Геном человека. Энциклопедия, написанная четырьмя буквами - Тарантул Вячеслав Залманович 17 стр.


Хромосома X

Это женская половая хромосома. Наличие двух хромосом X определяет женский пол. Пара для хромосомы X у мужчин — омертвевшая и короткая Y-хромосома. У женщин в одной из 2 хромосом X происходит инактивация всех тех генов, которые не имеют пары на хромосоме Y. В ходе эмбрионального развития эта хромосома на всех нужных участках покрывается особым инактивирующим белком Xist или сжимается «пеленкой» белка-гистона так туго, что не может работать. Генов в хромосоме X немного, и они сосредоточены, главным образом, в двух областях: прицентромерном районе короткого плеча и на конце длинного плеча. Снипсы концентрируются в середине длинного плеча хромосомы. Укажем лишь на небольшую часть заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы X: мышечная дистрофия Дюшенна, сидеробластическая анемия, рак груди, рак простаты, кардиомиопатия, хориоидеремия, дискератоз, эпилепсия, глицеролкиназная недостаточность, гонадотропиновая недостаточность, гемофилия В, ихтиоз, синдром Барта, мукополисахароидоз 2.

Y-хромосома

Эта маленькая половая хромосома определяет мужской пол у человека. Содержащиеся в ней последовательности рассматривают как очень «юные». Скорости мутаций в этой хромосоме в 4 раза выше, чем в хромосоме X. Гены, повторы и снипсы выявлены лишь на левом конце этой хромосомы (правый пока не полностью секвенирован). Здесь содержится большое число палиндромов. По этой причине появилось даже выражение: «Y-хромосома — зал зеркал». А вот генов в ней немного. По последним уточненным данным их максимальное число не достигает и 100. На 1 млн. букв-нуклеотидов в среднем приходится всего около 5 генов. Основная роль тех генов, которые имеются, заключается в контролировании дифференцировки пола, формировании яичек и процесса сперматогенеза. В частности, основной ген «самцовости», названный SRY (Sex-determining Region of Y), кодирует белок, который включает в работу многие гены других хромосом и тем самым вызывает каскад биохимических реакций (конечный результат — образование яичек). Ген SRY практически одинаков у всех людей, но в десять раз более отличен у людей и обезьян, чем все другие их гены. Иными словами, на сегодняшний день это самый консервативный ген внутри вида и самый динамичный между видами. Отмечены случаи, когда в клетках имеется не одна, а две и даже 3 копии хромосомы Y. Характерными признаками такой хромосомной патологии являются асоциальное поведение и различные психологические нарушения, характерные для 35% больных. Совсем немного генов в хромосоме Y ассоциировано с болезнями человека. Основные из них — гонадный дисгенез и синдром клеток Сертоли.

25-я ХРОМОСОМА — ВАЖНОЕ ДОПОЛНЕНИЕ (митохондриальный геном)

Мал золотник, да дорог.

Русская поговорка

Когда сейчас громогласно заявляют о полном секвенировании генома человека, то, как правило, подразумевают ядерный геном. На этом фоне как-то забывается, что в клетках имеются молекулы ДНК, расположенные не только в хромосомах, но и в таких уже упоминавшихся специфических внутриклеточных структурах, как митохондрии. И это тоже геном человека, но он называется митохондриальным, а ДНК — митохондриальной (сокращенно митДНК). МитДНК теперь называют иногда хромосомой 25 или М-хромосомой. Эта ДНК была секвенирована еще в 1981 году уже упоминавшимся Ф. Сенгером, что тоже было в свое время сенсацией, которая, однако, имела резонанс несопоставимо меньший, чем секвенирование ядерного генома. Что же представляет собой эта 25-ая хромосома человека?

В клетке человека насчитывается от 100 до 1000 митохондрий, в каждой из которых содержится от 2 до 10 молекул кольцевой митДНК длиной 16569 п. н. Таким образом, размер митохондриального генома примерно в 200 000 раз меньше ядерного. Интересно, что размер митДНК у человека — один из наименьших среди высших организмов (эукариот). Например, у дрожжей митДНК состоит из 78520 п. н. Человеческая митДНК содержит 37 генов, кодирующих 13 белковых цепей, 22 тРНК и 2 рибосомных РНК (рРНК) (рис. 30). Белковые цепи входят в состав белков, которые участвуют в основном в важнейшем внутриклеточном процессе, называемом окислительным фосфорилированием, который обеспечивает клетку энергией. За счет окислительного фосфорилирования в митохондриях осуществляется производство более 90% специальных молекул АТФ, являющихся основой энергетики клетки.

Рис. 30. Структура митохондриального генома человека (митДНК). В митДНК содержится 22 гена, кодирующих тРНК, 2 рибосомных гена (16S и 12S рРНК) и 13 белок-кодирущих генов. Стрелками указано направление транскрипции генов. Сокращения: ND1—ND6, ND4L — гены субъединиц НАД-Н-дегидрогеназного комплекса; COI—COIII — гены субъединиц цитохром-с-оксидазы; ATP6, ATP8 — гены субъединиц АТФ-синтетазы; Cyt b — ген цитохрома b

Всего же в процессе окислительного фосфорилирования задействовано 87 генов, но все недостающие 74 кодируются не митохондриальным, а ядерным геномом. Интересно, что в ядерном геноме обнаруживаются участки, подобные митДНК. Предполагается, что в процессе эволюции и при различных патологиях имела место миграция части митДНК в ядерный геном.

Важно, что устройство митохондриального генома существенно отличается от ядерного. В первую очередь, для митДНК характерно очень компактное расположение генов, как и в геноме бактерий. В отличие от ядерного генома митохондриальные гены соседствуют друг с другом и между ними практически отсутствуют межгенные промежутки. В ряде случаев они даже перекрываются на один нуклеотид: последний нуклеотид одного гена оказывается первым в следующем за ним. То есть гены набиты в митохондриальной ДНК, как сельди в бочке. Кроме того, большинство митохондриальных генов не содержит такие характерные для ядерных генов структуры, как интроны. Но это еще не все отличия. Выяснилось, в частности, что митДНК не подвержена такой модификации, как метилирование, которая характерна для ядерной ДНК.

Однако особенное удивление исследователей вызвал генетических код, используемый в митДНК. Хотя генетический код универсален (за очень небольшим исключением) во всем живом мире, в митохондриях используется некий его необычный вариант. Большинство кодонов в митохондриальных генах сходны с теми, которые имеются в ядерной ДНК, но наряду с этим имеются и принципиальные отличия. В митДНК человека изменили свой смысл четыре кодона. Терминирующими стали кодоны АГА и АГГ. Кодон УГА, являющийся в ядерной ДНК терминирующим, в митДНК не только не вызывает остановки трансляции, а кодирует аминокислоту триптофан. Аминокислоту метионин кодируют не один кодон АУГ, а еще кодон АУА, который в ядерном геноме кодирует аминокислоту изолейцин.

МитДНК ответственна в клетке за синтез всего лишь нескольких митохондриальных белков. Но эти белки очень важны для клетки, поскольку участвуют в осуществлении одного из важнейших процессов — обеспечении клетки энергией. Таким образом, митДНК — весьма ценное приложение к Энциклопедии человека. Белки, кодируемые непосредственно генами митДНК, синтезируются тут же в митохондриях. Для этой цели используется собственная РНК-полимераза и собственный аппарат белкового синтеза. Причина ясна — генетический код митохондрий особый, нужна и особая система биосинтеза.

Далеко не все белки, которые нужны для автономного существования митохондрий, кодируются митохондриальным геномом и синтезируются здесь же. Для этого их геном слишком мал. Большая часть митохондриальных белков и отдельных субъединиц этих белков кодируется основным, т. е. ядерным геномом и синтезируется в цитоплазме клеток. Затем они транспортируются в митохондрии, где взаимодействуют со специфическими белками, кодируемыми митДНК. Таким образом, между ядерным и митохондриальным геномом существует тесная взаимосвязь, они дополняют друг друга.

Почему в эволюции клетки случилось так, что очень небольшая часть ДНК содержится не в хромосомах ядра, а отдельно внутри митохондрий? В чем необходимость или преимущество такого распределения генетического материала, пока неизвестно. Для объяснения этого удивительного факта было придумано много гипотез. Одну из первых еще в далеком 1890 году высказал Р. Альтман. Однако она и на сегодняшний день сохранила актуальность. Согласно этой точке зрения, митохондрии появились в клетках высших организмов не в ходе внутриклеточного развития и дифференцировки, а в результате естественного симбиоза высших организмов с низшими аэробными организмами. Такое объяснение предполагает, что митохондриальный генетический код более древен, чем код, используемый в ядерной ДНК у современных организмов.

Но наряду с этим высказывалась и иная точка зрения, которая пока в равной мере имеет право на существование. Согласно последней, после перехода большинства генов из митДНК в ядерную ДНК в аппарате, обеспечивающем синтез белка в митохондриях, произошли какие-то мутации. Для того, чтобы процесс трансляции не нарушался, потребовались специальные мутации в генах митДНК, которые бы «компенсировали» нарушения и позволили бы измененному аппарату белкового синтеза осуществлять свою работу. Если исходить из этого предположения, тогда митохондриальный код следует рассматривать не как более древний, а, наоборот, скорее как более молодой.

В любом случае язык митДНК — это в определенном смысл «жаргон». Зачем он нужен митохондриям? Здесь можно провести параллель с жаргонами определенных социальных или профессиональных групп. Жаргон используется ими для сокрытия своих намерений и действий от посторонних, избежания чужого вмешательства в их дела. Возможно, и митДНК, благодаря использованию видоизмененного кода — жаргона, — изолируется от белок-синтезирующиего аппарата клетки, специализируясь на выполнении одной, но очень важной для клетки функции — производстве энергии.

Замечено, что митохондриальный геном более раним, чем ядерный геном. В результате в нем часто происходят различного рода мутации (точковые мутации, небольшие потери ДНК — делеции и, наоборот, вставки — инсерции). Сейчас уже установлены многочисленные болезни человека, связанные с изменениями в митДНК. Патологические мутации обнаружены почти во всех митохондриальных генах. При этом отмечают огромное разнообразие клинических признаков, обусловленных одним и тем же молекулярным повреждением. Обнаружена взаимосвязь некоторых мутаций и изменений в экспрессии генов митДНК с возникновением рака. В частности, неоднократно отмечалось при раке груди и лимфомах усиление транскрипции гена, кодирующего одну из цепей белкого комплекса, участвующего в снабжении клеток энергией (субъединицы II цитохром-с–оксидазы). Некоторые, к счастью, редкие, тяжелые наследственные болезни человека также обусловлены мутациями в отдельных генах митДНК. В России сейчас существует специальная программа диагностики и профилактики митохондриальных болезней.

Еще один удивительный факт, связанный с митДНК, касается ее наследования. Оказалось, что митДНК передается из поколения в поколение принципиально иначе, чем хромосомная ДНК. Организм человека развивается из оплодотворенной яйцеклетки, которая содержит хромосомы обоих родителей. При оплодотворении в яйцо проникает сперматозоид с набором отцовских хромосом, но практически без отцовских митохондрий и, следовательно, без какой-либо отцовской митДНК. Только яйцеклетка предоставляет зародышу свою митДНК. Это ведет к важным последствиям: митДНК передается только по женской линии. Мы все получаем митДНК только от своей матери, а она еще раньше от своей, и так далее в ряду только женских поколений. Сыновья в отличие от дочерей не передают свою митДНК — цепочка оборвется. Таким путем ДНК образуют клоны — наследственные линии, которые могут только разветвляться (если у женщины родилось несколько дочерей), но в отличие от хромосомной ДНК не могут объединяться в одном организме и создавать новые генетические комбинации. По этой причине было интересно провести сравнение митДНК у представителей различных человеческих этнических популяций, то есть рас и народностей. Такого рода сравнения были начаты еще в конце 80-х годов прошлого века и продолжаются до сих пор. Подробнее мы еще поговорим об этом далее.

Таким образом, такие базовые процессы в клетке, как транскрипция, трансляция, репликация и репарация митДНК, в значительной мере зависят от ядерного генома, но пока не до конца ясно, как эти два генома интегрированы друг с другом. Изучение механизмов межгеномного взаимодействия может стать полезным во многих отношениях, в частности для понимания интегральной картины различных патологий человека, включая и злокачественное перерождение клеток.

ЧАСТЬ II. ФУНКЦИЯ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА

КОРОЛЕВА УМЕРЛА — ДА ЗДРАВСТВУЕТ КОРОЛЕВА!

То, что мы знаем, — ограниченно,

а то, чего мы не знаем, — бесконечно.

П. Лаплас

Наука всегда оказывается не права.

Она никогда не решит вопроса,

не поставив при этом десятка новых.

Б. Шоу

Итак, грандиознейший проект человечества под названием «Геном человека» успешно завершился, и, как принято считать, Энциклопедия человека вчерне написана. Конечно, трудно переоценить важность этого события. Некоторые сравнивают его с первым полетом на Луну, другие признают одним из наиболее значимых достижений науки в истории прошедшего тысячелетия. И все эти оценки не преувеличены. Но теперь это уже пройденный этап. Определение полной последовательности нуклеотидов ДНК всех хромосом человека дала нам в руки огромную информацию, которой, однако, предстоит пользоваться и расшифровывать долгие годы. Условно говоря, проделана работа по засеву и удобрению поля, на котором вскоре можно ожидать богатый урожай. В руки человека попала гигантская библиотека, которая создавалась долгие годы, и разрозненные тома которой выходили много лет. Торжества по случаю завершения этой работы напоминают забивание «серебряного костыля» на протяженной железной дороге, по многим отдельным участкам которой движение давно уже было налажено, но до полного освоения которой еще потребуются огромные многолетние усилия. Ведь ДНКовый текст генома человека пока лишь только «считан» со сверхминиатюрного природного носителя информации — ДНК — и занесен на обычные электронные — компьютерные базы данных. При этом мы пока еще не владеем полностью «грамотой» генетического языка, скрывающего многочисленные секреты человека. Вот в чем причина, почему нельзя говорить, как это часто делают журналисты (да и мы иногда говорили выше ради красного словца), что геном человека расшифрован. Он не расшифрован, а только прочитан, или выражаясь по-научному, — секвенирован. К самой расшифровке генома ученые-генетики только приступают. Можно привести такую аналогию. Например, специалистам очень давно известно о существовании агванского письма, которое применялось в раннем средневековье на территории Азербайжана и Дагестана. В распоряжении ученых имеются письменные памятники этого письма, рукописный список его алфавита (т. е. текст только списан). Несмотря на все это, тайна агванского письма (секреты, которые он несет) остается до сих пор в значительно мере неразгаданной.

Завершение проекта «Геном человека» открыло новую эру, часто называемую постгеномной. По прошествии 2–3 лет первоначальная эйфория начала спадать, и стало очевидным, что пройден только первый, относительно легкий этап — структурный. Если сравнивать с объемом работы, который еще предстоит проделать мировой науке для того, чтобы наши знания о геноме человека кардинально изменили качество жизни человечества, то можно сказать, что на сегодня сделано крайне мало. Теперь предстоит новый, несомненно более сложный этап, называемый учеными функциональным. Энциклопедия человека напечатана и издана, но прежде чем понять суть жизни, надо научиться читать этот текст целиком, а мы пока можем прочесть только отдельные абзацы, да еще далеко не полностью даже на отдельных страницах. Важно понимать, что геном — хранилище информации, которую нельзя свести к одним генам. Каждый этап развития и функционирования отдельных клеток и организма в целом не запрограммирован автоматически в одном геноме, а зависит также от множества различных внутренних и внешних факторов.

Сегодняшняя ситуация подобна той, о которой говорил Козьма Прутков: «Где начало того конца, которым оканчивается начало?». На повестке дня стоит новый лозунг: «От структуры — к функции», то есть, говоря по-научному, от структурной геномики — к функциональной геномике человека. Уже начался бурный прогресс в изучении механизмов работы как отдельных генов, так и генома в целом. Именно достижения в этом направлении определят в конечном итоге успех всех тех начинаний, ради которых и старались исследователи, когда расшифровывали (извините, секвенировали) геном человека. Королева по имени структурная геномика сделала свое дело, наследственная королева — функциональная геномика — взошла на трон.

Назад Дальше