Корни заболевания, вероятно, можно отыскать в предыстории человечества, то есть в эволюции homo sapiens. Большая часть наиболее тонких особенностей психической деятельности и физического строения нашего вида сложилась от 100 до 10 тысяч лет назад, когда люди занимались охотой и собирательством и жили группами по нескольку дюжин индивидов. Многие черты психики развивались путем естественного отбора и несли адаптивную функцию. При определенных обстоятельствах эти черты повышали вероятность выживания и воспроизведения. Не исключено, что склонность как к «депрессивному», так и к «маниакальному» характеру выполняла именно эту задачу. Вполне возможно, что те индивиды, которые в зависимости от ситуации проявляли способность к активному и пассивному физическому и эмоциональному взаимодействию с окружающим миром, прошли жесткие рамки естественного отбора. Их гены сохранились до сих пор, и при определенном сочетании у небольшого процента лиц могут вызывать изменения психического состояния, характерные для маниакально-депрессивного расстройства.
Поведение, характерное для мании и депрессии, известно людям с античных времен. Учение о меланхолии, которая соотносится с сегодняшним термином «депрессия», вероятно, родилось в школе Гиппократа, то есть в V веке до нашей эры. Само слово «меланхолия» означает «избыток черной желчи» (греч. melas, melan – «черный» + chole «желчь»), одной из четырех жидкостей организма, баланс которых, как считалось, давал отменное здоровье. Термин «меланхолия» за 25 веков своего существования развивался весьма динамично и как медицинское, и как культуральное понятие. Слово «мания» имеет столь же длительную историю, хотя его первоначальный смысл был гораздо более широким и многогранным. Для нас же представляет ценность то, что за две тысячи лет наблюдений внимательные доктора и проницательные мыслители заметили возможность периодического возникновения противоположных состояний настроения и активности (мании и депрессии) у одних и тех же людей.
Современная история маниакально-депрессивного расстройства началась чуть более 100 лет назад. С высоты начала XXI века можно сказать, что среди великих врачей и философов, живших на рубеже XIX и XX веков, наибольшее влияние на картину современной психиатрии оказали Зигмунд Фрейд и Эмиль Крепелин, оба родившиеся в 1856 году. Без Зигмунда Фрейда (1856–1939) у нас не было бы ни психотерапии в том виде, в каком мы ее знаем, ни современных представлений относительно развития и природы человеческой психики. Однако не подлежит сомнению то, что именно немецкий психиатр Эмиль Крепелин (1856–1926), который в 6-м издании своего учебника по психиатрии, вышедшем в 1899 году, осуществил фундаментальное подразделение психических расстройств, определил облик клинической психиатрии на протяжении всего XX века.[140] Крепелин выделил две основные группы психических расстройств и назвал их dementia praecox («раннее слабоумие») и маниакально-депрессивный психоз (нем. manisch-depressives Irresein). Основой для подобного деления явилось наличие доминирующих психопатологических симптомов, а также особенности долгосрочного течения заболеваний – периодическое, при сохранности психических функций, либо хроническое, с тенденцией к нарастанию нарушений функционирования. Предполагалось, что состояние людей, страдающих маниакально-депрессивным расстройством, характеризуется неустойчивостью с возникновением фаз патологически измененного настроения и активности при относительно хорошей адаптации в периоды между ними. Согласно дихотомической модели психической патологии Крепелина, маниакально-депрессивное расстройство имело широкие границы и включало заболевания с попеременной сменой маниакальных и депрессивных эпизодов, а также рекуррентную монополярную депрессию. Термин «dementia praecox» спустя несколько лет был вытеснен термином «шизофрения», введенным швейцарским психиатром Ойгеном Блёйлером (1857–1939).[33]
Учение о двух фундаментальных группах психических заболеваний определило канон клинического мышления в психиатрии на протяжении XX века, что, однако, не исключало его динамичного развития. Сам Крепелин признавал, что существует большое число случаев, которые невозможно однозначно отнести к одной из двух диагностических групп, и указывал, что нередко проявления обоих заболеваний сосуществуют у одних и тех же больных. В 1930-е годы появилось новое понятие, «шизоаффективный психоз», которое включало в себя «промежуточные» между шизофренией и аффективной патологией нарушения.[128] Однако достижения молекулярной генетики в конце 20-го столетия и данные об эффектах новых психотропных средств поставили под сомнение дихотомическую модель Крепелина.
История современной фармакотерапии маниакально-депрессивных расстройств началась ровно через 50 лет после публикации учебника Крепелина. В 1949 году психиатр из Мельбурна Джон Ф. Кэйд (1912–1980) опубликовал статью о блестящих терапевтических результатах, наблюдавшихся у пациентов с маниакальными состояниями после лечения солями лития. Его публикация в журнале The Medical Journal of Australia со всеми на то основаниями может считаться началом эры современной психофармакологии.[42] Наблюдения Кэйда предшествовали этапу динамического расширения арсенала психотропных препаратов, наблюдавшемуся в 1950-х годах, когда в психиатрии появились первые нейролептики (антипсихотики) и антидепрессанты. Эти лекарства стали с успехом использоваться для фармакологического лечения эпизодов биполярного аффективного расстройства: нейролептики – при маниакальных состояниях, а антидепрессанты – при депрессивных фазах. Оказалось, что эти средства позволяют контролировать проявления мании и депрессии, но не оказывают существенного влияния на долгосрочное течение заболевания. При этом даже наблюдались противоположные явления: нейролептики при их длительном применении повышают вероятность наступления депрессии, а антидепрессанты увеличивают риск возникновения маниакальных состояний.
Новый подход к фармакотерапии маниакально-депрессивного расстройства стал разрабатываться с середины 1960-х годов, когда было показано, что длительное использование солей лития обладает профилактическим действием в отношении как маниакальных, так и депрессивных фаз.[20],[104] В этой связи появилась концепция нормотимического (стабилизирующего настроение) фармакологического эффекта. В начале 1970-х годов началось интенсивное изучение данной проблемы с использованием современных методологических стандартов. Эти работы подтвердили наличие у лития профилактического действия в отношении маниакально-депрессивного расстройства и периодической депрессии.[252] В то же время, благодаря клиническим наблюдениям у некоторых препаратов, используемых при лечении эпилепсии (в частности, у карбамазепина и вальпроевой кислоты и ее производных[145],[191]), также были выявлены свойства стабилизаторов настроения. С исторической перспективы литий, карбамазепин и вальпроаты можно считать нормотимиками первого поколения. И лишь спустя 20 лет был сделан очередной шаг в развитии второго поколения препаратов этой группы, который произошел с открытием стабилизирующего настроение действия у некоторых новых, так называемых атипичных, антипсихотиков. Кроме того, к нормотимикам отнесли и новый противоэпилептический препарат ламотриджин.[220]
Учение о меланхолии Гиппократа, которое гласило, что ее причиной является избыток в организме особой жидкости (черной желчи), являлось, своего рода, прообразом современного подхода, изучающего изменения биохимических показателей при депрессии. При этом ни Гиппократ, ни его последователи, исследовавшие симптоматику и течение маниакально-депрессивной болезни, не сомневались, что ее причина также заключается в особенностях работы головного мозга. Кроме того, наблюдения указывали на возможность «органической» основы заболевания и существенную роль наследственных факторов, о чем свидетельствовали случаи относительно частого его возникновения в некоторых семьях. Серьезный целенаправленный поиск нейробиологических причин маниакально-депрессивного расстройства стал проводиться только в начале 1960-х годов, несмотря на то, что и ранее, на протяжении XX века, в этой сфере при биологическом изучении мании или депрессии случались открытия.
В 1965 году американский психиатр из Бостона Джозеф Шилдкрот (1934–2006) представил общественности катехоламиновую гипотезу эмоциональных расстройств.[245] Фактически, концепция Шилдкрота пыталась объяснить «биполярность» изменений при маниакально-депрессивном расстройстве. В соответствии с его теорией при мании в головном мозге наблюдается избыток катехоламиновых нейромедиаторов (норадреналина и дофамина), а при депрессиях – их дефицит. Сама гипотеза базировалась на данных о фармакологических механизмах действия нейролептиков, эффективных при маниакальных состояниях, и антидепрессантов, использующихся при депрессиях. Кроме того, при развитии концепции использовались данные относительно действия других веществ и препаратов, использующихся при соматических болезнях (например, при лечении артериальной гипертонии) и влияющих на катехоламинергическую систему. В частности, некоторые из этих веществ и препаратов предрасполагали к возникновению мании, другие – к депрессии.
Гипотеза Шилдкрота о патогенетических путях возникновения мании и депрессии имела большое эвристическое значение для дальнейших исследований в данной области. По своей важности, при определенных оговорках, ее можно поставить в один ряд с дихотомическим подразделением психических расстройств Эмилем Крепелином. Некоторые моменты гипотезы Шилдкрота остаются актуальными и по сей день, находя поддержку в некоторых нейробиологических и фармакологических исследованиях. Однако эта теория не проливает свет на глубинные биохимические механизмы, задействованные у людей, у которых эпизоды депрессии или мании могут развиваться в различные периоды жизни, не объясняет, почему иногда депрессия может в короткие сроки сменяться манией и наоборот и почему в некоторых случаях симптомы обоих аффективных состояний могут сосуществовать в одно и то же время. Дальнейшие нейрохимические исследования аффективных расстройств выявили многочисленные нарушения в других медиаторных системах головного мозга, в системах внутриклеточной передачи данных, а также в процессах нейропластичности. Течение этих процессов, как и состояние катехоламинергической и систем других нейротрансмиттеров, обусловлено активностью соответствующих генов. Таким образом, появилась надежда, что, когда молекулярно-генетические подходы достигнут необходимого развития и когда будут идентифицированы соответствующие гены, мы сможем проверить данные о нейробиологических патогенетических механизмах маниакально-депрессивного расстройства на генетическом уровне.
На протяжении многих лет роль генетических факторов в генезе маниакально-депрессивного расстройства была известна благодаря наблюдениям об относительно частых случаях болезни в некоторых семьях, а также результатам генетических и эпидемиологических исследований. Согласно этим исследованиям, риск возникновения заболевания среди ближайших родственников больного человека составляет примерно 15–20 % и в несколько раз превышает данный показатель в общей популяции. В близнецовых исследованиях конкордантность биполярного расстройства (то есть риск развития болезни у второго близнеца) у идентичных по генотипу монозиготных сибсов может достигать 80 %, что также отражает значение генетических факторов в патогенезе болезни.[83]
Однако поиск генов маниакально-депрессивного расстройства стал возможен лишь в последние два десятилетия, когда и были предприняты молекулярно-генетические исследования. Эти исследования заключались в поиске связи между предрасположенностью к патологии и участками ДНК человеческого генома, содержащими несколько десятков различных генов. Имеется также возможность оценки роли отдельных генов, называющихся генами-кандидатами, отобранными по результатам нейробиологических исследований. В случае маниакально-депрессивного расстройства, основываясь на гипотезе Шилдкрота, очевидными генами-кандидатами являлись гены, связанные с дофаминергической и норадренергической системами. Однако определение предрасположенности к болезни путем анализа человеческого генома оказалось сложнее, чем считалось ранее. Как и в случае с другими психическими заболеваниями, генетическая предиспозиция, по всей видимости, определяется сложным взаимодействием, по крайней мере, нескольких, а возможно, что и большого числа генов и средовых факторов. Тем не менее, за последние годы при изучении молекулярно-генетических основ маниакально-депрессивного расстройства были достигнуты некоторые успехи, приближающие нас к лучшему пониманию причин заболевания.
Что же происходит в мозге больного человека, страдающего маниакально-депрессивным расстройством? Какие структуры активизируются или, наоборот, тормозятся, в состоянии мании или депрессии? Отличается ли функционирование мозга больного человека в состоянии эутимии (нормального настроения) от функционирования мозга здорового человека? Информации на эти темы практически не было вплоть до середины 1990-х годов. Успехи в понимании механизмов, регулирующих эмоциональные процессы, были достигнуты в последние десятилетия с развитием направления аффективной нейробиологии. Пионерской работой в этой области может считаться изданная в 1872 году книга Чарльза Дарвина «Выражение эмоций у людей и животных»[60] Результаты последних исследований работы мозга у больных маниакально-депрессивным расстройством с привлечением современных нейровизуализационных и нейропсихологических методик приподняли завесу над этим сложным вопросом, показав роль ранее недооценивавшихся участков головного мозга в патогенезе этого заболевания.
На протяжении значительной части 20-го столетия, а именно до середины 1960-х, шло бурное обсуждение места в ряду аффективных расстройств случаев, протекающих только с депрессивными фазами. Этому предшествовало предложение немецких психиатров Карла Кляйста (1879–1960) и Карла Леонгарда (1904–1988) разделить аффективные расстройства на униполярные и биполярные и отнести к последним заболевания, протекающие с противоположными по эмоциональному заряду фазами.[151] Проверка правомочности данного деления путем генетического изучения семей больных была проведена в 1966 году, когда независимо друг от друга вышли публикации двух исследователей: первая – авторства Жюля Ангста из Швейцарии[14], вторая – из-под пера Карло Перриса из Швеции[201].В этих работах был показан разный характер наследования униполярного (то есть рекуррентного депрессивного расстройства) и биполярного (то есть маниакально-депрессивного расстройства) аффективных расстройств. В итоге гипотеза о диагностической самостоятельности депрессии, протекающей без вкрапления маниакальных фаз, завоевала свое право на клиническое и медицинское существование, ассоциируясь с гиппократовой меланхолией. В этой связи категория депрессии как диагностического единства в медицинском понимании приобрела высочайшую популярность.