Рис. 13. Развитие доминантного фолликула в течение менструального цикла:
а – примордиальный фолликул; б, в – зреющий фолликул; г – зрелый фолликул:
1 – яйцеклетка; 2 – клетки фолликулярного эпителия; 3 – наружная покрышка фолликула; 4 – внутренняя покрышка фолликула
В фолликулярной жидкости резко увеличивается содержание эстрадиола (E2) и фолликулостимулирующего гормона. Подъем уровня Е2 стимулирует выброс лютеинизирующего гормона и овуляцию. Фермент коллагеназа обеспечивает изменения в стенке фолликула (истончение и разрыв). Играют роль в разрыве преовуляторного фолликула простагландины (ПГF2α и ПГE2) и протеолитические ферменты, содержащиеся в фолликулярной жидкости, а также окситоцин и релаксин.
На месте разорвавшегося фолликула образуется желтое тело, клетки которого секретируют прогестерон, эстрадиол и андрогены. Полноценное желтое тело образуется только тогда, когда в преовуляторном фолликуле содержится достаточное количество гранулезных клеток с высоким содержанием рецепторов ЛГ.
Стероидные гормоны продуцируются клетками гранулезы, клетками theca folliculi interna и в меньшей степени клетками theca folliculi externa. Клетки гранулезы и тека-клетки участвуют в синтезе эстрогенов и прогестерона, а клетки theca folliculi externa – в синтезе андрогенов (см. цв. вкл., рис. 2).
Исходным материалом для всех стероидных гормонов является холестерол, образующийся из ацетата или липопротеидов низкой плотности. Он поступает в яичник с током крови. В синтезе стероидов на первых этапах участвуют ФСГ и ЛГ, ферментные системы – ароматазы. Андрогены синтезируются в тека-клетках под влиянием ЛГ и с током крови попадают в гранулезные клетки. Конечные этапы синтеза (превращения андрогенов в эстрогены) происходят под влиянием ферментов.
В клетках гранулезы образуется белковый гормон – ингибин, тормозящий выделение ФСГ. В фолликулярной жидкости, желтом теле, матке и маточных трубах обнаружен окситоцин. Окситоцин, секретируемый яичником, оказывает лютеолитическое действие, способствуя регрессу желтого тела. Вне беременности в клетках гранулезы и желтого тела очень мало релаксина, а в желтом теле при беременности его содержание возрастает во много раз. Релаксин оказывает токолитическое действие на матку и способствует овуляции.
III уровень – передняя доля гипофиза (аденогипофиз). В аденогипофизе секретируются гонадотропные гормоны: фолликулостимулирующий, или фоллитропин (ФСГ); лютеинизирующий, или лютропин (ЛГ); пролактин (ПрЛ); другие тропные гормоны: тиреотропный гормон, или тиротропин (ТТГ); соматотропный гормон (СТГ); адренокортикотропный гормон, или кортикотропин (АКТГ); меланостимулирующий гормон, или меланотропин (МСГ); липотропный гормон (ЛПГ). ЛГ и ФСГ являются гликопротеидами, ПрЛ – полипептидом.
Железой-мишенью для ЛГ и ФСГ является яичник. ФСГ стимулирует рост фолликула, пролиферацию клеток гранулезы, образование рецепторов ЛГ на поверхности клеток гранулезы. ЛГ стимулирует образование андрогенов в тека-клетках. ЛГ и ФСГ способствуют овуляции. ЛГ стимулирует синтез прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы после овуляции.
Основная роль пролактина – стимуляция роста молочных желез и регуляция лактации. Он оказывает гипотензивное действие, дает жиромобилизующий эффект. Повышение уровня пролактина тормозит развитие фолликулов и стероидогенез в яичниках.
IV уровень репродуктивной системы – гипофизотропная зона гипоталамуса: вентромедиальные, дорсомедиальные и аркуатные ядра. В этих ядрах образуются гипофизотропные гормоны. Выделен, синтезирован и описан рилизинг-гормон – люлиберин. Выделить и синтезировать фоллиберин до настоящего времени не удалось. Поэтому гипоталамические гонадотропные либерины обозначают ГТ-РГ, так как рилизинг-гормон стимулирует выделение как ЛГ, так и ФСГ передней доли гипофиза.
ГТ-РГ гипоталамуса из аркуатных ядер по аксонам нервных клеток попадает в терминальные окончания, тесно соприкасающиеся с капиллярами медиальной возвышенности гипоталамуса. Капилляры формируют портальную кровеносную систему, объединяющую гипоталамус и гипофиз. Особенностью этой системы является возможность тока крови в обе стороны, что важно в осуществлении механизма обратной связи. Нейросекрет гипоталамуса оказывает биологическое действие на организм различными путями.
Основной путь – парагипофизарный – через вены, впадающие в синусы твердой мозговой оболочки, а оттуда в ток крови. Трансгипофизарный путь – через систему воротной вены к передней доле гипофиза. Обратное влияние на гипоталамус (стероидный контроль половых органов) осуществляется через вертебральные артерии. Секреция ГТ-РГ генетически запрограммирована и происходит в определенном пульсирующем ритме с частотой примерно один раз в час. Этот ритм получил название цирхорального (часового). Он формируется в пубертатном возрасте и является показателем зрелости нейросекреторных структур гипоталамуса. Цирхоральная секреция ГТ-РГ запускает гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему. Под влиянием ГТ-РГ происходит выделение ЛГ и ФСГ из передней доли гипофиза.
В модуляции пульсации ГТ-РГ играет роль эстрадиол. Величина выбросов ГТ-РГ в преовуляторный период (на фоне максимального выделения эстрадиола) значительно выше, чем в раннюю фолликулиновую и лютеиновую фазы. Частота выбросов остается прежней. В дофаминергических нейронах аркуатного ядра гипоталамуса есть рецепторы эстрадиола.
Основная роль в регуляции выделения пролактина принадлежит дофаминергическим структурам гипоталамуса. Дофамин (ДА) тормозит выделение пролактина из гипофиза. Антагонисты дофамина усиливают выделение пролактина.
V уровень в регуляции менструального цикла – надгипоталамические церебральные структуры. Воспринимая импульсы из внешней среды и от интерорецепторов, они передают их через систему передатчиков нервных импульсов (нейротрансмиттеров) в нейросекреторные ядра гипоталамуса.
В эксперименте показано, что в регуляции функции гипоталамических нейронов, секретирующих ГТ-РГ, ведущая роль принадлежит дофамину, норадреналину и серотонину. Функцию нейротрансмиттеров выполняют нейропептиды морфиноподобного действия (опиоидные пептиды) – эндорфины (ЭНД) и энкефалины (ЭНК). Они регулируют гонадотропную функцию гипофиза. ЭНД подавляют секрецию ЛГ, а их антагонист – налоксон – приводит к резкому повышению секреции ГТ-РГ. Считают, что эффект опиоидов осуществляется за счет изменения содержания ДА (ЭНД снижают синтез ДА, вследствие чего стимулируется секреция и выделение пролактина).
В регуляции менструального цикла участвует кора большого мозга. Имеются данные об участии амигдалоидных ядер и лимбической системы в нейрогуморальной регуляции менструального цикла. Электрическое раздражение амигдалоидного ядра (в толще больших полушарий) вызывает в эксперименте овуляцию. При стрессовых ситуациях, при перемене климата, ритма работы наблюдаются нарушения овуляции. Нарушения менструального цикла реализуются через изменение синтеза и потребления нейротрансмиттеров в нейронах мозга.
Таким образом, репродуктивная система представляет собой суперсистему, функциональное состояние которой определяется обратной связью входящих в нее подсистем. Регуляция внутри этой системы может идти по длинной петле обратной связи (гормоны яичника – ядра гипоталамуса; гормоны яичника – гипофиз), по короткой петле (передняя доля гипофиза – гипоталамус), по ультракороткой (ГТ-РГ – нервные клетки гипоталамуса). Обратная связь может быть как отрицательной, так и положительной. При низком уровне эстрадиола в раннюю фолликулярную фазу усиливается выделение ЛГ передней долей гипофиза – отрицательная обратная связь. Овуляторный пик выделения эстрадиола вызывает выброс ФСГ и ЛГ – положительная обратная связь. Примером ультракороткой отрицательной связи может служить увеличение секреции ГТ-РГ при снижении его концентрации в нейросекреторных нейронах гипоталамуса.
Помимо циклических изменений в системе гипоталамус – гипофиз – яичники и в органах-мишенях на протяжении менструального цикла имеют место циклические изменения функционального состояния многих систем («менструальная волна»). Эти циклические изменения у здоровых женщин находятся в пределах физиологических границ.
При изучении функционального состояния центральной нервной системы выявлена некоторая тенденция к преобладанию тормозных реакций, снижению силы двигательных реакций во время менструаций.
В фазе пролиферации отмечается преобладание тонуса парасимпатического, а в секреторной фазе – симпатического отделов вегетативной нервной системы. Состояние сердечно-сосудистой системы в течение менструального цикла характеризуется волнообразными функциональными колебаниями. Так, в I фазе менструального цикла капилляры несколько сужены, тонус всех сосудов повышен, ток крови быстрый. Во II фазе менструального цикла капилляры несколько расширены, тонус сосудов снижен; ток крови не всегда равномерный.
Циклическим колебаниям подвержен морфологический и биохимический состав крови. Содержание гемоглобина и количество эритроцитов наиболее высоки в 1-й день менструального цикла. Самое низкое содержание гемоглобина отмечается на 24-й день цикла, а эритроцитов – ко времени овуляции. Меняется на протяжении менструального цикла содержание микроэлементов, азота, натрия, жидкости. Известны колебания настроения и появление некоторой раздражительности у женщин в дни, предшествующие менструации.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ОРГАНИЗМЕ ЖЕНЩИНЫ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ
В жизни женщины можно выделить периоды, которые характеризуются определенными возрастными анатомо-физиологическими особенностями: 1) детство; 2) период полового созревания; 3) период половой зрелости; 4) климактерический период; 5) менопауза и 6) постменопаузальный период.
Детство – период жизни до 8 лет, в котором специфические функции яичников не проявляются, хотя эстрогены синтезируются. Матка небольшая. Шейка матки по длине и толщине превосходит размеры матки; маточные трубы извилистые, тонкие, с узким просветом; влагалище узкое, короткое, слизистая оболочка влагалища до 7 лет тонкая, эпителий представлен базальными и парабазальными клетками. Наружные половые органы сформированы, но волосяной покров отсутствует. В течение первого года жизни размеры матки уменьшаются (к концу 1-го года масса матки равна 2,3 г, длина ее 2,5 см). В дальнейшем происходит увеличение массы матки,ик6годам она весит 4,0 г. Соотношение длины шейки и тела матки в конце 1-го года2:1,к5годам – 1,5: 1, в 8 лет – 1,4:1.
Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГТ-РГ) образуется в гипоталамусе в очень маленьких количествах. В гипофизе образуются и выделяются ФСГ и ЛГ. Начинается постепенное образование обратной связи. Однако гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система характеризуется незрелостью. Незрелость ядер гипоталамуса проявляется высокой чувствительностью передней доли гипофиза и нейросекреторных ядер медиобазального гипоталамуса к эстрадиолу. Она в 5 – 10 раз выше, чем у женщин в репродуктивном возрасте, в связи с чем малые дозы эстрадиола тормозят выделение гонадотропинов аденогипофизом.
К 8 годам жизни (окончанию периода детства) у девочки сформированы все 5 уровней гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯC), активность которой регулируется только с помощью механизма отрицательной обратной связи. Эстрадиол выделяется в очень небольших количествах, созревание фолликулов происходит редко и бессистемно. Выделение ГТ-РГ носит эпизодический характер, синаптические связи между адренергическими и дофаминергическими нейронами не развиты, секреция нейротрансмиттеров незначительная. Выделение ЛГ и ФСГ аденогипофизом носит характер отдельных ациклических выбросов.
Период полового созревания (пубертатный) продолжаетсяс8до17 – 18 лет. В этот период происходит созревание репродуктивной системы, заканчивается физическое развитие женского организма. Увеличение матки начинается с 8 лет. К 12 – 13 годам появляется угол между телом и шейкой матки, открытый кпереди (anteflexio), и матка занимает физиологическое положение в малом тазу, отклоняясь кпереди от проводной оси таза (anteversio). Соотношение длины тела и шейки матки становится равным3:1.
В I фазу пубертатного периода (10 – 13 лет) начинается увеличение молочных желез (телархе), которое завершается к 14 – 17 годам. К этому времени заканчивается оволосение (лобок, подмышечные впадины), начавшееся в 11 – 12 лет. В эпителии влагалища увеличивается количество слоев, появляются клетки поверхностного слоя с пикнозом ядер. Изменяется микрофлора влагалища, появляются лактобациллы. Идет процесс созревания гипоталамических структур, образуется тесная синаптическая связь между клетками, секретирующими либерины (ГТ-РГ, соматолиберин, кортиколиберин, тиролиберин) и нейротрансмиттеры. Устанавливается циркадный (суточный) ритм секреции ГТ-РГ, усиливается синтез гонадотропинов, их выброс приобретает ритмический характер. Увеличение выделения ЛГ и ФСГ стимулирует синтез эстрогенов в яичниках, увеличивается количество рецепторов, чувствительных к половым стероидным гормонам во всех органах репродуктивной системы. Достижение высокого уровня эстрадиола в крови стимулирует выброс гонадотропинов. Последний завершает созревание фолликула и процесс овуляции. Этот период завершается наступлением первых менструаций – менархе.
Во II фазу пубертатного периода (14 – 17 лет) завершается созревание гипоталамических структур, регулирующих функцию репродуктивной системы. Устанавливается цирхоральный (часовой) ритм секреции ГТ-РГ, увеличивается выделение ЛГ и ФСГ аденогипофизом, усиливается синтез эстрадиола в яичниках. Формируется механизм положительной обратной связи. Менструальный цикл приобретает овуляторный характер. На время наступления и течение периода полового созревания влияют внутренние и внешние факторы. К внутренним факторам относят наследственные и конституциональные факторы, состояние здоровья, массу тела; к внешним – климатические условия (освещенность, географическое положение, высота над уровнем моря), питание (содержание в пище белков, витаминов, жиров, углеводов, микроэлементов).
Период половой зрелости (репродуктивный период) занимает промежуток времени от 16 – 17 до 45 лет. Функция репродуктивной системы направлена на регуляцию овуляторного менструального цикла. К 45 годам угасает репродуктивная, а к 55 – гормональная активность репродуктивной системы. Таким образом, продолжительность функциональной активности репродуктивной системы генетически закодирована на возраст, который является оптимальным для зачатия, вынашивания и вскармливания ребенка.
Климактерический период (пременопаузальный) – от 45 лет до наступления менопаузы. Согласно гипотезе, выдвинутой в 1958 г. В. М. Дильманом и развитой в его последующих работах (1968 – 1983), в этот период наблюдается старение гипоталамуса, что проявляется повышением порога его чувствительности к эстрогенам, постепенным прекращением пульсирующего ритмичного синтеза и выделения ГТ-РГ. Нарушается механизм отрицательной обратной связи, увеличивается выделение гонадотропинов (повышение содержания ФСГ с 40 лет, ЛГ с 25 лет). Нарушения функции гипоталамуса усугубляют нарушения гонадотропной функции гипофиза, фолликуло- и стероидогенез в яичниках. Увеличивается образование в тканях мозга катехоламинов. Вероятно, происходят возрастные изменения в рецепторном аппарате – уменьшение эстрадиоловых рецепторов в гипоталамусе, гипофизе и тканях-мишенях. Нарушение передачи нервных импульсов связано с возрастными дегенеративными изменениями в окончаниях дофамин- и серотонинергических нейронов гипоталамуса и надгипоталамических структур. Ускоряется процесс гибели ооцитов и атрезии примордиальных фолликулов, уменьшается число слоев клеток гранулезы и текаклеток. Уменьшение образования эстрадиола в яичниках нарушает овуляторный выброс ЛГ и ФСГ, не происходит овуляции, не образуется желтого тела. Постепенно снижается гормональная функция яичников и наступает менопауза.