вы не потеряете вес, если уровень кортизола у вас в крови будет оставаться высоким, так как это делает организм нечувствительным к инсулину.
В ходе одного исследования была проанализирована взаимосвязь между уровнем кортизола, чувствительностью к инсулину и количеством висцерального жира у мужчин. Мужчины с большим количеством висцерального жира имели повышенную выработку кортизола на протяжении всего дня, а также пониженную чувствительность к инсулину по сравнению с теми, у кого количество висцерального жира было меньше. Напротив, подкожный жир не обнаружил никакой связи с уровнем кортизола или инсулина.
Чтобы понизить уровень кортизола, нужно соблюдать следующие простые правила: уменьшить потребление кофеина (его много в крепком чае или кофе), высыпаться, регулярно выполнять физические упражнения, заниматься медитацией и слушать релаксирующую музыку, не допускать резкого повышения уровня сахара в крови, сбалансировать диету по антистрессовым микронутриентам (витамины группы В, магний, цинк, хром III, альфа-липоевая кислота). В некоторых случаях полезно принимать противострессовые препараты из таких растений, как женьшень, лимонник, астрагал, родиола розовая.
Чтобы понизить уровень кортизола, нужно соблюдать следующие простые правила: уменьшить потребление кофеина (его много в крепком чае или кофе), высыпаться, регулярно выполнять физические упражнения, заниматься медитацией и слушать релаксирующую музыку, не допускать резкого повышения уровня сахара в крови, сбалансировать диету по антистрессовым микронутриентам (витамины группы В, магний, цинк, хром III, альфа-липоевая кислота). В некоторых случаях полезно принимать противострессовые препараты из таких растений, как женьшень, лимонник, астрагал, родиола розовая.
Окислительный стрессОкислительным стрессом можно назвать устойчивое превышение уровня окислителей в клетке над уровнем восстановителей. Под окислителями прежде всего понимаются активные формы кислорода и азота — так называемые свободные радикалы (рис. 27). Окислительный стресс могут вызывать как внешние стресс-факторы (радиация, тяжелые металлы, гипоксия, гипероксия), так и внутренние процессы, связанные со старением, — дефекты митохондрий, хроническое воспаление, снижение количества антиоксидантных ферментов и веществ — перехватчиков свободных радикалов.
Рис. 27. Причины окислительного стресса
Узнай большеВ основном свободные радикалы в клетке образуются в процессе клеточного дыхания в митохондриях, однако некоторое их количество может возникнуть в цитоплазме, на поверхности клеток или в особых структурах клетки, таких как пероксисомы и микросомы.
Свободные радикалы в определенном количестве необходимы — они помогают клеткам печени и почек окислить и нейтрализовать токсины, клеткам иммунной системы — атаковать инфекционные агенты, синтезировать стероидные гормоны и другие гормоноподобные вещества, стимулируют защитные реакции клетки — остановку клеточного цикла, необходимую для починки повреждений, образование ферментов репарации ДНК, белков теплового шока и антиоксидантных ферментов.
Однако в случае хронического повышения уровня свободных радикалов, особенно в условиях избытка ионов железа и меди, повышающих их токсичность, возникает окислительный стресс, приводящий к повреждению клеточной ДНК, белков и мембран (рис. 28).
Рис. 28. Последствия окислительного стресса
Окислительный стресс приводит к накоплению повреждений и мутаций в митохондриальной и ядерной ДНК, к нарушению регуляции активности генов, укорочению концов хромосом, сшиванию между собой молекул белков, липидов и ДНК с образованием токсичных агрегатов — амилоида и липофусцина.
На тканевом и системном уровне окислительный стресс вызывает гибель клеток (апоптоз и некроз), клеточное старение и хроническое воспаление.
Протеотоксический стрессЛюбой белок в клетке и межклеточном матриксе[11] имеет риск подвергнуться различным патологическим модификациям, нарушающим его структуру и функцию. Это может быть:
1) необратимое окисление (так называемое карбонилирование);
2) неферментативная реакция с глюкозой и продуктами ее окисления — гликирование и гликоксидация с образованием конечных продуктов гликирования;
3) сшивание белков с продуктами окисления жиров — липидными пероксидами, а также белков между собой и с ДНК.
Поврежденные таким образом белки в норме подвергаются утилизации при помощи специальной структуры клетки — протеасомы, которая нарезает ненужные белки на кусочки либо особыми цитоплазматическими и митохондриальными ферментами. Активность этих ферментов и структур клетки с возрастом падает. Еще один способ избавления от агрегатов поврежденных белков или целых клеточных органелл — автофагия. В результате нарушения регуляции определенных генов с возрастом снижается активность процессов утилизации белковых агрегатов (микроавтофагия) и поврежденных митохондрий (митофагия). Как следствие происходит накопление старческого пигмента липофусцина, запускающего каскад неблагоприятных для нашего долголетия изменений и способствующих окислительному стрессу избежавших утилизации поврежденных митохондрий.
Кроме уничтожения нарушенного белка, отдельные повреждения белков подлежат восстановлению предназначенными для этого ферментами. При клеточном старении отмечается снижение уровней как утилизирующих, так и восстанавливающих ферментов. Особенно выраженные снижения активности отмечаются в митохондриях. Искусственная активация генов этих ферментов в экспериментах на модельных организмах приводит к увеличению продолжительности жизни и повышению устойчивости к окислительному стрессу. Таких же результатов удается достичь, работая со старыми клетками человека в лабораторных условиях.
Стоит отметить, что восполнение запасов цинка в организме пожилых людей приводит к снижению накопления окисленных белков и к активации ферментов, восстанавливающих функцию поврежденных белков.
Белок с естественной пространственной укладкой, как правило, растворим в воде, поскольку он несет на своей поверхности заряженные аминокислотные группы, тогда как окисленные белки утрачивают заряд, становятся водоотталкивающими и слипаются в агрегаты. Накопление агрегатов в зависимости от места их образования вызывает:
1) стресс в эндоплазматической сети (особой структуре, имеющейся в каждой клетке и служащей для сортировки и транспортировки вновь образованных белков), который выливается в нечувствительность клетки к инсулину, системное воспаление, клеточное старение или гибель клетки;
2) митохондриальный стресс, приводящий к порочному кругу, в результате чего поврежденная митохондрия выделяет еще большее количество свободных радикалов.
При хроническом физиологическом стрессе тоже наличествуют все характеристики, присущие критерию старения.
Критерий 7. Сбой внутренних часов
В разделе про влияние режима сна и отдыха на долголетие мы уже говорили, что нарушение суточных (циркадных) ритмов создает предрасположенность к системному воспалению, раку, сердечно-сосудистым заболеваниям, метаболическому синдрому и диабету, нейродегенеративным и когнитивным расстройствам, нарушениям сна. Некоторые острые патологии, такие как гипертонический криз, инфаркт миокарда, приступ астмы и аллергии, иногда имеют привязку к определенному времени суток. Нарушение синхронизации между внутренними часами и сигналами из окружающей среды приводит к появлению симптомов усталости, дезориентации, бессоннице, ухудшению общего состояния здоровья. Все эти факты не вызывают удивления, поскольку центральные (в головном мозге) и периферические (в печени, легких, сердце, почках, коже) внутренние часы играют немаловажную роль в регуляции метаболизма, циклов сна — бодрствования, ритмичности секреции гормонов, физической активности, перистальтики кишечника, температуры тела и артериального давления, регуляции уровней метаболитов в крови. Напротив, остановка внутренних часов вызывает окислительный стресс, нарушение синтеза регуляторных и других белков, воспалительные процессы, нечувствительность к инсулину, гормональный дисбаланс.
Отклонение внутренних часов от 24-часового ритма в эксперименте приводило к уменьшению продолжительности жизни мышей. С возрастом снижается активность ключевых генов, контролирующих внутренние часы организма. Мыши, у которых снижение активности было вызвано мутацией в этих генах, живут значительно меньше нормальных животных. Установлено, что искусственная активация некоторых из этих генов в мышечной ткани мышей приводит к увеличению продолжительности жизни. Аналогичные результаты были получены и на дрозофиле. Таким образом, сбой внутренних часов тоже соответствует всем трем характеристикам критерия, подходящего для выявления старения: его проявления можно зарегистрировать на ранней стадии, наличие сбоя ускоряет старение, а предотвращение — замедляет старение.
Эволюция механизмов старенияДля того чтобы понять, что такое старение, важно иметь представление, как и когда оно могло возникнуть. Тот взгляд на эволюцию старения, который будет изложен далее, базируется на следующем представлении: одновременно с эволюционными усложнениями и появлением все более сложных видов живых существ добавлялись все новые механизмы старения, для противодействия которым возникали соответствующие механизмы «антистарения».
Молекулярный уровень старения появился еще на гипотетической доклеточной стадии существования — преджизни (прогеноты). Разрывы цепей и повреждение нуклеотидов ДНК, денатурация ферментов, образование перекрестных сшивок имели место уже на заре жизни. У современных одноклеточных безъядерных организмов существуют защитные белки, противостоящие износу (молекулярные шапероны, супероксиддисмутазы, каталазы, пероксидазы и ферменты репарации ДНК). Таким образом, наравне с молекулярным старением на заре жизни возникли первые противодействующие ему системы антистарения.