Большое распространение бронхолегочной патологии в развивающихся странах - предмет для беспокойства в будущем [37]. Поэтому сегодня на первый план для исследователей выдвигается изучение генов, взаимодействующих с окружающей средой. Окружающая среда - это ключ к пониманию генетики. Генетические результаты не могут иметь большого смысла, если окружающую среду не брать во внимание. Ученые постепенно приходят к выводу, что изучение генотипов только в изолятах может завести в тупик. С другой стороны, целый ряд генетических факторов, сцепленных с определенным заболеванием индивидуума, приводит к развитию болезни в том случае, если конкретные пусковые механизмы окружающей среды тоже имеют место. Это и объясняет тот факт, почему так трудно определить генетические маркеры для МФЗ, и подчеркивает необходимость мультидисциплинарных подходов для объективной оценки генетических данных.
9
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Фогель Ф., Мотульски А.М. Генетика человека. - 1990.
2. Babadjanova G., Allolio B., Beuschlein F. et al. Polymorphism of the glycogen synthase gene and non-insulin-dependent diabetes mellitus in the Russian population // Metab. Clin. and Exper. - 1997. - Vol. 46. - 2. - P. 121 - 122.
3. Bartoloni L., Blouin J.L., Pan Y. et al. Mutations in the DNAH11 (axonemal heavy chain dynein type 11) gene cause one form of situs inversus totalis and most likely primary ciliary dyskinesia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 16. - P. 10282 - 10286.
4. Borth W. 2-macroglobulin, a multifunctional bindinig protein with targeting Characteristics // FASEB J. - 1992. Vol. 6. - P. 3345 - 3353.
5. Bush A., O'Callaghan C., Boon A. Primary ciliary dyskinesia // Arch. Dis. Child. - 2002. Vol. 87. - 5. - P. 363 - 365.
6. Chodhari R., Mitchison H.M., Meeks M. Cilia, primary ciliary dyskinesia and molecular genetics // Paediatr Respir Rev. - 2004. - Vol. 5. - 1. - P. 69 - 76.
7. Clarke L., Grubb B.R., Gabriel S.E. Defective epithelial chloride transport in a gene-targeted mouse model of cystic fibrosis // Science. - 1992. - Vol. 257. - P. 1125 - 1128.
8. Cookson W., Young R.P., Sandford A.J. et al. Maternal inheritance of atopic IgE responsiveness on chromosome 11q // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 381 - 384.
9. Crowley J.J., Sharp H.L., Freier E. Fatal liver disease associated with 1-antitrypsin deficiency PI M1/PI Mduarte // Gastroenterology. - 1987. - Vol. 93. - P. 242 - 244.
10. Crystal R.G. Cystic fibrosis // In: Human gene transfer. Collogue INSERM. - 1991. - P. 319 - 322.
11. Davies K. Fast forward for gene therapy // Nature. - 1993. - Vol. 361. - P. 672 - 673.
12. Devriendt K., Zhang J., van Leuven F. A cluster of 2-macroglobulin-related genes (a2M) on human chromosome 12p: cloning of the pregnancy-zone protein gene and an a2M pseudigene // Gene. - 1989. - Vol. 81. - P. 325 - 334.
13. Edford-Lubs M.L. Allergy in 7000 twin pairs // Acta Allergol. - 1971. - Vol. 26. - P. 249.
14. Erlich H.A., Gelfand D., Sninsky J.J. Recent advances in the polymerase chain reaction // Science. - 1991. - Vol. 252. - P. 1643 - 1651.
15. Ferrie R.M., Schwarz J.J., Robertson N.H. et al. Development, multiplexing and application of ARMS tests for common mutations in the CFTR gene // Amer. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol. 51. - P. 251 - 262.
16. Fliegauf M., Omran H. Novel tools to unravel molecular mechanisms in cilia-related Disorders // Trends Genet. - 2006. - Vol. 22. - 5. - P. 241 - 245.
17. Gadek J.E., Pacht E.R. The proteinase-antiproteinase balance within the human lung: implications for the pathogenesis of emphysema // Lung. - 1990. - Vol. 168. - P. 552 - 564.
18. Geremek M., Witt M. Primary ciliary dyskinesia: genes, candidate genes and chromosomal regions // J. Appl. Genet. - 2004. - Vol. 45. - 3. - P. 347 - 361.
19. Hayden C., Pereira E., Rye P. Mutation screening of interferon-gamma (IFN-gamma) as a candidate gene for asthma // Clin. Exp. Allergy. - 1997. - Vol. 27. - 12. - P. 1412 - 1416.
20. Hirano K., Sakamoto T., Uchida Y. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-2 gene polymorphism in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. - 2001. - Vol. 18. - P. 748 - 752.
21. Holzbaur E., Vallee E. DYNEINS: molecular structure and cellular function // Annu. Rev. Cell Biol. - 1994. - Vol. 10. - P. 339 - 372.
22. Hubbard R., Sellers S., Czerski D. Biochemical efficiecy and safety of monthly augmentation therapy for a1-antitrypsin deficiency // J. Amer. Med. Ass. - 1988. - Vol. 260. - P. 1259 - 1264.
23. Humbert M. Trembath R.C. Genetics of pulmonary hypertension: from bench to betside // Eur. Respir. J. - 2002. - Vol. 20. - P. 741 - 749.
24. Immervoll T., Wjst M. Currens status of the asthma and allergy database // Nucleic Acids Res. - 1999. - Vol. 27. - 1. - P. 213 - 214.
25. Janus E.D., Philipps N.T., Carrell R.W. Smoking, lung function and 1-antitrypsin deficiency // Lancet. - 1985. - P. 152 - 154.
26. Jenkins M.A., Hopper J.L., Giles G.G. Regressive logistic modelling of familial aggregation for asthma in 7,394 population-based nuclear families // Genet. Epidemiol. - 1997. - Vol. 14. - 3. - P. 317 - 332.
27. Kabesch M., Kauffmann F., von Mutius E. New ways in respiratory genetics // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 28. - P. 1079 - 1080.
28. Kartagener M. Zur Pathogenese der Bronchiektasien // Beitr. Klein. Erforsch. Tuberk. Lungenkr. - 1933. - Bd. 83. - S. 489 - 501.
29. Kerem B.S., Rommins J.M., Buchanan J.A. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis // Science. - 1989. - Vol. 245. - P. 1073 - 1080.
30. Kispert A., Petry M., Olbrich H. et al. Genotype-phenotype correlations in PCD patients carrying DNAH5 mutations // Thorax. - 2003. - Vol. 58. - 6. - P. 552 - 554.
31. Laitinen T., Kauppi P., Ignatius J. et al. Genetic control of serum IgE levels and asthma: linkage and linkage disequlibrium studies in an isolated population // Hum. Mol. Genet. - 1997. - Vol. 6. - 12. - P. 2069 - 2076.
32. Laurell C.B., Eriksson S. The electrophoretic 1-globulin pattern of serum in 1-antitrypsin deficiency // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1963. - Vol. 15. - P. 132 - 140.
33. Le Souёf P.N., Candelaria P., Goldblatt J. Evolution and respiratory genetics // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 28. - P. 1258 - 1263.
34. Leto T.L., Lomax K.J., Volpp B.D. et al. Cloning of a 67-kD neutrophyl oxidase factor with similarity to a non-catalytic region of p60c-src // Science. - 1990. - Vol. 248. - P. 727.
35. Lomas D.A., Wang Z.M., Rubin H. Inhibition of neutrophil chemotaxis by active site mutants of 1-antichymotrypsin. Part 2 // Amer. Rev. Resp. Dis. - 1992. - Vol. 145. - P. A201.
36. Luisetti M., Seersholm N. 1-Antitrypsin deficiency. 1: Epidemiology of 1-antitrypsin deficiency // Thorax. - 2004. - Vol. 59. - P. 164 - 169.
37. Martinez F.M. Genes, environments, development and asthma: A reappraisal // Eur. Respir. J. - 2007. (in press).
38. Martinez F.D., Solomon S., Holberg C.J. et al. Linkage of circulating eosiniphils to markers on chromosome 5q // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 158. - 6. - P. 1739 - 1744.
39. Marx J. Dissecting the complex diseases // Science. - 1990. - Vol. 247. - P. 1540 - 1542.
40. McIntosh I., Cutting G.R. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and the ethiology and pathogenesis of cystic fibrosis // FASEB J. - 1992. - Vol. 6. - P. 2775 - 2782.
41. Meeks M., Bush A. Primary ciliary dyskinesia // Ped. Pulm. - 2000. - Vol. 29. - P. 307 - 316.
42. Meisen C. Molekular biologische Untersuchungen bei PI-Z-bedingter Alpha-1-Antitrypsin-Defizienz // Diss. Bonn. - 1988.
43. Nolte D. Asthma // München-Wien-Baltimore. - 1998.
44. Poller W., Faber J.P., Klobeck G. Cloning of the human alpha2-macroglobulin gene and detection of mutations in two functional domains: bait region and thiolester site // Hum. Genet. - 1992. - Vol. 88. - P. 313 - 319.
45. Pyeritz R.E. A revolution in medicine like no other // FASEB J. - 1992. - Vol. 6. - P. 2761 - 2766.
46. Rosenwasser L.J. Structure/function variants as candidate genes in asthma: linkage vs. association for relevance // Clin. Exp. Allergy. - 1998. - Vol. 28. - P. 90 - 92.
47. Royer-Pokora B., Kunkel L.M., Monaco A.P. Cloning the gene for an inherited human disorder - chronic granulomatous disease - on the basis of its chromosomal location // Nature. - 1986. - Vol. 322. - P. 32 - 37.
48. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning // Cold Spring Harbor. - 1989.
49. Sefton L., Kelsey G., Kearney P. A physical map of the human PI and AACT genes // Genomics. - 1990. - Vol. 7. - P. 382 - 388.
50. Shero J.H., McCormick M.K., Antonarakis S.E. et al. Yeast artificial chromosome vectors for efficient clone manipulation and mapping // Genomics. - 1991. - Vol. 10. - P. 505 - 508.
51. Stites D.P., Stobo J.D., Fudenberg H.H. et al. Allergic disease in basic and clinical immunology // Eds. Los Altos, California. - 1982.
52. Tsui L.C., Buchwald M., Barker D. et al. Cystic fibrosis locus defined by a genetically linked polymorphic DNA marker // Science. - 1985. - Vol. 230. - P. 1054 - 1057.
53. Ulbrecht M., Eisenhut T., Bonisch J. et al. High serum IgE concentrations:association with HLA-DR and markers on chromosome 5q31 and chromosome 11q13 // J. Allergy Clin. Immunol. - 1997. - Vol. 99. - P. 828 - 836.
54. Wadsworth M. Inter-generational differences in child health. In: Measuring socio-demographic change // OPCS Occasional Paper (London). - 1985. - Vol. 34. - P. 51 - 58.
55. Walter К., Gottlieb D.J., O`Connor G.T. Environmental and genetic risk factor and gene-environment interactions in the pathogenesis of chronic obstructive lung disease // Environ. Health Perspect. - 2000. - Vol. 108. - 4. - P. 733 - 742.
56. Weissenbach J., Gyapay G., Dib C. et al. A second-generation linkage map of the human genome // Nature. - 1992. - Vol. 359. - P. 794 - 801.
document:
$pr:
version: 01-2007.1
codepage: windows-1251
type: klinrek
id: kli8450652
: 02.1. РЕСПИРАТОРНАЯ ФУНКЦИЯ ЛЕГКИХ
meta:
author:
fio[ru]: З.Р. Айсанов, Е.Н. Калманова, Ж.К. Науменко
codes:
next:
type: dklinrek
code: I.II
Настоящая глава посвещена вентиляции и кровотоку, которые лежат в основе газообмена. Хотя легкие выполняют целый ряд нереспираторных функций, такие, как метаболическая и удаление патологических компонентов из циркуляторного русла, тем не менее дыхательная функция является основной. При болезнях органов дыхания нарушаются вентиляция, кровоток и газообмен, что приводит к дыхательной недостаточности и смерти.
type: dkli00018
ВЕНТИЛЯЦИЯ
Дыхательные пути представляют собой последовательность разветвляющихся трубок. При делении они становятся уже и короче, а количество их возрастает по мере проникновения в легкие. Бронхи, включая терминальные бронхиолы, представляют собой проводящие дыхательные пути, основной функцией которых является доставка воздуха в газообменные отделы легких. Поскольку проводящие дыхательные пути не содержат альвеол, они представляют собой анатомическое мертвое пространство .
Каждой респираторной бронхиоле соответствует респираторная единица - ацинус. Каждая терминальная бронхиола делится на респираторные бронхиолы, от стенок которых отпочковываются единичные альвеолы. Далее идут альвеолярные ходы - структуры, полностью связанные с альвеолами. Этот отдел легких, где присутствуют альвеолы, называется респираторной зоной. Отдел, расположенный дистальнее к терминальным бронхиолам, называется еще переходной, или респираторной, зоной, так как отделы респираторных бронхиол, где отсутствуют альвеолы, не выполняют респираторной функции. Расстояние от терминальной бронхиолы до наиболее дистально расположенных альвеол составляет всего лишь 5 мм, тем не менее респираторная зона составляет большую часть легких (ее объем около 2 - 3 л).
Сегодняшние представления о морфологии дыхательных путей с функциональной точки зрения во многом базируются на работах E. Weibel. В этих работах измерялись количество, длина, ширина и углы деления дыхательных путей. Были предложены модели, которые хотя и являются идеализированными, тем не менее позволяют проводить различные виды анализов респираторных кривых (таких, как кривая давление - объем) (рис. 2--1).
path: pictures/2-1.png
Рис. 2-1. Дыхательные пути человека в соответствии с моделью A. Weibel (AD, AS - альвеолярные мешочки, BL - бронхиолы, BR - бронхи, RBL - респираторные бронхиолы, TBL - терминальные бронхиолы, Z - генерации дыхательных путей. RBL, AD и AS формируют промежуточную и респираторную зоны (Weibel E.R. Morphometry of the Human Lung. - Berlin: Springer-Verlag, 1963).
Наиболее часто используется, так называемая, идеализированная модель А, в которой первые 16 генераций, включая терминальные дыхательные пути составляют проводящую зону. Следующие три генерации составляют респираторные бронхиолы, с альвеолами, число которых возрастает к периферии (переходная зона). Далее идут три генерации альвеолярных протоков и одна генерация альвеолярных мешочков, которые формируют истинную респираторную зону.
Эта идеализированная, дихотомически разветвляющаяся система чрезмерно упрощена, поскольку в некоторых отделах легких имеет место уменьшение количества генераций (менее 23, от трахеи до альвеолярных мешочков), в то время как в других отделах количество генераций может быть большим. Некоторые несоответствия данной модели были подвергнуты критике некоторыми авторами, которые предложили альтернативные модели, особенно дистальных отделов легких. В частности, предложено начинать отсчет генераций в обратном порядке - с терминальных альвеол (такая система используется для классификации рек и их притоков).
Тем не менее, модель Weibel позволяет объяснить многие явления в респираторной физиологии, например, замедление линейного воздушного потока в периферических дыхательных путях вследствие резкого увеличения площади поперечного сечения после 16-й генерации, в результате чего модель дыхательных путей может быть представлена в форме тромбона (рис. 2--2).
Результатом значительного изменения площади воздухоносных путей на уровне периферии является резкое замедление воздушного потока в области терминальных бронхиол. В проксимальных отделах имеет место конвекционный поток. При достижении дистальных отделов линейная скорость продвижения газа резко снижается и дальнейший газовый транспорт осуществляется путем молекулярной диффузии. На уровне альвеол диффузия в газовой фазе становится единственным механизмом движения газов.
path: pictures/2-2.png
Рис. 2-2. Диаграмма, демонстрирующая резкое возрастание площади поперечного сечения дыхательных путей в респираторной зоне в соответствии с моделью Weibel (West J.B. Respiratory Physiology - the Essentials. 7th ed. - Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins, 2005).
Частицы аэрозоля, поступающие в легкие, задерживаются на уровне терминальных бронхиол и не способны продвигаться дальше из-за прекращения конвекционного потока и большой массы, делающей невозможным дальнейшее движении путем диффузии. Потому область терминальных бронхиол является преимущественным местом оседания и патогенного воздействия поллютантов.
type: dkli00019
ЛЕГОЧНЫЕ ОБЪЕМЫ И ЕМКОСТИ
Транспорт газов в легких зависит от степени и скорости изменения легочного объема. Вентиляционная функция легких необходима для обновления газового состава воздуха в альвеолах. Уровень легочной вентиляции определяется двумя характеристиками - глубиной дыхания, или дыхательным объемом (ДО - Vt), и частотой дыхательных движений. Для оценки вентиляции обычно используют показатель минутной вентиляции легких (или минутный объем дыхания МОД - Ve), обозначающий количество воздуха, выдыхаемого легкими в течение одной минуты.