С весны 1944 года тяжелые самоходно-артиллерийские полки СУ-152 перевооружались установками ИСУ-152 и ИСУ-122. Их переводили на новые штаты и всем присваивали звание гвардейских. Всего до конца войны было сформировано 56 таких полков, в каждом имелась 21 машина ИСУ-152 или ИСУ-122 (часть из этих полков — смешанного состава). 1 марта 1945 года 143-я отдельная танковая Невельская бригада в Белорусско-Литовском военном округе была переформирована в 66-ю гвардейскую Невельскую тяжелую самоходно-артиллерийскую бригаду РВГК трехполкового состава (1804 человека, 65 ИСУ-122 и три СУ-76).
Самоходная установка ИСУ-122С в бою. 3-й Белорусский фронт, Кенигсберг, апрель 1945 года.
Она имела поршневой затвор, дульный тормоз оригинальной конструкции и систему продувки канала ствола сжатым воздухом из баллонов. Углы вертикального наведения составляли от -3°10′ до +17°45′, горизонтального — в секторе 8°30′ (вправо 6°30′, влево 2°). Высота линии огня — 1655 мм. При стрельбе использовались телескопический прицел СТ-10 и панорама Герца. Дальность стрельбы равнялась 18 500 м. Приводы наведения остались неизменными по сравнению с установкой ИСУ-122. Боекомплект включал 21 выстрел раздельно-гильзового заряжания. Начальная скорость бронебойного снаряда достигала 850 м/с. В связи с монтажом новой пушки конструкцию броневой маски орудия несколько изменили.