Таким образом, было твердо установлено, что различные типы BB4 и BBO являются главной причиной развития СПИДа у человека и его ближайших родственников – обезьян соответственно. Подобно всем другим ранее известным вирусам эти вирусы являются паразитами, которые размножаются только в живых клетках организма хозяина. При этом они оказывают патологическое действие, диаметрально противоположное действию ранее обнаруженного вируса HTLV-1. Тогда как HTLV-1 превращает нормальную Т-клетку в злокачественную и вызывает безудержное размножение Т-хелперов, и BB4, и BBO, наоборот, убивают эти клетки.
Сразу же стало ясно, что и BB4, и BBO относятся к семейству ретровирусов, но не к той подруппе, к которой относится ранее обнаруженный ретровирус HTLV–L Они принадлежат к особой подгруппе ретровирусов под названием «лентивирусы» («медленные» вирусы). Лентивирусы были довольно хорошо известны ученым еще до начала эпидемии СПИДа. Первый ленивый ретровирус был открыт в далеком 1904 г., когда французы А. Балле и А. Карре обнаружили фильтрующийся агент, вызывающий анемию у лошадей – вирус инфекционной анемии лошадей. Затем были открыты другие лентивирусные инфекции сельскохозяйственных животных. Типичными лентивирусами являются давно изученные вирус висны у овец, кошачий вирус иммунодефицита у кошек, вирус артрита у коз. Кроме сходства по своему строению эти вирусы вызывают однотипные патологии. Например, заражение овец вирусом висны приводит к длительному хроническому заболеванию, которое тянется порой до двух и более лет. Но затем, так же как и при инфицировании BB4, неизбежно наступает летальный исход.
Как уже говорилось, все ретровирусы имеют одну особенность – их генетический аппарат (геном) состоит из молекулы РНК, что отличает их от высших организмов и бактерий, у которых гены закодированы в молекулах ДНК. Поэтому, прежде чем размножиться и оказать влияние на клетки, ретровирусу требуется перевести информацию, записанную в молекуле РНК, в форму ДНК. Ретровирусы сами по себе это сделать не могут, для своего развития они используют элементы клетки, в которую проникают. По этой причине их иногда называют «молекулярными пиратами».
Как же выглядит этот страшный смертоносный пират по имени ВИЧ? В общих чертах строение ВИЧ подобно другим представителям подсемейства лентивирусов. Строение вируса оказалось не слишком сложным, но с помощью нескольких «хитроумных» механизмов, о которых мы поговорим позднее, вирус беспрепятственно проникает в организм человека и успешно там распространяется. Первоначальные данные были получены с помощью электронного микроскопа. В микроскопе вирусная частица (вирион) ВИЧ выглядит как некая шарообразная микрочастица диаметром около 100 нм, что составляет 1/10000 миллиметра (т. е. в тысячи раз меньше обыкновенной клетки), которая имеет форму икосаэдра (двадцатигранника). Для сравнения на линии длиной 1 см могут разместиться до 100 тыс. вирусных частиц, а на площади с копеечную монету – несколько десятков миллионов возбудителей.
ВИЧ представляет собой простой «футляр» (капсид), в котором хранятся две молекулы РНК (вирусный генетический аппарат) (рис. 6). Вся поверхность «футляра» покрыта шиповидными выростами, общее число которых равно 72. Поэтому обычно ВИЧ изображают похожим на противолодочную мину времен Второй мировой войны, на поверхности которой расположены белковые «грибы», служащие вирусу отмычкой для проникновения в клетку крови человека. Иногда вирус сравнивают еще с подушкой, утыканной иголками.
Наружная оболочка ВИЧ состоит из двойного слоя липидов, который происходит из мембраны клетки хозяина. «Шляпка» гриба, встроенного в мембрану, состоит из четырех молекул белка по имени gp120 (gp – сокращенно от англ. слова гликопроте-ин, а цифра – его молекулярный вес в тысячах дальтон). «Ножка» гриба формируется из четырех молекул другого гликопро-теина – gp41, которые встроены в мембрану. Так как мембрана имеет клеточное происхождение, то на ее поверхности и внутри нее сохраняется множество клеточных белков. Под наружной оболочкой располагается сердцевина вируса (кор), которая имеет форму усеченного конуса и образована двумя тысячами молекул белка р24. Внутренная поверхность мембраны выстлана так называемым матриксным белком р17. Кроме того, в коре присутствуют три фермента, которые необходимы для осуществления важнейших стадий в жизненном цикле вируса после заражения им клетки: обратная транскриптаза, интеграза и протеаза.
У ВИЧ, как и у других ретровирусов, вся генетическая информация закодирована в молекуле РНК. Внутри сердцевины
Рис. 9. Схемы взаимодействия ВИЧ с разными типами клеток с участием рецептора (CD4) и корецепторов (CCR5 и CXCR4)
Рецепторы и корецепторы для ВИЧ имеются на поверхности нескольких типов клеток иммунной системы. Наличие С4-ре-цептора позволяет называть все эти клетки С4-лимфоцитами. В частности, на мембране уже упоминавшихся Т-лимфоцитов-хел-перов имеется С4-рецептор и CXCR4-корецептор. С4-рецеп-тор содержится также на поверхности макрофагов и дендритных клеток, которые также одновременно несут и корецептор CCR5 (рис. 9). На ранней стадии ВИЧ-инфекции вирусы обычно имеют большее сродство с макрофагами, поэтому их называют М-троп-ными. Белок оболочки этих вирусов gp120 способен связываться одновременно с С4-рецептором и CCR5-корецептором. На более поздних стадиях ВИЧ приобретает сродство с Т-клетками, поскольку белок gp120 видоизменяется и становится способным связываться с клетками, содержащими как С4-рецептор, так и CXCR4-корецептор. По этой причине такие вирусы называют Т-тропными.
Понятно, что ключевой для взаимодействия ВИЧ и клетки С4-белок-рецептор когда-то возник и существует сейчас в некоторых типах клеток совсем не для того, чтобы вирусу было удобно в них проникать. Это очень важный клеточный белок, который обычно участвует на самых первых этапах сложного процесса передачи сигналов при активации Т-клеток. А ВИЧ просто сумел подобрать «ключ» именно к этому «замку». В результате в организме человека атака вируса идет главным образом именно на С4-содержащие клетки. Основным способом попадания BИЧ внутрь таких клеток человека является его физическое связывание как с белком-рецептором, так и белком-корецептором, расположенными на клеточной оболочке (рис. 9). Bирус иногда сравнивают с гаечным ключом фиксированного размера: за гайки меньшего размера он не сможет зацепиться, а гайки большего размера вообще не войдут в его паз. Как уже говорилось, взаимодействие вируса и рецептора на поверхности клеток можно также сравнить с ключом и замком. Когда ключ входит в замок – стыковка вируса и клетки произошла, после чего дверь открывается. Происходящее за этим слияние внешней оболочки вируса с мембраной клетки-мишени обеспечивает легкое проникновение (перетекание) вируса внутрь клетки. При этом BИЧ «раздевается» там: освобождается от своей оболочки.