Однако вспомните, что PSA является бактериальной молекулой – если следовать здравому смыслу, именно ее иммунная система должна считать угрозой. По идее, PSA должен провоцировать воспаление. На деле он, наоборот, его подавляет и успокаивает иммунную систему. Мазманян называет его симбиотическим фактором – химическим посланием от микроба к хозяину, в котором говорится: «Я иду с миром». Это свидетельствует о том, что иммунная система не приучена с рождения различать безобидных симбионтов и вредных патогенов. В данном случае ей помогает именно микроб.
Но как же при таком раскладе нам считать иммунную систему воинственным войском, помешанным на уничтожении микробов? Разумеется, все гораздо заковыристее. Иммунитет может вскипеть, разозлившись на собственное тело, – отсюда и появляются аутоиммунные болезни, такие как диабет первого типа и рассеянный склероз. А может тихонько булькать себе, не обращая внимания на бессчетное количество местных микробов, таких как B-frag. Думаю, иммунную систему будет лучше сравнить с командой лесничих в заповеднике – и та и другая управляют экосистемой. Их задача – держать под тщательным контролем количество обитающих в экосистеме видов и избавляться от вторгшихся захватчиков.
Но вот в чем изюминка: обитающие в нашем парке существа сами наняли лесничих. Они приучили своих защитников заботиться об одних видах и прогонять другие. И они постоянно выделяют вещества, такие как PSA, которые определяют, насколько лесничие бдительны и проворны. Иммунитет – это не просто средство для контроля микробов. Он и сам контролируется микробами, по крайней мере отчасти. Это еще один способ, с помощью которого наши множества нас берегут.
Если составить список всех видов в микробиоме, можно будет узнать, кто там живет. Если составить список всех генов этих микробов, можно будет выяснить, на что они способны. А вот если составить список всех химических веществ, которые производят микробы, мы сможем сказать, чем эти виды на самом деле занимаются. Какие-то из этих веществ мы уже повстречали – например, симбиотический фактор PSA и две манипулирующие моллюсками молекулы MAMP, которые выявила Макфолл-Най. Существуют еще сотни тысяч подобных молекул – мы только приступили к изучению их функций. С помощью этих веществ животные общаются со своими симбионтами. Сейчас многие ученые пытаются подслушать, о чем они говорят, – и не только ученые. Молекулы, которые производят микробы, могут распространяться и вне организмов хозяев, доставляя сообщения по воздуху. Такие уведомления можно учуять в африканских саваннах.
Пятнистые гиены – самые общительные крупные хищники во всей Африке. В одном львином прайде может жить до дюжины особей, а в клане гиен – от 40 до 80. Они не находятся все в одном месте одновременно: на протяжении дня формируются и распадаются небольшие подгруппы. Потому-то гиен так интересно изучать биологам во время полевых исследований. «Можно наблюдать за львами в их естественной среде, но они все время лежат на месте, а можно несколько лет изучать волков и только находить помет или слышать вой, – рассказывает Кевин Тейс, поклонник гиен. – А вот гиены… у них и приветствия, и повторные принятия в клан, и сигналы лидерства и подчинения… Можно наблюдать за тем, как молодняк пытается выяснить свое положение в клане, или за тем, как пришедшие в клан самцы устраивают перекличку, чтобы понять, кто там есть. Их общественная жизнь гораздо более многогранна».
С этой многогранностью они справляются с помощью широкого ассортимента сигналов, в том числе химических. Пятнистая гиена расставляет задние лапы над стеблем высокой травы и выпячивает расположенную сзади пахучую железу, а затем трется ей о стебель, оставляя на нем тонкий слой пасты. Цвет может быть разным, от черного до оранжевого, а консистенция – от плотной до жидкой. А запах? «По-моему, она пахнет как перегной, но некоторые считают, что запах скорее напоминает чеддер или дешевое мыло», – делится Тейс.
Он уже несколько лет изучал выделения гиен, когда коллега вдруг спросил его, участвуют ли в создании запаха бактерии. Тейс вошел в ступор. Потом он узнал, что другие ученые выдвинули эту же теорию в 1970-х, утверждая, что в пахучих железах млекопитающих обитают бактерии, ферментирующие жиры и белки для производства воздушных молекул с сильным запахом. Различия среди этих микробов как раз могут объяснить, почему разным видам присущ свой характерный запах, – помните пахнущего попкорном бинтуронга из зоопарка Сан-Диего? Они же могут стать своеобразным бейджиком животного и разглашать информацию о его статусе или состоянии здоровья. А когда особи играют вместе, борются и спариваются, есть вероятность, что они обменяются микробами, что придаст им уникальный запах всей группы.
Эта гипотеза казалась логичной, но подтвердить ее долгое время было нелегко. Несколько десятилетий спустя у Тейса в распоряжении оказались последние методологические наработки генетики, и таких сложностей не возникло. За время работы в Кении он собрал образцы пасты из желез 73 находящихся под наркозом гиен. Секвенировав ДНК живущих там микробов, он открыл больше типов бактерий, чем все предыдущие исследователи, вместе взятые. Он же выяснил, что эти бактерии и производимые ими вещества различаются у пятнистых гиен и полосатых, у гиен из разных кланов, у самок и самцов, а также у способных к зачатию и бесплодных. На основании этих различий он заключил, что паста была своего рода химическим граффити, рассказывающим, кто художник и к какому виду он принадлежит, сколько ему лет и готов ли он к спариванию. Маркируя стебли травы своими пахучими микробами, гиены оставляют свою подпись по всей саванне.
Однако гипотеза пока так и остается гипотезой. «Нужно попробовать управлять микробиомом пахучих желез, чтобы узнать, изменятся ли типы запаха, – рассказывает Тейс. – Потом нужно будет доказать, что гиены замечают изменения в запахе и реагируют на них». Другие ученые тем временем нашли нечто подобное в пахучих железах и моче других млекопитающих, включая слонов, сурикатов, барсуков, летучих мышей и просто мышей. Запах старого суриката отличается от душка детеныша. У слона-самца амбре совсем не такое, как у самки.
И наконец, мы. Подмышка человека во многом похожа на пахучую железу гиены – тоже теплая, влажная и с кучей бактерий. Каждый вид создает свой запах. Corynebacterium превращает пот в нечто с запахом лука, а тестостерон – в нечто с запахом ванили или мочи либо вообще без запаха, зависит от генов нюхающего. Несут ли эти запахи полезные сигналы? Видимо, да! Микробиом подмышек на удивление устойчив, как и наши соответствующие запахи. Все люди воняют по-своему – в одной серии экспериментов добровольцы смогли узнать людей по запаху их футболок, умудрившись даже различить однояйцевых близнецов. Возможно, мы, как и гиены, способны получать информацию друг о друге, лишь учуяв запах сообщений, посланных нам микробами. И речь не только о млекопитающих. Кишечные бактерии пустынной саранчи производят часть агрегационного феромона, который побуждает этих одиночных насекомых собраться в затмевающий небо рой. Кишечные бактерии рыжих тараканов отвечают за их отвратительную привычку собираться вокруг фекалий друг друга. А клопы-краевики Thasus neocalifornicus полагаются на симбионтов для создания феромона тревоги, с помощью которого они предупреждают друг друга об опасности.
Зачем животным для создания химических сигналов прибегать к помощи микробов? Тейс предлагает ту же причину, что и Ролз, Кинг и Хэдфилд: это неизбежно. Любая поверхность населена микробами, которые производят легкоиспаряющиеся вещества. Если эти вещества сообщают о том, что не помешает знать, – о поле, скажем, о силе или способности к размножению, – пахучие органы животных-хозяев могут развиться так, чтобы давать приют соответствующим микробам. В конце концов случайные намеки превращаются в мощные произвольные сигналы. Вполне вероятно, что микробы, создавая воздушные послания, воздействуют на поведение особей, находящихся вдалеке от их хозяина. И если это так, неудивительно, что они способны влиять на поведение животных, в которых, собственно, обитают.
В 2001 году нейробиолог Пол Паттерсон ввел беременным мышам вещество, имитирующее вирусную инфекцию и провоцирующее иммунную реакцию. Детеныши родились здоровыми, но по мере их роста Паттерсон начал замечать в их поведении любопытные странности. Мыши вообще не слишком любят открытые пространства, а эти – особенно. Они сильно пугались громких звуков. Они беспрестанно чистили себя или закапывали мраморные шарики. Они оказались менее общительными, чем другие мыши, и не шли с ними на контакт. Тревожность, монотонные движения, проблемы с общением: в своих мышах Паттерсон увидел отражение двух человеческих расстройств – аутизма и шизофрении. Эти сходства были вполне предсказуемыми. Паттерсон когда-то читал, что у женщин, подвергающихся во время беременности серьезным инфекциям вроде гриппа или кори, с большей вероятностью рождаются дети с аутизмом и шизофренией. Он решил, что иммунная реакция матери может как-то воздействовать на развитие мозга плода. Однако он не знал, как именно.
Дошло до него несколько лет спустя, во время обеда с коллегой Саркисом Мазманяном, открывшим противовоспалительные способности кишечной бактерии B-frag. Вместе ученые осознали, что все это время смотрели на противоположные части одной и той же задачи. Мазманян выяснил, что кишечные микробы воздействуют на иммунную систему, а Паттерсон – что иммунная система влияет на развитие мозга. Оказалось, что мыши Паттерсона страдали от тех же проблем с кишечником, что и дети-аутисты: и те и другие в большей степени подвержены диарее и другим желудочно-кишечным расстройствам, и сообщества кишечных бактерий у них отклонялись от нормы. Возможно, заключили наши ученые, эти микробы каким-то образом воздействовали на поведенческие симптомы у людей и мышей? И возможно, вылечив желудочно-кишечные расстройства, можно повлиять на поведение?
Чтобы проверить эту гипотезу, ученые добавили B-frag в корм мышей Паттерсона. Результаты превзошли ожидания. Грызуны начали более охотно разведывать новые места, почти избавились от склонности к монотонным движениям, стали более общительными и менее пугливыми. К другим мышам они все еще старались не приближаться, но все остальные проблемы, вызванные иммунной реакцией их матерей, B-frag исправила.
Как? И почему? Логичнее всего предположить вот что: имитация вирусной инфекции у беременных матерей запустила иммунную реакцию, из-за которой стенки кишечника у детенышей выросли слабыми и в них поселились нетипичные микробы. Выделяемые ими вещества попадали в кровь и отправлялись к мозгу, где запускали атипичное поведение. Главный злодей здесь – токсин под названием 4-этилфенилсульфат (4EPS), вызывающий тревожность у здоровых в целом животных. Когда мыши проглатывали B-frag, микробы залатывали их кишечник, тем самым прерывая поток 4EPS (и других веществ) к мозгу и избавляя мышей от отклонений.
В 2014 году Паттерсон умер, но Мазманян продолжил исследования друга. Его конечная цель – вывести бактерию, которую можно будет употреблять с пищей для облегчения особенно тяжелых симптомов аутизма. Возможно, ей станет B-frag – в организмах мышей она справилась замечательно, а в кишечнике больных аутизмом наблюдается ее острый дефицит. Родители детей-аутистов, прочитавшие его статьи, часто пишут ему с вопросом, где эту бактерию взять. Многие из них уже дают своим детям пробиотики, чтобы облегчить проблемы с кишечником, – некоторые из них утверждают, что заметили улучшения в поведении. Теперь Мазманян вдобавок к этим рассказам хочет добыть объективные клинические данные. Он верит в лучшее.
Другие же сомневаются. Прежде всего, критикуют тот факт, что, по словам популяризатора науки Эмили Уиллингэм, «у мышей не бывает аутизма – это человеческая нейробиологическая концепция, в какой-то мере определенная тем, что в обществе принято считать нормальным». Действительно ли мышь, все время закапывающую мраморный шарик, можно сравнить с качающимся из стороны в сторону ребенком? Действительно ли более редкие попискивания – то же самое, что неспособность разговаривать с людьми? С одной стороны, сходств с аутизмом действительно много. С другой – можно заметить и сходства с расстройствами иного рода: мышей Паттерсона, к примеру, изначально вывели для наблюдения симптомов шизофрении, а не аутизма. Опять же, команда Мазманяна недавно провела эксперимент, результаты которого наталкивают на мысль, что особенности поведения мышей и людей с аутизмом действительно связаны. Пересадив микробов из кишечников детей-аутистов, они обнаружили, что у грызунов появились те же странности, что описывал Паттерсон, – повторяющиеся движения и неприязнь к общению. Значит, микробы хотя бы частично отвечают за эти особенности поведения. «Вряд ли кому-то придет в голову утверждать, что аутизм можно полностью воспроизвести в организме мыши, – улыбается Мазманян. – У результатов есть свои пределы, но как уж есть».
Паттерсон и Мазманян доказали по крайней мере то, что манипуляции с кишечными микробами мыши – или даже с одной микробной молекулой 4EPS – могут повлиять на ее поведение. Мы уже знаем, что микробы воздействуют на развитие кишечника и костей, кровеносных сосудов и Т-хелперов. Теперь мы выяснили, что они меняют и мозг – орган, который влияет на то, какие мы на самом деле, больше, чем какой-либо другой. Довольно тревожная мысль. Мы так трепетно относимся к свободе воли, что перспектива потери независимости и переход власти к невидимым силам вызывает у нас подсознательный ужас. Художественная литература переполнена оруэлловскими антиутопиями, тайными заговорами и контролирующими разум злодеями. А оказалось, что все это время нами управляли живущие в нас микроскопические одноклеточные организмы, не имеющие мозга.
6 июня 1822 года на одном из островов Великих озер двадцатилетнему торговцу мехом Алексису Сент-Мартину нечаянно выстрелили в бок из мушкета. Единственным врачом на острове был армейский хирург по имени Уильям Бомонт. К тому времени, как Бомонт прибыл на место, Сент-Мартин уже полчаса истекал кровью. Ребра у него были сломаны, а мышцы порваны. Из бока показывалась часть обожженного легкого. В области желудка зияла дыра шириной с палец, из которой наружу вытекала полупереваренная пища. «В этой ситуации я посчитал, что спасать ему жизнь нет смысла, все равно не выйдет», – написал позже Бомонт.
Однако он попытался. Он забрал Сент-Мартина к себе домой и, вопреки всему, спустя месяцы ухода и множество операций ему удалось стабилизировать больного. Однако Сент-Мартин так и не выздоровел полностью. Его желудок сросся со стенками дыры в животе, создав тем самым прямой выход наружу – «непроизвольное отверстие», как назвал его Бомонт. О пушном промысле Сент-Мартин мог забыть, так что он стал помощником и слугой врача. Бомонт к нему относился как к лабораторной мыши. В те времена о работе пищеварения не было известно практически ничего. В ране Сент-Мартина Бомонт увидел настоящее окно возможностей – в прямом смысле слова. Он собрал множество образцов желудочного сока и иногда даже просовывал пищу сквозь отверстие, чтобы посмотреть на процесс переваривания. Опыты продолжались до 1833 года, а потом мужчины распрощались. Сент-Мартин вернулся в Квебек, стал фермером и умер в возрасте 78 лет. Бомонт же прославился как отец гастрофизиологии.
Среди многих наблюдений Бомонта есть запись о том, что на желудок Сент-Мартина влияло его настроение. Когда он раздражался или сердился – а сложно не разозлиться, когда хирург запихивает в тебя еду через дырку в боку, – менялась скорость переваривания. Это стало первым явным признаком того, что мозг оказывает влияние на кишечник. Почти два века спустя эта истина нам прекрасно знакома. Когда у нас меняется настроение, мы теряем аппетит, а когда мы голодны, у нас меняется настроение. Расстройства психики и пищеварительные расстройства часто идут рука об руку. Биологи говорят об «оси кишечник – мозг» – двустороннем пути общения мозга и кишечника.