Гликопротеины геля формируют фибриллярную структуру, представляющую собой ячеистую сеть, «прошитую» водородными связями. Гель способен перемещаться, только если превышен предел текучести, т. е. тогда, когда разрываются связанные между собой ригидные цепи – поперечные дисульфидные и водородные связи [9, 33, 42, 89, 90].
В состав геля входят секреторные иммуноглобулины (Ig) – продукты транссудации плазменных компонентов.
IgA проявляет свою функциональную активность в респираторном тракте по следующим направлениям [45]:
ингибирование адгезии ряда микроорганизмов к респираторному эпителию, что препятствует массивной микробной контаминации слизистых оболочек и снижает риск развития респираторных инфекций;
активное участие в регуляции иммунного ответа;
усиление процесса фагоцитоза;
активация системы комплемента по альтернативному пути;
потенцирование антибактериальных эффектов лизоцима и лактоферрина;
угнетение активности NK-клеток и антителозависимой клеточной цитотоксичности.
Важным биологическим эффектом IgA является также его способность предотвращать репликацию вирусов и соединяться с тканевыми и чужеродными белковыми агентами, что приводит к их элиминации из циркуляции и предупреждению образования аутоантител.
В антимикробной защите дистальных отделов бронхиального дерева важная роль принадлежит IgG, основными биологическими эффектами которого являются опсонизация и взаимодействие с компонентами системы комплемента. Опсонизация стимулирует процесс фагоцитоза микроорганизмов при взаимодействии IgG с Fc-рецепторами на поверхности нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и естественных киллеров [85].
Кроме того, в состав трахеобронхиального секрета входят [23, 24, 91]:
лизоцим, расщепляющий мукополисахариды и мукопептиды клеточной стенки большинства микробов; функционирует как муколитический фермент, обусловливая бактерицидный и антифунгицидный эффект;
лактоферрин – белок, способный связывать ионы железа, делая его недоступным для метаболизма железозависимых микроорганизмов, оказывая таким образом бактериостатическое действие и защищая ткани от повреждающего действия гидроксильных радикалов;
фибронектин, предотвращающий адгезию микроорганизмов;
интерфероны, обладающие антивирусной активностью.
В ДП взрослого человека продуцируется от 10–15 до 100–150 мл трахео-бронхиального секрета. Скорость выведения секрета из нижних ДП зависит не только от функциональной активности мерцательного эпителия, но и от реологических свойств самого секрета. В физиологических условиях трахео-бронхиальная слизь на 90 % состоит из воды, находящейся преимущественно в структурном комплексе с гликопротеинами, содержание которых в физиологических условиях не превышает 3–6 %. В норме за сутки транспортируется от 10 до 100 мл трахеобронхиального секрета, который, попадая в глотку, проглатывается или выкашливается [56].
Часть бронхиального секрета поступает в бронхи из альвеол преимущественно в виде фосфолипидов сурфактанта, синтезируемого в терминальных бронхиолах и альвеолах [23, 24]. Изменение физико-химического состава слизи ведет к нарушению ее физических характеристик, таких как вязкость, эластичность, текучесть, что может способствовать снижению уровня мукоцилиарного клиренса даже при сохраненной активности мерцательного эпителия, а также к мукоцилиарной дисфункции.
Эффект элиминации слизи из ДП достигается благодаря деятельности мерцательного эпителия, реснички которого постоянными колебательными движениями «выталкивают» слизь из воздухоносных путей в проксимальном направлении. Данный механизм санации ДП лежит в основе мукоцилиарного клиренса, который в сочетании с трахеобронхиальным эпителием является важным звеном системы местной защиты органов дыхания [23].
Мукоцилиарный клиренс (мукоцилиарная система очищения) – это физиологический неспецифический механизм, осуществляющий местную защиту слизистой оболочки ДП от внешних воздействий, включая инфекционный фактор. Мукоцилиарная система состоит из трех функционально связанных компонентов – реснитчатого эпителия, перицилиарного слоя секрета и собственно слизи [52].
Реснитчатый эпителий элиминирует частицы, осевшие в воздухоносных путях, в течение нескольких часов. Частицы, достигшие альвеол, удаляются через несколько дней или даже месяцев. При этом для клиренса большое значение имеет фагоцитоз этих частиц альвеолярными макрофагами. Кроме того, очищающая функция ресничатого эпителия может быть усилена кашлевыми толчками, удаляющими избыток слизи под давлением до 300 мм рт. ст. и при скорости потока воздуха 5–6 л/с [12].
Движение ресничек происходит в перицилиарном слое. Выпрямляясь во время удара, реснички своими верхушками погружаются в слизь и проталкивают ее вместе с прилипшими к ней инородными частицами. На поверхности каждой реснитчатой клетки расположены около 200 ресничек. Размеры ресничек составляют около 5–7 мкм в длину и 0,2 мкм в толщину. Несмотря на столь малые размеры, реснички способны продвигать слизь со скоростью до 0,5 мм/с, что составляет около 3 см/мин [52].
В норме реснички движутся координированно, формируя однонаправленное передвижение слизи. Движение каждой реснички состоит из двух фаз – быстрого эффективного удара и медленного возвратного движения [117]. Определенную роль, помимо координированной работы ресничек, играет частота их биения [119]. По данным разных авторов, частота биения ресничек респираторного тракта человека в норме составляет от 3 до 15,5 Гц [85, 119]. У детей частота биения ресничек, по данным большинства авторов, находится в пределах 9–15 Гц [106]. В периферических отделах ДП частота биения ресничек ниже, чем в полости носа, в трахее и в крупных бронхах.
Эффективный мукоцилиарный клиренс осуществляется при координированной работе ресничек и адекватной продукции слизи как по количеству, так и по составу [119]. Направление тока слизи отличается в разных отделах респираторного тракта: например, на передних концах нижних носовых раковин оно направлено ко входу в нос, в более глубоких отделах полости носа слизь направляется в сторону ротоглотки, из бронхов и трахеи слизь также направляется к ротоглотке, а в околоносовых пазухах движения ресничек ориентированы в сторону естественных соустий [52].
Состояние и эффективность взаимодействия всех составляющих мукоцилиарного клиренса является важнейшим механизмом защиты органов дыхания. Мукоцилиарная система является частью системы местной защиты органов дыхания, которая очищает верхние и нижние ДП от патогенных экзогенных агентов. Эти агенты могут быть различной природы – физической, химической и биологической. Неблагоприятная экологическая ситуация, курение или пассивное вдыхание табачного дыма, неудовлетворительный климат оказывают отрицательное влияние на состояние мукоцилиарного клиренса, что приводит к нарушению дренажной функции бронхов и играет значительную роль в развитии бронхолегочных заболеваний. Известны следующие причины нарушений мукоцилиарного клиренса: воспаление слизистых оболочек (инфекционное и неинфекционное, например аллергическое); высыхание слизистых оболочек при общей дегидратации организма, ингаляциях неувлажненной смесью и др.; гиповитаминоз А; метаболический ацидоз; ингаляции чистого кислорода; действие табачного дыма и др.
Кашлевой механизм, как говорилось выше, поднимает трахеобронхиальную слизь (мокроту) из альвеол в верхние ДП – это вспомогательный механизм очищения ДП, включающийся при несостоятельности мукоцилиарного клиренса из-за его повреждения или избыточной продукции слизи и ухудшения реологических свойств мокроты (это так называемые гиперкриния и дискриния).
В свою очередь, для эффективности кашлевого механизма очищения необходимы следующие условия:
нормальная деятельность нервных центров блуждающего, языкоглоточного нервов и соответствующих сегментов спинного и головного мозга;
наличие хорошего мышечного тонуса дыхательной мускулатуры и мышц живота.
При нарушении указанных факторов происходит нарушение кашлевого механизма, а значит, дренажа трахеи и бронхов. Таковы физиология и нормальные условия для реализации безусловного кашлевого рефлекса.
Кашлевой рефлекс, как известно, бывает физиологическим и патологическим. Физиологический кашлевой рефлекс, т. е. физиологический кашель, – это нормальное явление в повседневной жизни человека: он помогает очищать ДП от скапливающейся в них слизи, от инородных частиц, микроскопических пылинок, попавших в ДП. Основными характеристиками физиологического кашля являются его кратковременность, периодическая повторяемость при отсутствии каких-либо других симптомов болезни или нарушения функции ДП.
Физиологический кашель обычно слабый или средней интенсивности, кратковременный, не прерывает игры или другой деятельности ребенка и, как правило, остается им незамеченным. Физиологический кашель не влияет на качество жизни ребенка. Каждый здоровый ребенок кашляет не менее 10 раз в сутки. Профессор В.К. Таточенко [81] допускает, что здоровый ребенок кашляет в течение дня примерно 15–20 раз.
В грудном возрасте здоровый ребенок кашляет чаще, чем в более старшем возрасте. Это связано с тем, что во время кормления пища легче попадает «не в то горло». Плач грудного ребенка также может быть спровоцирован кашлем. Влажный кашель, обусловленный обильным выделением слюны, может появляться во время прорезывания зубов. В возрасте 1–3 лет дети могут кашлять произвольно, чтобы привлечь к себе внимание взрослых.
Следует помнить, что физиологический кашлевой рефлекс формируется у ребенка к концу 3-го месяца жизни. При этом слизистое отделяемое трахеи и бронхов образуется в нормальном количестве уже к моменту рождения ребенка. В этот период жизни (первые 2–3 месяца) преобладает чихание, при котором выводятся слизь и все инородные частицы. Именно поэтому появление кашля у новорожденного ребенка и детей первых 3 месяцев жизни рассматривается как признак серьезной патологии со стороны легких, как правило, врожденного характера.
Необходимо также помнить, что у детей, особенно грудного и раннего возраста, имеются определенные анатомо-физиологические особенности, которые ослабляют деятельность мукоцилиарного клиренса – первой линии защиты ДП. Так, выявлено снижение содержания иммуноглобулинов, в частности секреторного иммуноглобулина А, на слизистой оболочке ДП, что способствует снижению ее защитного барьера. Для недоношенных и незрелых новорожденных детей характерен недостаточный синтез сурфактанта. Кроме того, у детей грудного и раннего возраста отмечается повышенная способность к гиперсекреции вязкой слизи бокаловидными клетками ДП, что значительно ухудшает эффективность мукоцилиарного транспорта [74, 118]. Густая слизь тяжелее передвигается по респираторному тракту ребенка. В результате замедляются перистальтика мелких бронхов и деятельность реснитчатого эпителия крупных бронхов. У детей грудного и раннего возраста не осуществляется необходимый дренаж бронхиального дерева. Кроме того, у этих детей неадекватен кашлевой дренаж. Неадекватность кашлевого дренажа связана с функциональной незрелостью дыхательных мышц, поэтому компенсаторно и появляется более частый физиологический кашель – вторая линия защиты ДП, роль которого состоит в очищении ДП от слизи и инородных частиц.
Глава 2
Причины патологического кашля
Частый, относительно постоянный или устойчиво повторяющийся кашель является симптомом патологического процесса, чаще всего связанного с заболеваниями органов дыхания, но не только с ними [82].
Патологический кашель возникает у взрослого человека и у ребенка от огромного множества причин. Известные отечественные пульмонологи А.Г. Чучалин и В.Н. Абросимов насчитали 53 возможные причины возникновения патологического кашля у человека [20, 88]. Именно поэтому изучение причин и особенностей патологического кашля при различных причинах чрезвычайно важно для диагностики и дифференциальной диагностики респираторных и других заболеваний, сопровождаемых патологическим кашлем, который мы впредь будем означать как «кашель».
Итак, кашель у детей вызывается огромным числом заболеваний. Можно вычленить, по крайней мере, 5 групп факторов, вызывающих кашель у ребенка.
1. Во-первых, это группа факторов, огромная по своему объему и частоте проявлений, вызывающих раздражение рецепторного аппарата слизистой оболочки респираторного тракта при инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних и нижних ДП, или при аллергическом воспалении слизистой оболочки респираторного тракта, и/или при ирритантном раздражении (например, химическими веществами).
2. Во-вторых, это большая группа факторов, вызванных обструкцией ДП.
3. В-третьих, это также большая группа факторов, вызванных аспирацией в ДП жидкостей и твердых инородных тел.
4. В-четвертых, это группа факторов, вызванных раздражением рецепторов костальной и париетальной плевры, раздражением рецепторного аппарата медиастинального комплекса и вызванных сдавлением ДП извне.
5. И, наконец, пятая группа факторов, не связанных с непосредственным поражением легочной системы, а обусловленная с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, или пороками развития сердечно-сосудистой системы, или заболеваниями центральной нервной или вегетативной нервной систем.
Причем в каждой из этих групп факторов насчитывается от 3 до нескольких десятков факторов, способных вызвать кашель. Например, известно более 100 причин развития бронхообструктивного синдрома (БОС) у детей раннего возраста.
2.1. Группа причин, вызванных инфекционно-воспалительным, аллергическим или ирритативным раздражением рецепторного аппарата слизистой оболочки респираторного тракта
В этой самой большой группе факторов задействованы в подавляющем большинстве случаев С-рецепторы (воспалительные рецепторы) и в меньшей степени ирритативные рецепторы (кашель на табачный дым, вдыхание различных химических веществ и др.). Среди группы причин возникновения кашля у детей, вызывающих раздражение рецепторного аппарата респираторного тракта, основное место занимают инфекционно-воспалительные процессы, развивающиеся в ДП [65, 66]. При этом инфекционно-воспалительный процесс может локализоваться в верхних, в нижних отделах ДП или охватывать весь дыхательный тракт от носоглотки до альвеол:
риниты, особенно затяжные и хронические, приводящие к синдрому постназального затекания слизи (Postnasal Drip Syndromes), сопровождающемуся кашлем;
аденоидиты и синуситы, и они же в совокупности с синдромом постназального затекания слизи;
острые, подострые и хронические респираторные инфекции (в этих случаях задействованы как С-рецепторы, так и ирритативные рецепторы) вирусной и невирусной, бактериальной этиологии;
грипп;
фарингит;
ларингит;
острый трахеит;
острый бронхит;
хронический бронхит;
бронхоэктатическая болезнь легких и бронхоэктазы (в этих случаях задействованы как С-рецепторы, так и ирритативные рецепторы);
абсцесс легких;
бронхопневмония;
туберкулез легких (в этих случаях в зависимости от характера поражения задействованы также как С-рецепторы, так и ирритативные рецепторы).
Надо сказать, что воздействие любого повреждающего фактора (как инфекционного, так и неинфекционного) на слизистые оболочки ДП вызывает воспалительную реакцию со стороны той поверхности, для которой характерно значительное увеличение числа распространенности бокаловидных клеток, выделяющих слизистый секрет. В физиологических условиях наибольшее количество бокаловидных клеток находится в слизистой оболочке верхнего (экстраторакального) отдела трахеи, и их число прогрессивно уменьшается по мере удаления от этой области как вверх по ДП – к носу, так и вниз – к бронхиолам. В частности, в терминальных отделах бронхиол они практически отсутствуют.
При воспалении число бокаловидных клеток увеличивается как минимум в два раза, в том числе за счет трансформации клеток Клара (клетки белково-слизистых желез подслизистого слоя, продуцирующих муцины), которые сосредоточены преимущественно в слизистой оболочке терминальных бронхиол, в норме синтезируют фосфолипиды и бронхиальный сурфактант. Интенсивное преобразование их в бокаловидные клетки, вырабатывающие слизь, приводит к заметному сокращению выработки сурфактанта (вторичная сурфактантная недостаточность) и повышению продукции слизи, толщина слоя которой значительно возрастает. Это является одной из причин повышенного образования вязкого секрета с большим содержанием нейтральных муцинов и высокой адгезивностью, что приводит к нарушению подвижности слизи ресничатым эпителием и затруднению отрыва частиц слизи выдыхаемым воздушным потоком [9].