Имеются сведения, касающиеся связи между перенесенными матерью во время беременности инфекционными заболеваниями и повышенным риском формирования аутизма у потомства. Так, эпидемия краснухи, наблюдавшаяся во многих странах мира в 1960-е гг., сопровождалась существенным увеличением частоты аутизма среди детей, родившихся у инфицированных женщин (Chess S., 1977).
Связь между инфекцией, перенесенной матерью во время беременности, и риском развития аутизма у ребенка отмечалась и в отношении таких инфекций, как токсоплазмоз, сифилис, ветряная оспа (Ciaranello A. L., Ciaranello R. D., 1995). Экспериментальные исследования, проведенные на животных, позволили выявить аналогичные закономерности (Brown A. S., Susser E. S., 2002). Механизмы, лежащие в основе ассоциации между инфекционными заболеваниями и риском психических нарушений у потомства, до конца не выяснены. Важная роль отводится активации выработки цитокинов в организме беременной на фоне переносимой инфекции. Цитокины – это белки малой молекулярной массы, которые выделяются в сыворотку крови в ответ на многочисленные стимулы, в числе которых инфекции, иммунная активация и стресс. Даже в тех случаях, когда переносимая беременной женщиной инфекция носит достаточно стертый характер, вырабатываемые цитокины проникают через плаценту к плоду. Цитокины сигнализируют о наличии воспалительного процесса путем активации ряда клеточных ферментов (киназ). Примечательно, что эти же ферменты принимают участие в регуляции процессов клеточной дифференциации растущего мозга, миграции нейронов и формирования синапсов. На мембранах формирующихся и уже сформированных нейронов имеются рецепторы к цитокинам. Поэтому воздействие цитокинов может вызывать как структурные, так и функциональные изменения клеток ЦНС (Jankowsky J. L., Patterson P. H., 1999; Gilmore J. H. [et al.], 2004; Bauer S. [et al.], 2007). В частности, цитокин IL-6 влияет на долгосрочную потенциацию нейронов – процесс, который, как полагают, влияет на последующую способность к обучению и память (Jankowsky J. L., Patterson P. H., 1999; Balschun D. [et al.], 2004). Экспериментальные исследования выявили, что цитокины IL-6 и IL-1b могут обусловливать «болезненное» поведение у мышей (шерсть животных вставала дыбом, появлялась ангедония, снижался аппетит) (Swiergiel A. H. [et al.], 1997). Эти же цитокины способствуют появлению общего ощущения разбитости, которое отмечается у человека на фоне заболеваний, а в экспериментах на добровольцах было выявлено, что инъекционное введение цитокинов вызывало признаки депрессии и тревоги у испытуемых (Reichenberg A. [et al.], 2001). Еще один цитокин – интерферон-альфа (IFN-á), который в ряде случаев назначается онкологическим больным для уменьшения побочных эффектов химиотерапии, также вызывает симптомы депрессии у пациентов (Raison C. L. [et al.], 2006). Не исключено, что патологическое воспаление, возникающее в организме плода на фоне инфекции, переносимой матерью, и продолжающееся уже после рождения ребенка, является кардинальной предпосылкой формирования симптомов шизофрении и аутизма. Это предположение подтверждается признаками текущей иммунной активации головного мозга у пациентов, страдающих указанными заболеваниями. При обследовании пациентов, страдающих шизофренией и аутизмом, нередко выявляются признаки нарушения иммунной регуляции. Эти признаки определяются при изучении анализов крови (Croonenberghs J. [et al.], 2002; Garver D. L. [et al.], 2003; Zhang X. Y. [et al.], 2005; Zimmerman A. W. [et al.], 2005), исследовании спинномозговой жидкости (Zimmerman A. W. [et al.], 2005; Chez M. G. [et al.], 2007), а также головного мозга (Vargas D. L. [et al.], 2005).
Особое место в перинатальном поражении плода занимает ВИЧ-инфекция. ВИЧ-инфекция (инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека) – медленно прогрессирующее заболевание, вызванное ретровирусами, поражающими иммунную и центральную нервную систему, с развитием иммунодефицитного состояния, приводящего к смерти больного от оппортунистических инфекций и опухолей. Первые официальные сообщения о новой инфекции появились в США в 1981 г. Вирус выделен в 1982 г. американским ученым Р. Галло, а в 1983 г. – французским исследователем Л. Монтанье. В 1986 г. Международный комитет по таксономии назвал возбудителя «вирусом иммунодефицита человека» (ВИЧ), а вызываемое им заболевание – «ВИЧ-инфекцией». Термин «синдром приобретенного иммунодефицита, СПИД» применяется для обозначения конечной или терминальной стадии заболевания. Вирус иммунодефицита человека относится к семейству РНК-содержащих ретровирусов. Вирус генетически и антигенно неоднороден: выделены ВИЧ-1 и ВИЧ-2. При заражении ВИЧ-1 продолжительность жизни 10–12 лет, ВИЧ-2 – 20–25 лет и более. Вирус относительно устойчив во внешней среде, однако разрушается при кипячении, действии ряда современных дезинфицирующих растворов. Источником инфекции являются больные различными клиническими формами заболевания и вирусоносители. Механизм передачи инфекции: гемоконтактный (половой, парентеральный пути передачи, а также вертикальный путь – от матери к плоду). При вертикальной передаче ВИЧ-инфекции заражение происходит трансплацентарно, интранатально (через околоплодные воды, содержащие вирус), а также постнатально (через грудное молоко). Факторами передачи являются кровь, семенная жидкость, вагинальный секрет, грудное молоко. Восприимчивость к заболеванию высокая, возможно, генетически детерминированная. Группа риска по ВИЧ-инфекции включает в себя внутривенных потребителей наркотиков; лиц, неразборчивых в половых связях; реципиентов крови, трансплантатов, больных гемофилией; детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных женщин.
Входными воротами ВИЧ-инфекции при естественных путях проникновения возбудителя являются слизистые оболочки половых органов и/или прямой кишки. Вирус распространяется лимфогенно, проникает в кровь, а затем – в различные органы и ткани. При искусственном заражении (гемотрансфузии, инъекции) вирус попадает непосредственно в кровь, что влияет на характер течения ВИЧ-инфекции.
Мишенями для ВИЧ становятся клетки, на мембране которых имеются белки-рецепторы CD4. Это, прежде всего, лимфоциты (Т-хелперы), макрофаги, а также некоторые клоны В-лимфоцитов и некоторые клетки ЦНС (нейроглия). Поверхностный гликопротеин вируса gp 120 соединяется с CD4-рецептором клетки-мишени, происходит фиксация, сбрасывание наружной оболочки вируса и проникновение нуклеокапсида вируса в клетку. С помощью фермента обратной транскриптазы из нитей РНК вируса строится ДНК, и далее ДНК вируса встраивается в геном клетки-хозяина, образуя провирус. В виде провируса в неактивной клетке ВИЧ может существовать годами. При активации лимфоцита под влиянием инфекционных или иных неблагоприятных факторов (ионизирующая радиация, аллергизация, стресс и т. п.) может происходить дальнейшая сборка вируса с участием фермента – протеазы. Для построения наружной оболочки ВИЧ использует мембрану клетки хозяина, что приводит к гибели клеток. Размножение возбудителя обусловливает снижение количества лимфоцитов (лимфопению) за счет уменьшения числа Т-хелперов. Изменение хелперной и координирующей функций лимфоцитов и макрофагов приводит к нарушениям во всех звеньях иммунитета. Нарушается выработка специфических антител на бактериальные и вирусные антигены, что способствует наслоению рецидивирующих инфекций.
Существуют нейротропные штаммы вируса, не действующие на лимфоциты, а поражающие клетки ЦНС (микроглию, астроциты) и макрофаги, что приводит к возникновению нейро-СПИДа, не сопровождающегося иммунодефицитом.
У детей заражение вирусом иммунодефицита человека в 70–80 % случаев происходит перинатально. Известно множество факторов, способствующих передаче ВИЧ от матери ребенку. Общие категории факторов риска включают в себя: количество вируса, с которым контактирует ребенок, продолжительность контакта; факторы, облегчающие передачу вируса от матери ребенку, характеристики вируса и восприимчивость ребенка к инфекции (Zeichner S. L., Read J. S., 2005). В настоящее время уже разработаны или изучаются клинические и организационные мероприятия, позволяющие устранить некоторые (хотя и не все) известные и предполагаемые факторы риска.
Профилактику передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку желательно начинать не тогда, когда ВИЧ-инфицированная женщина забеременеет, а до беременности, еще лучше – до заражения, т. е. в основе должна лежать профилактика ВИЧ-инфекции среди женщин детородного возраста и девушек-подростков. Основа профилактики ВИЧ-инфекции у подростков – ограничение числа половых партнеров, безопасный секс. В настоящее время наиболее надежным средством индивидуальной защиты являются презервативы. В отсутствие первичной профилактики ВИЧ-инфекции большое значение приобретает предупреждение нежелательных беременностей. Если же беременность наступает у ВИЧ-инфицированной женщины, профилактика ВИЧ-инфекции у ее будущего ребенка должна включать в себя следующие основные мероприятия (Zeichner S. L., Read J. S., 2005):
– добровольное обследование на ВИЧ и консультирование по вопросам ВИЧ-инфекции;
– полный отказ от грудного вскармливания (профилактика передачи вируса от матери к ребенку через грудное молоко);
– кесарево сечение, выполненное до начала родовой деятельности и излития околоплодных вод (для профилактики заражения ребенка во время родов);
– назначение матери и впоследствии ребенку так называемых антиретровирусных препаратов, тормозящих размножение вируса иммунодефицита.
Следует иметь в виду, что в условиях выполнения перечисленных мер профилактики вероятность передачи инфекции от матери ребенку составляет 1 %.
Важно также понимание того, что повышение вероятности выживания детей, избежавших заражения (а не просто снижение частоты перинатальной передачи ВИЧ), требует заботы о здоровье (в том числе психическом) самой ВИЧ-инфицированной женщины.
В случае заражения ребенка ВИЧ-инфекция у него, как и у взрослого, проходит в своем развитии ряд стадий (Покровский В. И., 1989).
Стадия инкубации.
Стадия первичных проявлений.
Острая лихорадочная фаза.
Бессимптомная фаза.
Персистирующая генерализованная лимфаденопатия.
Стадия вторичных заболеваний: потеря веса менее 10 % массы тела, поверхностные грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек; опоясывающий герпес; повторные фарингиты, синуситы; прогрессирующая потеря веса более 10 % массы тела; необъяснимая диарея или лихорадка более 1 мес.; волосатая лейкоплакия; туберкулез легких; повторные или стойкие бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов (без диссеминации) или грибковые поражения кожи и слизистых оболочек; повторный или диссеминированный опоясывающий герпес, локализованная саркома Капоши; генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные, паразитарные заболевания, пневмоцистная пневмония, кандидоз пищевода, внелегочный и атипичный туберкулез; кахексия; диссеминированная саркома Капоши; поражение ЦНС различной этиологии.
Терминальная стадия.
Поражение ЦНС у ВИЧ-инфицированных может проявляться в различные периоды заболевания, в том числе и в стадию острой ВИЧ-инфекции, а также в стадию персистирующей генерализованной лимфаденопатии, и обусловливается как непосредственным воздействием вируса на клетки ЦНС, так и влиянием оппортунистических и СПИД-индикаторных болезней. Поражения ЦНС характерны для детей, и нейро-СПИД выявляется у 50–90 % пациентов. В цереброспинальной жидкости обнаруживают антитела к ВИЧ. При компьютерной томографии головного мозга определяют атрофию коры и некоторое увеличение желудочков мозга, а также кальцификаты базальных ганглиев обоих полушарий.
Несмотря на многообразную симптоматику, действие вируса на нервную систему ребенка может, по существу, проявиться трояко (Zeichner S. L., Read J. S., 2005): ВИЧ-энцефалопатией, ВИЧ-зависимым угнетением ЦНС и отсутствием видимого влияния на ЦНС. ВИЧ-энцефалопатия – тяжелая болезнь, затрагивающая почти все функции ЦНС. Нарушаются движение, мышление, речь, социальные навыки и прочие функции, необходимые для повседневной жизни. При этом одни функции (например, способность говорить) часто страдают раньше и сильнее других (например, способности понимать речь). По характеру течения различают прогрессирующую (подострую и вялотекущую) и непрогрессирующую формы энцефалопатии. Подострая прогрессирующая энцефалопатия – самая тяжелая форма, при которой состояние ребенка неуклонно ухудшается, а ранее приобретенные навыки и умения утрачиваются. Вялотекущая прогрессирующая энцефалопатия замедляет или даже вовсе прекращает формирование новых навыков, не затрагивая при этом старых. Обе формы прогрессирующей энцефалопатии резко замедляют психомоторное развитие. Дети с непрогрессирующей энцефалопатией продолжают приобретать новые навыки, но медленнее, чем здоровые сверстники. Результаты психологического тестирования таких детей будут низкими, но стабильными в динамике. Распространенность ВИЧ-энцефалопатии у детей постепенно снижается, видимо, из-за повсеместного внедрения ранней и более эффективной терапии.
Новые случаи энцефалопатии регистрируют в основном у маленьких, ранее не леченных детей и старших детей на поздней стадии заболевания. ВИЧ-зависимое угнетение ЦНС характеризуется ухудшением отдельных показателей психического развития (до средне-низкого уровня по результатам стандартных тестов) или задержкой развития определенных психических функций при нормальном психическом развитии ребенка. Этот диагноз также ставят нормально развитым детям, если после начала или смены антиретровирусной терапии их психическая деятельность существенно улучшается. Несмотря на болезнь, дети адаптированы дома и успевают в школе. Благодаря современным методам лечения, эта легкая форма поражения ЦНС встречается теперь чаще тяжелой ВИЧ-энцефалопатии, превалировавшей в начале пандемии. Отсутствие видимого влияния ВИЧ на ЦНС констатируют у нормально развитых детей без неврологических или психических отклонений, которые могли бы быть обусловлены вирусом, и без существенных улучшений психической деятельности после начала терапии.
Нервно-психические нарушения у ВИЧ-инфицированных детей бывают напрямую не связаны с ВИЧ. Такие ВИЧ-независимые нарушения ЦНС часто поражают детей с особыми медицинскими и социальными факторами риска и могут сочетаться с нарушениями, вызванными ВИЧ. Дифференциальная диагностика сложна, но необходима для правильного лечения.
При развернутой ВИЧ-энцефалопатии болезнь одновременно захватывает различные структуры и функции мозга, причем некоторые сферы, например моторная либо сенсорная речь или выполнение размашистых либо тонких движений, могут страдать особенно сильно. У детей с менее тяжелой симптоматикой атрофия коры головного мозга захватывает, по данным компьютерной томографии, преимущественно передние отделы, чем и объясняется избирательное угнетение отдельных функций при сохранении нормального психического развития. Речь у ВИЧ-инфицированных детей и подростков страдает часто, иногда еще до того, как начинает ухудшаться интеллект, а временами даже на фоне антиретровирусной терапии, причем моторная речь нарушается гораздо сильнее сенсорной. При энцефалопатии нарушения тяжелее, но разница между моторной и сенсорной речью остается примерно такой же, как и в отсутствие энцефалопатии. Нарушения речи отчасти вызваны бедным набором слов, что, видимо, объясняется упрощением нейронных сетей в коре больших полушарий, а разница между моторной и сенсорной речью отражает общую для ВИЧ-инфекции закономерность преимущественного угнетения целенаправленных двигательных реакций. ВИЧ-инфицированные дети часто страдают нарушением внимания. Нарушения памяти находят в основном у детей, зараженных ВИЧ внутриутробно. У детей с ВИЧ-зависимым угнетением ЦНС частично нарушается словесная память: ухудшается способность воспроизведения слов при сохраненной способности к узнаванию ранее увиденных слов. Такая картина свидетельствует о нарушенном извлечении воспоминаний, что связано с поражением подкорковых структур. У ВИЧ-инфицированных детей часто изменяется поведение. По-видимому, на это влияют и непосредственное поражение ЦНС вирусом, и постоянная психическая травма от хронической болезни, и наследственные факторы. У детей с энцефалопатией страдают навыки самообслуживания и социальное поведение. Расстройства поведения выражены тем сильнее, чем тяжелее поражение головного мозга, по данным компьютерной томографии, и чем хуже иммунитет. Поражение ЦНС у ВИЧ-инфицированных детей отражается и на двигательной сфере. При энцефалопатии двигательные нарушения особенно тяжелы, вплоть до утраты ранее приобретенных навыков. Общая подвижность, особенно скорость бега и ловкость, страдает сильнее, чем способность к выполнению тонких движений. Возможна моторная апраксия мышцлица, которая нарушает речь и затрудняет кормление. Двигательные расстройства тормозят развитие ребенка и мешают повседневной жизнедеятельности, а также позволяют надежно предсказать прогрессирование болезни, поэтому в нейропсихологическое обследование ВИЧ-инфицированных детей обязательно должна входить оценка двигательных навыков. Прогрессирование патологического процесса проявляется нейропатиями, а также развитием СПИД-деменции в результате прогредиентно текущего энцефалита. Слабоумие может быть единственным клиническим симптомом, но чаще сочетается с различными заболеваниями, обусловленными иммунодефицитом.
Заболевание у детей в целом характеризуется более быстрым прогрессирующим течением и высокой частотой бактериальных инфекций. Классические СПИД-ассоциированные инфекции встречаются у детей реже и развиваются в поздние сроки.