Нежелательные реакции
Рефлекторная тахикардия, отёки, ощущение приливов крови к лицу и др.
В качестве антигипертензивных средств показаны как селективные, так и неселективные β-адреноблокаторы.
Неселективные β-адреноблокаторы ингибируют рецепторы не только в сердце (преимущественно β1-рецепторы), но и в бронхах (β2-адренорецепторы), что может привести к возникновению бронхоспазма.
Механизм действия
Антигипертензивное действие β-адреноблокаторов складывается из трёх основных компонентов:
1. Блокада β1-адренорецепторов сердца приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений, уменьшению сердечного выброса и снижению сАД.
2. Блокада β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек приводит к уменьшению выделения ренина и снижению активности РААС; вследствие чего, уменьшается образование ангиотензина II и расширяются кровеносные сосуды. Это действие в полной мере проявляется не ранее, чем на 5 сутки от начала регулярного приёма препарата, поскольку в плазме крови имеется ранее синтезировавшийся ангиотензин.
3. При применении β-адреноблокаторов восстанавливается чувствительность барорецепторов аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД).
Также, при применении неселективных β-адреноблокаторов происходит блокада пресинаптических β2-адренорецепторов, что приводит к уменьшению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических волокон и уменьшению адренергической иннервации кровеносных сосудов. Кроме того, некоторые представители данной группы ЛС, такие как небиволол (за счет стимуляции выделения NO эндотелием сосудов) и корведилол (за счет блокады α1-адренорецепторов) обладают сосудорасширяющим действием.
Показания
ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии; артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность; аритмии, в том числе наджелудочковая экстрасистолия, снижение ЧСС при фибрилляции предсердий и желудочковых экстрасистолах.
Нежелательные реакции
Брадикардия, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипотензия, бронхоспазм и др.
Входят во все схемы фармакотерапии артериальной гипертензии. Это обусловлено, во-первых, наличием у диуретиков антигипертензивного эффекта, во-вторых, способностью нормализовать водно-электролитный баланс и тем самым компенсировать задержку электролитов и воды, вызываемых другими группами антигипертензивных средств.
Механизм действия
Антигипертензивный эффект диуретиков обусловлен преимущественно уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК). Это обусловлено способностью диуретиков увеличивать выведение ионов натрия из организма. Все приведенные диуретики блокируют в эпителии почечных канальцев различные транспортные системы, реабсорбирующие ионы натрия из мочи в кровь. Концентрация ионов натрия в моче повышается и это приводит к увеличению объема мочи.
Показания
Артериальная гипертензия; сердечная недостаточность; отеки различной локализации.
Электролитные нарушения, обусловленные увеличением выведения ионов калия и магния (гипокалиемия, гипомагниемия и др.), обострение подагры (возникает за счет уменьшения объема циркулирующей крови и соответствующего увеличения концентрации мочевой кислоты), аллергические реакции и др.
Классификация
1) α2-адреномиметики: клонидин, гуанфацин, метилдопа.
2) агонисты имидазолиновых рецепторов (I1-рецепторы): моксонидин.
Механизм действия
Гипотензивные ЛС центрального действия стимулируют постсинаптические рецепторы ядра солитарного тракта, повышая его тонус, в результате чего снижается тонус сосудодвигательного центра, что в свою очередь приводит к уменьшению влияния симпатической системы на сердце и сосуды. Сердечный выброс снижается и уменьшается систолическое давление (сАД), тонус сосудов (ОПСС) уменьшается и снижается диастолическое давление (дАД). Кроме того, возбуждение ядра солитарного тракта приводит к стимуляции ядра блуждающего нерва, что также приводит к брадикардии.
Показания
Артериальная гипертензия.
Метилдопа является одним из препаратов выбора для лечения артериальной гипертензии у беременных женщин.
Нежелательные реакции
Седативное действие, депрессия, сонливость, головокружение, задержка натрия, жидкости, появление отеков, запоры и др.
В качестве антигипертензивных средств применяют селективные (доксазозин, теразозин, празозин) блокаторы α1-адренорецепторов и неселективные (фентоламин) блокаторы α1-, α2- адренорецепторов.
Механизм действия
Препараты из данной группы блокируют постсинаптические α-адренорецепторы кровеносных сосудов и устраняют стимулирующее влияние симпатической нервной системы на их тонус. Расширение сосудов приводит к снижению ОПСС и АД. Помимо антигипертензивного действия, α1-адреноблокаторы облегчают мочевыведение при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Показания к применению
Артериальная гипертензия, симптоматическая терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Фентоламин является препаратом выбора для лечения злокачественной (плохо поддающейся фармакотерапии гипотензивными средствами из других групп) артериальной гипертензии, вызванной феохромацитомой (гормонпродуцирующая опухоль коры надпочечников).
Нежелательные реакции
Тахикардия, увеличение секреции ренина, ортостатическая гипотензия и др.
Натрия нитропруссид является сосудорасширяющим препаратом с преимущественным влиянием на вены.
Механизм действия
Обусловлен выделением в системный кровоток оксида азота (NO), который в гладких мышцах сосудистой стенки активирует гуанилатциклазу, способствует накоплению цГМФ, снижению концентрации кальция в клетках, что в конечном итоге приводит к расширению сосудов и снижению АД.
Показания к применению
Купирование гипертонических кризов, управляемая артериальная гипотензия при хирургических вмешательствах, острая сердечная недостаточность (для снижения нагрузки на сердце), острая левожелудочковая недостаточность с отеком легких.
Нежелательные реакции
Ортостатическая гипотензия (из-за расширения вен), шум в ушах, головокружение, рефлекторная тахикардия. При передозировке может вызывать метгемоглобинемию.
В настоящее время ганглиоблокаторы (азаметоний), применяются в клинической практике очень редко ввиду негативного отношения польза/риск.
Механизм действия
Антигипертензивное действие ганглиоблокаторов связано с блокадой NN-холинорецепторов симпатических ганглиев. Это приводит к симпатической денервации сердца и сосудов. Снижение тонуса артериальных сосудов приводит к уменьшению ОПСС и дАД. Снижение тонуса вен приводит к снижению венозного давления и может обусловить ортостатический коллапс и рефлекторную тахикардию.
Показания к применению
Гипертонический криз, спазмы сосудов и кишечника, управляемая гипотензия, почечная колика, отек мозга, отек легких, бронхиальная астма (купирование приступов).
Нежелательные реакции
Паралич аккомодации, сухость во рту, атония кишечника и мочевого пузыря, тахикардия и др.
С появлением на рынке высокоэффективных и безопасных гипотензивных ЛС (иАПФ, β-адреноблокаторы и др.) симпатолитики, например, резерпин, также как и ганглиоблокаторы, утратили свое клиническое значение для лечения артериальной гипертензии.
Механизм действия
Антигипертензивное действие симпатолитиков обусловлено истощением запасов норадреналина в окончаниях адренергических волокон, что приводит к симпатической денервации сердца и сосудов. Снижение сердечного выброса и ОПСС приводит к понижению АД.
Нежелательные реакции
Усиление секреции желез и моторики ЖКТ, что может проявляться диареей, обострением язвенной болезни и т. д. Кроме того, симпатолитики могут вызывать заложенность носа, коллапс, сонливость, паркинсонизм, депрессию и др. осложнения.
Ренин представляет собой фермент первого этапа преобразования ангиотензиногена в АТII, и, по этой причине, представляет собой значимую фармакологическую мишень. Поиск фармакологических веществ – прямых ингибиторов ренина проводился с 1970-х гг., однако, только в 2002 г. FDA одобрило первый препарат из данного класса – алискирен.
Механизм действия
Алискирен, ингибируя ренин, препятствует синтезу ангиотензина II и, тем самым, предотвращает его вазоконстрикторное действие.
Показания к применению
Артериальная гипертензия.
Нежелательные реакции
Острая почечная недостаточность, диарея, гиперкалиемия, тяжелые формы аллергических реакций, синдром Стивенса-Джонсона, периферические отеки, выраженная артериальная гипотензия и др.
Глава 4. Лекарственные средства, применяемые для лечения аритмий сердца (антиаритмические средства)
Мышечные клетки сердца (кардиомиоциты) в ответ на действие раздражителей (электрической или гуморальной природы) способны отвечать возбуждением, проявляющимся генерацией потенциала действия на поверхности их мембраны. В потенциале действия различают следующие фазы:
Фаза 0 – деполяризация за счет активации быстрых натриевых каналов и входа ионов Na+ в клетку.
Фаза 1 – быстрая начальная реполяризация, связана с активацией медленных натриевых и кальциевых каналов.
Фаза 2 – медленная реполяризация (плато), характеризующаяся дальнейшим повышением входа в клетку ионов кальция (Са2+). В период плато натриевые каналы инактивируются, и клетка находится в состоянии абсолютной невозбудимости или рефрактерности.
Фаза 3 – быстрая конечная реполяризация обусловлена активацией калиевых каналов. В период фазы 3 закрываются кальциевые каналы, за счет чего падает кальциевый ток, дополнительно деполяризующий мембрану. Это ускоряет процесс реполяризации.
Фаза 4 – потенциал покоя, в период которого за счет работы калий-натриевого насоса полностью восстанавливается градиент концентраций Na+ и K+ по обе стороны мембраны. Калий-натриевый насос представляет собой белок, встроенный в мембрану, который работает таким образом, что выкачивает из клетки 3 иона Na+ и закачивает обратно 2 иона K+.
Рис. 2. Схематичное изображение фаз потенциала действия
С момента возникновения потенциала действия, который длится около 0,3 сек, и до конца его мембрана кардиомиоцитов становится невосприимчивой к действию других раздражителей, т. е. находится в абсолютной рефрактерности. Различают период абсолютной рефрактерности (полная невозбудимость); период относительной рефрактерности, во время которого сердечная мышца может отвечать сокращением лишь на очень сильные раздражения; период супернормальной возбудимости, когда сердечная мышца может отвечать сокращением на подпороговые раздражения.
Сокращение (систола) миокарда по времени приблизительно совпадает с длительностью общей рефрактерности, представляющей собой сумму абсолютной и относительной рефрактерности. Следовательно, в периоде сокращения сердце не способно реагировать на другие раздражители.
Если нанести внеочередное раздражение на миокард в период расслабления (диастолы), когда его возбудимость частично или полностью восстановлена, сердечная мышца отвечает экстрасистолой, после которой всегда следует удлиненный период покоя. Компенсаторная длительная пауза наступает из-за потери физиологической систолы генерируемой синусно-предсердным узлом.
Динамика изменения возбудимости миокарда соответствует фазам сердечного цикла, который представляет собой многократно повторяющуюся последовательность сокращения (систолы) и расслабления (диастолы) сердца с последующим наполнением предсердий и желудочков кровью, и ее последующем выбросом в аорту и легочную артерию.
Сердечный цикл состоит из трех основных повторяющихся этапов: систолы предсердий, систолы желудочков, общей паузы и наряду с сердечным выбросом, характеризуется ритмом сердечных сокращений. Нормальный сердечный ритм составляет 60-90 сокращений в минуту и является результатом скоординированной работы атипичных и сократительных кардиомиоцитов. Атипичные кардиомиоциты образуют т. н. проводящую систему сердца. Она состоит из синоатриального и атриовентрикулярного узлов (оба находятся в предсердиях), пучка Гиса (атриовентрикулярного пучка, идущего в межжелудочковой перегородке), делящегося на две ножки, заканчивающиеся волокнами Пуркинье (контактируют с сократительными кардиомиоцитами).
Сердечный ритм является результатом способности кардиомиоцитов самопроизвольно генерировать импульс (автоматизм) и проводить его к сократительным кардиомиоцитам (проводимость). Функции автоматизма и проводимости имеются как у типичных, так и у сократительных кардиомиоцитов, однако выражены в неодинаковой степени. Максимальным автоматизмом обладают кардиомиоциты синоатриального узла (60-90 импульсов в минуту). Каждый следующий (более дистально расположенный) отдел проводящей системы обладает более низким автоматизмом. Такие физиологические особенности приводят к тому, что дистальные отделы проводящей системы в норме просто не «успевают» сгенерировать свой собственный импульс, а лишь «поддерживают» ритм, задаваемый более высоким автоматизмом синоатриального узла, проводя его к более дистальным участкам проводящей системы, а затем к сократительным кардиомиоцитам.
Под термином «сердечные аритмии» понимают любое отклонение сердечного ритма от нормального синусового. По локализации различают желудочковые (вентрикулярные) и наджелудочковые (суправентрикулярные) аритмии; по изменению частоты сердечного ритма различают брадисистолические и тахисистолические формы (со снижением и увеличением частоты соответственно). По механизму возникновения различают блокады проводящей системы, а также экстрасистолию и тахиаритмии. Противоаритмические средства по применению подразделяют на средства, применяемые при экстрасистолии и тахиаритмиях, и средства, применяемые при блокадах.
В основе возникновения экстрасистолии и тахиаритмий лежат нарушение автоматизма, проводимости или их комбинация.
Если в каком-то участке миокарда (например, в очаге ишемии) у группы кардиомиоциов повышается автоматизм, то этот очаг (т. н. эктопический очаг) начинает генерировать внеочередные импульсы, не совпадающие с нормальным синусовым ритмом. Внеочередной импульс эктопического очага распространяется на сократительные кардиомиоциты и приводит к их внеочередному сокращению – экстрасистоле.
Если в какой-то зоне (ишемических или дистрофических изменений) миокарда возникает неравномерное нарушение проводимости, то в ней может сформироваться участок с неполным односторонне направленным блоком проведения импульсов. Такой участок перестаёт проводить очередные (ортодромные) импульсы от водителей ритма. В то же время, если с противоположной стороны к участку неполного блока приходит возвращающийся импульс, он может провестись в обратном направлении (ретродромно) и повторно войти в участок с ненарушенной проводимостью. Такой импульс достигает рабочих кардиомиоцитов с задержкой, и, таким образом, сокращение, которое он вызывает, оказывается внеочередным (экстрасистола). Описанный механизм развития аритмии называется механизмом повторного входа (reentry).