Мы обновили результаты, включив в них последние испытания, и теперь в Кокрейновском обзоре – 234 испытания, исследующих 60 различных клинических состояний3. Мы подтвердили первоначальные результаты, что плацебо-вмешательства в целом не оказывают важного клинического эффекта и что трудно отличить истинный эффект плацебо от предвзятого сообщения о нем.
Вы, наверное, удивлены, почему я так много говорю об эффектах плацебо, а не лекарств. Это потому, что эффекты лекарств определяют по сравнению с плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях. И если ослепление не безупречно, мы ожидаем, что сообщенный эффект от лекарства преувеличен, особенно когда результаты субъективны, как в случае с общим настроением или болью.
Как часто ослепление не работает? Довольно часто, по двум причинам. Во-первых, в испытаниях, называемых двойными слепыми, возможно, не было проведено эффективного ослепления в самом начале. Например, исследователи, которые провели шесть двойных слепых исследований антидепрессантов или транквилизаторов, отметили, что во всех случаях плацебо отличалось от активного препарата по физическим характеристикам, таким как текстура, цвет и толщина4. Во-вторых, даже когда препарат и плацебо неотличимы по своим физическим характеристикам, обычно трудно поддерживать ослепление во время испытания, потому что лекарства имеют побочные эффекты, например, антидепрессанты вызывают сухость во рту.
Из-за всех этих проблем истинная разница в улучшении состояния в 60% и 50% при использовании, соответственно, антидепрессантов и плацебо, вероятно, значительно меньше, чем 10%. Но давайте сначала предположим, интереса ради, что эти показатели верны, и разработаем испытание со следующими показателями улучшения (смотрите таблицу 3.1, стр. 76). Мы случайно разделили 400 пациентов на две группы, при этом у 121 из 200 пациентов (60,5%) было улучшение на активном лекарстве, а у 100 из 200 пациентов (50,0%) – на плацебо. Следует ли считать, что лекарство лучше, чем плацебо, или могла ли разница, которую мы наблюдали, возникнуть случайно? Мы можем проанализировать это, задав следующий вопрос: насколько частой будет разница в 21 пациента или более, если повторить это испытание много раз? Правда состоит в том, что лекарство не имеет никакого эффекта.
Таблица 3.1. Результаты рандомизированного исследования, сравнивавшего антидепрессант с плацебо
Этот пример был слишком упрощенным, поскольку «ослепление» редко нарушается для всех пациентов, но упражнение тем не менее отрезвляет. Даже если «ослепление» нарушается только по отношению к нескольким пациентам, этого может быть достаточно, чтобы сделать недостоверный результат достоверным. Хробьяртссон c коллегами отметили в своем обзоре, что 36-процентное преувеличение эффекта лечения, связанное с отсутствием «ослепления» оценщиков, было вызвано неправильным распределением результатов по медиане у 3% оцененных пациентов на каждое клиническое испытание (что соответствует 12 пациентам из общего числа, в данном случае – 400).
Требуется очень небольшое нарушение принципа «ослепления», чтобы превратить совершенно неэффективный препарат в якобы эффективный.
Невозможно переоценить важность этого открытия. Большинство лекарств имеют выраженные побочные эффекты, поэтому не может быть никаких сомнений, что «ослепление» нарушается у многих пациентов в большинстве плацебо-контролируемых исследований. Когда мы используем лекарства, чтобы спасти людей от смерти, нарушения «ослепления» не имеют значения, так как мы можем с уверенностью сказать, жив пациент или нет. Однако такие ситуации редки. В большинстве случаев лекарства используются для снижения симптомов или уменьшения риска осложнений при болезни, и результаты очень часто субъективны, например уровень депрессии или шизофрении, тревоги, слабоумия, боли, качества жизни, функциональных способностей (часто называемых повседневной активностью), тошноты, бессонницы, кашля и одышки. Даже решение о том, перенес ли пациент сердечный приступ, может быть довольно субъективным (смотрите главу 4, стр. 86).
Рандомизированное клиническое испытание – наиболее надежный метод оценки эффектов лечения. Но мы слишком легко верим результатам этих экспериментов, если клиническое испытание было «слепым» и основной результат сопровождается достоверной величиной значения P.
Тревожнее всего, что все лекарства приносят вред, при этом многие из них вообще неэффективны. Поэтому мы добросовестно вредим огромному числу пациентов, поскольку рандомизированные исследования не всегда дают понять, какие из лекарств не работают.
На этом фоне легко понять, почему компании, которые показали, что их лекарство действует на определенную болезнь, в дальнейшем могут тестировать его при совершенно не связанных с этим заболеваниях и находить, что оно также работает и при них. Нарушение «ослепления» является основной причиной, почему гораздо легче изобретать новые заболевания, чем новые лекарства7, 8. Легко показать определенный эффект на простой или чуть более сложной шкале, которая, в довершение всего, может иметь малое клиническое значение, а дальше пусть маркетинговая машина делает остальное.
Однажды один из членов моего гольф-клуба, старше меня по возрасту, признался, что не уверен в эффективности своих таблеток от деменции. Он хотел знать, прекратить ли их принимать, и просил моего совета. Я редко даю советы пациентам, не являясь их врачом и специалистом в конкретной области и не имея представления об их анамнезе. Однако он также сказал, что его беспокоят побочные эффекты лекарства и высокая цена. Учитывая, что эффект лекарств от деменции совсем не впечатляет, а клинические испытания, спонсированные фармой, имели весьма субъективные результаты, а также помня о многих других смещениях в подобных испытаниях, я сделал исключение из правила. Сказал, что не советую больше принимать это лекарство. Правда, он был довольно дементным и вряд ли последовал моему совету, скорее всего, он скоро забыл об этом разговоре.
Невозможность стопроцентного «ослепления» должна сделать врачей гораздо более осторожными; они должны внимательно наблюдать, думать дважды, прежде чем назначать лекарства, четко прописывать в дневниках, какой именно результат хотят получить и когда, и, конечно, не забывать отменить препарат, если эффект не достигнут.
Осознать, что совсем немногим лекарства приносят пользу, поможет ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить, NNT – number needed to treat). Это величина, обратная разности рисков. Так, если мы считаем, что 60 процентам пациентов, получающих антидепрессант, и 50 процентам, получающим плацебо, станет лучше, – ЧБНЛ составит 1/(60% – 50%) = 10.
Это означает, что только одному из 10 пациентов, которых мы лечим антидепрессантом, он принесет пользу. Если принять, что любой возможный эффект плацебо настолько мал, что мы можем им пренебречь3, то более того, это означает, что для остальных девяти пациентов не имело никакого значения, получили они препарат или нет, кроме его побочных эффектов и стоимости. Даже если мы не примем результаты, которые показали, что плацебо в целом довольно неэффективны, все равно доказано, что очень немногие пациенты получают пользу от антидепрессанта. На самом деле все гораздо хуже, не только из-за отсутствия эффективного «ослепления», но и потому, что разница в 10% взята из клинических испытаний, проводимых промышленностью, которые были тщательно просчитаны и тестировали только тех пациентов, которые с наибольшей вероятностью реагировали на лекарства (смотрите главу 16, стр. 285)9. В реальной практике ЧБНЛ намного выше, чем 10.
Если же идет речь о профилактике, то ЧБНЛ становится значительно больше. Статины – очень популярный тип лекарств, так как они снижают уровень холестерина. Клиническое испытание 1994 года показало, что из 30 пациентов с очень высоким риском коронарного приступа, получавших симвастатин в течение 5 лет, помогал он только одному10. При этом в 1990-х, когда он был еще патентованным препаратом, симвастатин очень дорого стоил. Я проанализировал таблицу 1 в статье, которая описывала пациентов, включенных в исследование. Хотя 80% испытуемых уже перенесли сердечный приступ, только одна треть получала аспирин, хотя доказано, что аспирин буквально спасает жизни. Более того, четверть из них были курильщиками! Выходит, мы могли бы спасти много жизней очень дешево, напоминая врачам, что пациенты должны получать аспирин, а также что их нужно уговорить бросить курить. Доказано, что даже краткие беседы с врачом влияют на курильщиков11.
Статины до сих пор активно рекламируют здоровому населению, как промышленность, так и некоторые энтузиасты-врачи, но польза от них в качестве профилактики сердечно-сосудистых заболеваний крайне мала.
Когда данные восьми клинических испытаний были объединены в Кокрейновском обзоре, исследователи обнаружили, что статины уменьшали общую смертность на 16%12. Звучит эффектно, и это хороший пример того, как промышленность рекламирует хорошие результаты. Однако это ровным счетом ничего не говорит о пользе профилактики, так как мы не знаем уровень смертности среди тех, кто не принимал статины. Авторы сообщили, что 2,8% участников клинических испытаний умерли (обратите внимание, что я не называю здоровых людей пациентами, так как они ими не являются). Чего в этом обзоре не хватало, так это ЧБНЛ. Снижение на 16% от частоты 2,8% дает частоту 2,35%, и ЧБНЛ составляет 1/(2,8%–2,35%) = 222.
Чтобы понять, что означает этот результат, нужно тщательно прочитать весь обзор. Получается, что средний возраст участников составил 57 лет и, для начала, они были не совсем здоровы. Некоторые исследования включали только пациентов с диабетом, гипертонией или повышенным уровнем липидов, а некоторые в дополнение к этому – пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Более того, доля курильщиков колебалась от 10% до 44% в клинических испытаниях, которые приводили такие данные. Также необходимо знать, как долго принимать статины, чтобы они принесли пользу, поэтому большинство исследований длились несколько лет. Наконец, то, на что я всегда обращаю внимание: финансировались ли испытания фармацевтической промышленностью или шли за счет государственных средств? Ведь многие испытания фармы так никогда и не публикуются, если результаты неутешительны. Только одно из испытаний, представивших данные о смертности от всех причин, финансировалось государством. Мне представляется, и авторы обзора подтвердили это в обсуждениях, что снижение общей смертности на 16% сильно преувеличено. Например, проводилось большое финансированное государством клиническое испытание ALLHAT-LLT, которое не было включено в обзор, потому что более 10% пациентов имели сердечно-сосудистые заболевания. Это исследование не обнаружило никакого снижения смертности, а отношение риска составляло 0,99 (95%, доверительный интервал от 0,89 до 1,11, что означает, что мы на 95% уверены, что истинный эффект лежит где-то между 11-процентным снижением общей смертности и ее 11-процентным увеличением).
Авторы призвали с осторожностью примененять статины для первичной профилактики, аргументируя это тем, что некоторые клинические испытания были остановлены слишком рано, когда показанная польза была большой, и что во многих случаях налицо было выборочное представление результатов. Они также отметили, что многие испытания не сообщили о каких-либо побочных эффектах, хотя их не могло не быть. К сожалению, резюме этого обзора, которое и читают большинство людей, дает другое впечатление. В нем отмечено, что произошло снижение общей смертности и при этом не было четких доказательств какого-либо вреда, причиненного статинами, воздействия на качество жизни или повышения мышечной боли.
Эта информация ненадежна. Статины вызвают боль в мышцах и слабость, и я вновь приведу пример из гольф-клуба. Один из моих коллег, ученый-физик, признался мне, что ему нужно принимать статин всю оставшуюся жизнь, потому что у него был сердечный приступ. Это его серьезно беспокоило, поскольку боль в мышцах затрудняла ходьбу на расстояние в 18 лунок. Он также отметил, что все его знакомые, принимавшие статины, также страдали от мышечной боли или слабости, или от того и другого. Он почитал медицинскую литературу и недоумевал, почему всего несколько испытуемых сообщили о боли в мышцах. Тогда я рассказал, что занимаюсь медицинскими исследованиями, и он спросил, в чем причина такого огромного несоответствия между тем, что пациенты испытывали, и тем, что говорила литература. Я рассказал, как масштабно фармацевтическая промышленность манипулирует испытаниями, когда речь идет о вреде препаратов. Он совсем не удивился.