Когда я начал работать в фармацевтической промышленности в 1975 году, среди работников промышленности еще сохранялось уважение к врачам и имелись ограничения в отношении того, что могло сойти с рук. Исследователям предоставлялась разумная степень академической свободы, и престижнее было работать в отделе клинических испытаний, чем в отделе маркетинга.
К 1980 году все изменилось. Маркетологи становились все громче и агрессивнее, как внутри промышленности, так и по отношению к врачам, а клинические испытания были интегрированы в маркетинг. Бизнес-менеджеры и продавцы со слабым пониманием науки и медицины, а то и вообще без него, иногда с опытом продаж холодильников или автомобилей или после службы в армии в низком ранге взяли под контроль не только клинические, но и фундаментальные исследования, что имело катастрофические последствия. Один работник фармы объяснил, как полезные лекарства, такие как ацикловир от герпеса, зидовудин для лечения СПИДа и циметидин против язвы желудка, едва добрались до рынка, потому что менеджеры не видели в них необходимости25. Сформировалась жесткая бюрократическая корпоративная культура, включающая множество этапов, блок-схем и «древ решений», которая не имеет ничего общего с культурой ученых. «Эпидемия» лекарств-бестселлеров сместила фокус с инноваций на препараты-клоны.
В своей автобиографии великий патриарх шведской медицины кардиолог Ларс Верке рассказывает похожую историю. Верке много лет успешно проработал в компании Astra и стал руководителем фармацевтического подразделения, но компания постепенно деградировала, и вскоре пост генерального директора занял продавец, который стал педалировать выпуск лекарств от кашля и других бесполезных продуктов вместо работы над лекарствами против инфарктов и инсультов, сохраняющими множество жизней26. Когда Верке несколько раз заметил, что предложения, выдвинутые генеральным директором, который практически ничего не знал о медицинских исследованиях, основаны на ошибочных предположениях, его исключили из совета директоров. Ведь споры на основании научных фактов – это трудно и долго. Важно было продать идею и заручиться сторонниками. В академическом мире можно было бы обсуждать и аргументировать свои предпочтения, даже если это включало критику взглядов других участников – что часто и происходит, – однако подобное немыслимо в совете директоров Astra, где решения принимались до начала заседаний. Возражения не приветствовались, даже когда факты и решения были явно ошибочны. Сохранить лицо – вот что было важно.
Я давно знаю Верке: он принял приглашение стать членом консультативного совета Северного Кокрейновского центра, который я основал в 1993 году. Поэтому читать об этих событиях его жизни очень тяжело. В прошлом несколько фармацевтических компаний были основаны усилиями дальновидных и честных ученых, которые искренне хотели помочь пациентам. Например, Джордж Мерк в своем выступлении 1950 года говорил, что компания Merck никогда не забудет, что медицина существует для людей, а не для денег.
Наука оказалась в тени маркетинга, а профессора в конечном счете стали промоутерами фармацевтических компаний. При этом многим ученым внутри промышленности претит сам процесс27, но они ничего не могут поделать. Добросовестность исчезла навсегда, а жадность стала главным стимулом. Прибыль на единицу проданной продукции в фарме всегда была намного выше, чем в других отраслях, например в 1960 году она составляла 11% по сравнению с 6% во всех компаниях Fortune 500, включающих ее же28. Но в 1980-х, когда маркетологи взяли верх, прибыли фарминдустрии взлетели и к 2011 году составили 19%! В 2002 году общая прибыль 10 фармацевтических компаний, входящих в Fortune 500, превысила прибыли всех остальных 490 компаний, вместе взятых29.
Рынок лекарств настолько прибылен, что отделы продаж в США только с 1996 по 2001 год в два раза увеличили численность своих торговых представителей. В статье с красноречивым названием «Дилеры лекарств» подсчитано, что средний возврат с каждого доллара в фарме составляет 10 долларов!30
Рандомизированные испытания были придуманы для того, чтобы защитить нас от многих бесполезных лекарств на рынке, но, как ни странно, их взяла на вооружение большая фарма, которая теперь использует их для получения одобрения лекарств, не приносящих никакой пользы и при этом весьма вредных.
Марсия Энджелл, бывший редактор «Медицинского журнала Новой Англии», в 2010 году призналась: «Теперь невозможно верить большей части опубликованных клинических исследований или полагаться на врачей и авторитетные руководства. Мне неприятно это говорить, но именно к такому выводу я пришла за два десятилетия работы в качестве редактора»31.
Курт Фюрберг, опытный клинический исследователь, сетовал на отсутствие академической свободы в сотрудничестве с фармацевтической промышленностью: «Компании ведут жесткую игру, а многие исследователи не могут ответить им тем же. Вы отправляете статью в компанию для комментариев, и в этом опасность. Согласитесь ли вы с теми изменениями, которые внесет компания? Будете ли вы постепенно сдавать позиции, чтобы в конце концов капитулировать? Сложная ситуация для тех, кому нужны деньги на важные исследования»32.
Наиболее красноречивое описание для системы, нарушившей социальный договор с пациентами, согласившимися участвовать в испытаниях во имя науки, а не для увеличения прибылей конкретной компании, было дано заместителем главного редактора «Журнала Американской медицинской ассоциации» Драммондом Ренни33:
«ЧТО ТАКОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ? Процесс одобрения начинается с доказательств, почерпнутых из клинических испытаний. Может быть, полезно сравнить клинические испытания, с которыми знакомы исследователи, с судебными разбирательствами[2], которые доходят до судов. Мне кажется важным, что судебный процесс сохраняет свою силу и уважение общества, потому что различные его участники – судья, присяжные, адвокаты, свидетели и полиция – независимы друг от друга.
В клинических испытаниях все по-другому. Слишком многое зависит от спонсора или производителя препарата – в их интересах сделать всех участников зависимыми и содействовать как можно большему числу конфликтов. Перед процессом одобрения спонсор организует клиническое испытание – выбираются препарат, доза и способ введения компаратора (или плацебо). Поскольку клиническое испытание разработано для получения выгодного компании результата, неудивительно, что препарат сравнения часто используется в неправильной дозе или вводится неправильным методом. Спонсор платит тем, кто собирает доказательства, – врачам и медсестрам, так что неудивительно, что они влияют на результаты дюжиной способов. Все результаты стекаются к спонсору, который анализирует доказательства, выбрасывает то, что неудобно, и держит все в секрете – даже от врачей-исследователей. Производитель преподносит FDA кусочки доказательств и платит ей (= судьям), чтобы держать это в секрете. Экспертные группы (= присяжные), которым обычно спонсоры оплачивают «консультационные услуги», принимают решение об утверждении, часто при поддержке проплаченных организаций пациентов, которые заполняют «зал суда» (этот трюк называется «астротурфинг»). Если клиническое испытание в этих условиях показывает, что лекарство работает, спонсоры платят субподрядчикам за фальсификацию результатов исследования и быстрое их распространение. Также они платят «выдающимся» ученым за право включить их в список «авторов», чтобы придать исследованию видимость достоверности, и часто публикуют выводы в журналах, существование которых зависит от спонсоров. Если препарат оказывается бесполезным или вредным, клиническое испытание будет похоронено, и всем напомнят об их соглашениях о конфиденциальности. Если же испытание организовано иным образом, спонсор откажется его поддерживать. Но даже если оно организовано в соответствии с пожеланиями спонсора, он может внезапно все прекратить, оставив пациентов и врачей в подвешенном состоянии.
Короче говоря, у нас есть система, где обвиняемый, адвокаты, полиция, судья, присяжные и даже судебные репортеры, – все вынуждены прийти к единственному выводу: о том, что новый препарат полезен».
Врачи прекрасно знают, что означают «достоверные промышленные испытания». Когда врачам представляли тезисы плана испытаний, они подходили к нему менее строго, если оно финансировалось промышленностью, но при этом более неохотно выписывали лекарства, одобренные в ходе таких испытаний, чем лекарства, изученые Национальными институтами здоровья (NIH)34.
Это исследование было опубликовано в «Медицинском журнале Новой Англии», редактор которого Джеффри Дражен раскритиковал его в своей статье. Он поставил вопрос о том, оправдано ли такое предубеждение, и утверждал, что «несколько примеров неправильного использования публикаций промышленностью, включая искажение дизайна или результатов клинических испытаний, было непомерно раздуто в СМИ»35.
Более того, он отметил, что NIH-спонсируемые исследователи также имеют стимулы, такие как академическое признание, пытаясь намекнуть, что они тоже фальсифицируют результаты. Аргументация Дражена, как и самой промышленности и других ее апологетов, не выдерживает никакой критики. Пресса не виновата; у нас нет даже нескольких примеров искажений, помимо научной литературы, которая часто находится под влиянием промышленности. А академические мотивы не являются столь же сильными факторами, как экономические.
Что действительно демонстрируют аргументы Дражена, так это распространенный конфликт интересов в среде влиятельных медицинских журналов, о чем я буду говорить в следующей главе.
Вот пример. Систематический обзор показал, что анализ по подгруппам в клинических испытаниях более распространен в журналах с высоким импакт-фактором и в испытаниях без статистически значимых для первичного исхода результатов. Финансируемые промышленностью исследования в два раза чаще сообщали результаты анализа по подгруппам по сравнению с испытаниями, не финансируемыми ею, и в два раза чаще не имели предварительной гипотезы о подгруппах36. Это очень плохо. Нельзя проводить анализ по подгруппам, когда основной анализ не показал статистически значимого результата. Манипуляция данными до тех пор, пока некоторые из них не покажутся достоверными, называется «массажем» данных или «рыболовной экспедицией». Если ловить рыбу достаточно долго, можно что-то поймать, даже старый ботинок.
У Дражена проскальзывает одна мысль: академики могут быть (но обычно не бывают) такими же несговорчивыми, как фармацевтическая промышленность. Несмотря на закон о свободе информации и заявления NIH, что совместное использование данных имеет большое значение для будущего здоровья людей, никто, кажется, так и не получил доступ к данным NIH-финансируемых испытаний37. Когда исследование показало, что у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) мозга меньше, чем у остальных, и критики подозревали, что это следствие лекарств, в доступе к данным было отказано.
Примером «рыболовной экспедиции» стало исследование NIH 1990 года с высокими дозами стероидов у 487 пациентов с повреждением спинного мозга38. Данные, опубликованные в абстракте «Медицинского журнала Новой Англии», были взяты у некого числа рандомизированных участников испытания, и было описано влияние на неврологическое состояние пациентов, получавших препарат в течение 8 часов после травмы. Звучит подозрительно, так как критерий включения состоял в том, что пациенты должны получать лечение в течение 12 часов. Так зачем создавать дополнительное произвольное отсечение времени? Оказалось, что если проанализировать всех пациентов, никаких существенных эффектов не было. Исследователям, предъявившим претензии, было отказано в доступе к данным, и один из них рассказал журналисту, что перестал сотрудничать с главным автором, потому что он «всегда пытался выискать что-то, чего я не видел»37.
Четырнадцать лет спустя масштабное испытание стероидов под названием CRASH, включавшее 10 000 человек с серьезными мозговыми травмами, было опубликовано в журнале «Ланцет». Оно показало, что стероиды очень вредны. На каждые 31 пациентов, получавших стероиды, а не плацебо, приходилась одна дополнительная смерть39. Тысячи пациентов с травмами спинного или головного мозга умерли, потому что им давали стероиды, и виновата во многих из этих смертей «рыболовная экспедиция» в «Медицинском журнале Новой Англии»40. Бесчестность в науке может убить множество людей, что регулярно и происходит.
Социальный договор с пациентами, добровольно участвующими в клинических испытаниях, нарушен. Это факт.
В настоящее время клинические испытания в Европе и Северной Америке проводят рекламные фирмы41, и это, пожалуй, ярчайший признак того, что компании не отделяют маркетинг от исследований. Поэтому форма согласия пациентов на промышленные испытания должна заявлять что-то вроде этого:
«Я согласен участвовать в этом клиническом испытании, которое, скорее всего, не имеет никакой научной ценности, но будет полезно для компании в рекламе препарата. Я также понимаю, что если результаты разочаруют компанию, ими могут манипулировать и исказить до такой степени, чтобы они были выгодны. И если и это также не удастся, то результаты могут быть похоронены, чтобы никто за пределами компании их не увидел. Наконец, я понимаю и принимаю, что если будет доказано, что препарат приносит слишком много вреда, то либо они вообще не будут опубликованы, либо вред будет называться как-то по-другому, чтобы не вызывать у пациентов подозрений, которые снизят продажи».
Ссылки
1. Boseley S. Scandal of scientists who take money for papers ghostwritten by drug companies.The Guardian. 2002 Feb 7.
2. Vandenbroucke J.P. Without new rules for industry-sponsored research, science will cease to exist. BMJ. 2005 Dec 14.
3. McHenry L. Biomedical research and corporate interests: a question of academic freedom. Mens Sana Monographs. 2008 Jan 1.
4. Brynner R., Stephens T. Dark Remedy: the impact of thalidomide and its revival as a vital medicine. New York: Perseus Publishing; 2001.
15. Avorn J. Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage ooks; 2005.
6. Medawar C., Hardon A. Medicines out of Control? Antidepressants and the conspiracy of goodwill. Netherlands: Aksant Academic Publishers; 2004.
7. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.
8. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007; 357: 2001–15.
9. Home P.D., Pocock S.J., Beck-Nielsen H., et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes – an interim analysis. N Engl J Med. 2007; 357: 28–38.
10. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009; 361: 1045–57.
11. Serebruany V.L., Atar D. Viewpoint: Central adjudication of myocardial infarction in outcomedriven clinical trials – common patterns in TRITON, RECORD, and PLATO? Thromb Haemost. 2012; 108: 412–14.
12. Davidoff F., DeAngelis C.D., Drazen J.M., et al. Sponsorship, authorship, and accountability. JAMA. 2001; 286: 1232–4.
13. Nordic Medical Research Councils’ HIV Therapy Group. Double-blind dose-response study of zidovudine in AIDS and advanced HIV infection. BMJ. 1992; 304: 13–17.
14. Gerstoft J., Melander H., Bruun J.N., et al. Alternating treatment with didanosine and zidovudine versus either drug alone for the treatment of advanced HIV infection: the ALTER study. Scand J Infect Dis. 1997; 29: 121–8.
15. Gøtzsche P.C., Hróbjartsson A., Johansen H.K., et al. Constraints on publication rights in industry initiated clinical trials. JAMA. 2006; 295: 1645–6.