Неожиданный пример этого недавно обнаружили в эксперименте с мышами. Исследователи научили группу этих животных бояться запаха ацетофенона, похожего на аромат цветущей вишни. Мыши с появлением запаха получали небольшой разряд тока. Вскоре они стали испытывать страх, едва учуяв ацетофенон. Эти мыши дали потомство. И их дети проявляли ту же самую реакцию на запах цветущей вишни. Следующее за ними поколение продолжало демонстрировать этот страх. При вскрытии обнаружилось, что рецепторы, отвечающие за реакцию на этот запах, в мозге подопытных мышей увеличены. Более того, при исследовании ДНК спермы этих мышей выявились различные паттерны метилирования ДНК, отсутствующие у других. Чтобы исключить возможность того, что мыши переняли страх у своих родителей, исследователи взяли сперму у самцов, которых научили бояться запаха цветущей вишни, и искусственно осеменили самок из другой лаборатории. В результате вскрытия мозга их потомков ученые обнаружили такие же увеличенные рецепторы, отвечающие за восприятие этого запаха. Специфический страх, приобретенный в одном поколении, передался потомству, но не через саму последовательность ДНК, а через паттерны метилирования, которые влияли на экспрессию гена. Другими словами, опыт определенной группы мышей привел к наследуемым изменениям. Нужно узнать гораздо больше об эпигенетическом наследовании, прежде чем мы сможем сделать обоснованные выводы, но эти данные сами по себе очень интересны.
От генотипа к фенотипу
Применительно к нашей жизни имеют особое значение именно фенотипы, которые характеризуют наши тела и поведение. Быстрые газели с большей вероятностью могут убежать от хищников, чем медленные. Высокий горошек способен улавливать больше солнечного света, чем низкорослый. Дети с синдромом дефицита внимания чаще стараются привлечь к себе внимание учителя в классе. Генотипы формируют все это. Но определить, как происходит «перевод» генотипов в фенотипы, не так просто.
Отец поведенческой генетики сэр Фрэнсис Гальтон столкнулся с этой проблемой в 1869 году. Тогда им овладела идея, что гениальность затрагивает всех членов семьи. Неудивительно, что у Гальтона возникло это прозрение. Возможно, это произошло во время рождественского ужина, на котором собралась вся семья ученого, включая его гениального троюродного брата Чарлза Дарвина и их выдающегося дедушку Эразма Дарвина. Возможно, концентрация интеллектуалов среди Дарвиных-Гальтонов была такой высокой из-за того, что дедушка Эразм обеспечил детям и внукам прекрасную образовательную среду, способствовавшую развитию их способностей. Но Гальтон был убежден в другом. А именно в том, что в основе гениальности лежит некая биологическая сущность. У ученого возникла блестящая идея доказать это на примере близнецов. Гальтон понимал, что существует два разных типа близнецов. Одни похожи друг на друга не больше, чем обычные братья и сестры. Другие практически неразличимы «из-за двух ядрышек в одной яйцеклетке». Он отправил письма 35 парам однояйцевых близнецов и 20 парам разнояйцевых близнецов, чтобы найти свидетельства каких-либо общих черт в их поведении. Выяснилось, что у разнояйцевых близнецов между собой не больше сходства, чем у обычных братьев и сестер, близких по возрасту. Со второй группой опрашиваемых результат оказался полностью противоположным. Сходство многих пар однояйцевых близнецов ошеломляло. У одних одновременно заболел один и тот же зуб, который обоим пришлось вырвать. Другие в 20 лет столкнулись с одной и той же необычной проблемой не могли быстро спускаться по лестнице. Еще разные пары близнецов рассказали о том, что имели похожие мечты в одно и то же время, покупали друг другу одинаковые подарки и устраивались на аналогичные должности. Степень сходства однояйцевых близнецов была поразительной. И это говорило о невероятно сильном влиянии генов. Гальтон утверждал: «Опасаюсь лишь, что мои открытия, кажется, доказывают слишком многое и могут быть поставлены под сомнение, так как противоречат утверждению о необходимости воспитания».
Интересные результаты, полученные Гальтоном, продемонстрировали, что знание степени биологического родства между людьми позволяет определить, в какой мере тот или иной признак является наследуемым. Иными словами, гены играют важную роль в объяснении того, почему один индивид отличается от другого. Открытия Гальтона привели к появлению поведенческой генетики. Двумя наиболее распространенными методами изучения наследуемости признака являются сравнение однояйцевых и разнояйцевых близнецов и сопоставление усыновленных и биологических детей. У однояйцевых близнецов 100 % генетических вариаций идентичны, тогда как у разнояйцевых только 50 %. Поэтому, когда мы видим, что первые больше похожи друг на друга по какому-то признаку, чем вторые, это можно считать доказательством наследуемости данной черты. Аналогичным образом, если дети больше похожи на своих биологических отца и мать (50 %-ное совпадение генов) по определенному признаку, чем на приемных родителей (генетическое сходство стремится к 0 %), то мы опять же убеждаемся в наследуемости этой характеристики.
Что именно означает выражение «признак наследуется»? Нельзя сказать, что это интуитивно понятная концепция, поэтому давайте разберем ее немного подробнее. Рост это наследуемая черта. Исследования с близнецами и усыновленными детьми показали, что вероятность наследуемости роста достигает 8090 %. Так что же имеется в виду? Вопреки распространенному мнению, речь идет не о шансах передачи признака напрямую от родителей. Таким образом, это не означает, что 8090 % вашего роста вы унаследовали у родителей, в то время как оставшиеся 1020 % результат вашего опыта. Вернее будет сказать, что наследуемость относится к тому, какая доля изменчивости признака в данной выборке обусловлена генетикой. Например, наследуемость роста с вероятностью 80 % означает, что каждый участник исследования в рамках определенной группы, который обладает ростом выше среднего, получил такой признак на 80 % из-за генетических причин. Остальные 20 % роста обусловлены жизненным опытом (будь то перинатальное или постнатальное развитие). Важно отметить, что оценки наследуемости всегда относятся к определенной выборке участников исследования и ничего не говорят о людях, живущих в других условиях. О попытках сравнения одного признака у представителей разных групп и последствиях этого мы поговорим позднее.
Итак, какие качества наследуются? Учитывая информацию о росте, вы, вероятно, не удивитесь тому, что наследуются и другие физические показатели, такие как цвет глаз, масса тела или скорость обмена веществ. А как насчет психологических качеств? Многие из них тоже наследуются. Гены вносят значительный вклад в такие личностные черты, как уровень интеллекта, характер, самооценка и вероятность развития шизофрении. На самом деле, наше сознание даже больше зависит от генов. Есть доказательства наследуемости того, верите ли вы в Бога, придерживаетесь ли расистских взглядов и любите ли джаз. Подтверждено влияние генов и на то, сколько времени вы смотрите телевизор, поддерживаете ли эвтаназию, были ли хулиганом в детстве, страдаете ли патологическим накопительством и тратите ли больше на шоколад, чем на батарейки. Равно как и на то, насколько вы счастливы и любите ли научно-фантастические книги. Есть даже доказательства того, что вероятность быть ограбленным передается по наследству! Кажется невозможным, чтобы гены, притаившиеся в наших клетках, могли каким-то образом заставить нас стоять в одиночестве на темной улице, тщетно крича о помощи, когда прикрытый капюшоном незнакомец убегает с нашим кошельком. Но доказательства наследуемости подобных моделей поведения весьма убедительны, каким бы противоречивым это ни казалось.
Есть масса доказательств того, что психолог Эрик Туркхеймер назвал «первым законом генетики поведения». Он гласит: все поведенческие признаки людей наследуются. Иными словами, в поведении однояйцевых близнецов всегда будет больше сходства, чем в действиях разнояйцевых двойняшек. Этот «закон» признан несколько гиперболизированным. Например, конкретная религия, которую вы исповедуете (баптизм, дзен-буддизм, ислам), не наследуется в отличие от силы ваших религиозных убеждений. Скорее, закон подразумевает, что подтверждения наследуемости моделей поведения невероятно обширны. Поэтому мы по умолчанию предполагаем, что эти паттерны передаются потомкам пока не будет доказано обратное. Как ни удивительно, почти все типы поведения действительно связаны с генами, с которыми мы рождаемся.
Исследования близнецов и приемных детей предоставляют только общие доказательства того, что гены способствуют фенотипической вариативности. Иными словами, подтверждают, что, например, некоторый разброс в росте частично обусловлен нашими генами. На протяжении почти столетия с момента возникновения поведенческой генетики это объяснение оставалось единственным возможным. Но последние технологические достижения позволили нам идентифицировать конкретные гены, связанные с разными чертами. Есть множество способов, с помощью которых сейчас можно определить ассоциации генов (например, анализ групп сцепления). Поговорим о двух наиболее часто используемых подходах. Во-первых, исследователи могут предполагать влияние конкретного гена и пытаться выяснить, распространены ли варианты данного кандидатного гена в большей степени среди людей с определенным состоянием, таким как болезнь Крона. Конкретные гены выбираются на основе их предполагаемой связи с исследуемым состоянием. В случае болезни Крона несколько предыдущих исследований выявили конкретный участок хромосомы 16, который, вероятно, связан с этим заболеванием. Ген NOD2 локализован в подходящем месте, поэтому ученые решили исследовать его. Они обнаружили, что у людей с определенным вариантом гена NOD2 в три раза чаще развивается болезнь Крона. Если провести аналогию с военными действиями, можно вспомнить операцию «морских котиков» по ликвидации Усамы бен Ладена. Исходя из разведданных, правительство США подозревало, что лидер террористов жил в трехэтажном доме на окраине города Абботтабада в Пакистане. Соединенные Штаты начали оперативное нападение на предполагаемую территорию в надежде на то, что бен Ладен действительно находился там. В этом случае результат подтвердил их гипотезу.
Если изучение кандидатных генов похоже на точечные военные удары, то еще один распространенный подход к выявлению соответствующих генов полногеномные исследования ассоциаций можно сравнить с ковровой бомбардировкой Дрездена. Они основываются на данных ДНК-чипа, который может быстро и дешево предоставлять информацию о генотипе для нескольких сотен тысяч разных ОНП тех самых участков генома, различие по которым между людьми заключается в одном нуклеотиде. Для полногеномных исследований ассоциаций ученые собирают информацию о геномах людей с такими заболеваниями, как болезнь Крона, и здоровых индивидуумов. Затем они сравнивают все ОНП представителей обеих групп. После «бомбардировки» всех статистически возможных ассоциаций генетики ищут «в обломках» предмет своего интереса. Исследования не зависят от каких-либо предварительных знаний или гипотез о том, какие гены могут быть связаны, например, с болезнью Крона. С помощью непосредственной статистической обработки числовых данных ученые определяют, какие из сотен тысяч ОНП больше распространены среди людей с этим состоянием, чем среди остальных. В случае болезни Крона выявили более 70 разных ОНП, каждый из которых может помочь предсказать это заболевание. Полногеномный поиск ассоциаций обеспечивает непрерывный поток данных. Он используется для выявления генетических вариантов для всех видов состояний начиная со светлых волос и заканчивая раком предстательной железы. По завершении этого этапа ученые стараются обнаружить в новых выборках ранее выявленные ОНП. Учитывая, что этот метод основан исключительно на статистике, а не на теории, часто оказывается, что многие из ОНП, отмеченных в первоначальном полногеномном поиске ассоциаций, появились в результате случайности. После нескольких таких тестирований должен возникнуть набор ОНП, на основании которого ученые могли бы сделать обоснованный вывод, что эти варианты играют определенную роль в развитии какого-либо состояния. Поведенческая генетика, таким образом, обычно опирается на исследования близнецов и приемных детей. Затем ученые обращаются к исследованию ассоциаций генов, чтобы определить, какие конкретные гены на это влияют.
Теория переключателей и доказательства генетического детерминизма
Экспонаты Музея медицинской истории Мюттера в Филадельфии зрелище не для слабонервных. В тускло освещенных стеклянных шкафах содержится коллекция ужасающих искореженных человеческих тел и органов. Вот перед вами непомерно огромная толстая кишка длиной почти 3 м, вот восковые муляжи черепов с рогами, вот посмертный слепок сиамских близнецов Чанга и Энга. Но только спустившись по темной лестнице в подвал, посетители видят одну из самых удивительных достопримечательностей музея скелет Гарри Истлака. Он зловеще висит, как привидение, в углу. По мере приближения вы понимаете: этот скелет не похож ни на какие другие человеческие останки. Он скручен и искривлен, отдельные кости сливаются вместе, образуя оболочку, похожую на панцирь черепахи.
Первый признак того, что в жизни Истлака что-то пошло не так, появился в возрасте четырех лет. Тогда мальчик сломал бедренную кость, играя со своей сестрой. Перелом долго не срастался, и вскоре колено и бедро Гарри начали твердеть. При осмотре врачи с удивлением обнаружили костные образования в мышцах бедер, которые они попытались удалить хирургическим путем. Но кость выросла еще толще, чем прежде. Несколько лет спустя Гарри случайно ударился ягодицами о радиатор, и новое костное образование начало формироваться на месте синяка. С этого момента жизнь Истлака превратилась в бесконечную череду бесполезных операций. Врачи действовали скорее как садовники: они тщетно пытались удалить костные отложения, но в результате те росли с удвоенной силой, подобно клубку сорняков. К 25 годам позвонки несчастного больного слились воедино, так как мышцы спины заменили кости, а шея осталась навсегда повернутой в сторону. Дыхание было затруднено, поскольку легкие не могли полностью расширяться. А когда и челюсти окаменели, Истлак утратил способность самостоятельно есть и говорил только сквозь стиснутые зубы. За шесть дней до своего 40-летия Гарри Истлак умер от дыхательной недостаточности, вызванной осложнениями бронхиальной пневмонии.
Подобные трагические медицинские случаи показывают, насколько безжалостно и жестоко гены могут определять нашу жизнь. Несчастье Гарри Истлака связано с редким заболеванием фибродисплазией оссифицирующей прогрессирующей (ФОП). Оно обманывало тело, заставляя кости вырастать там, где должны были восстанавливаться поврежденные ткани, например от порезов или синяков. Гарри не повезло родиться с единственным адениновым (А) нуклеотидом вместо гуанинового (G). Причем в совершенно определенном месте в кодоне 206-рецептора активина А типа 1 (ACVR1), который расположен в хромосоме 2. Таким образом, его ужасную болезнь спровоцировала всего лишь одна «опечатка» в геноме из 6 млрд «букв». Если его геном записать на бумаге, он был бы длиной примерно 800 библий, и единственный символ в неправильном месте звучит как самая тривиальная ошибка превратил Истлака в живую статую, неспособную двигаться, говорить и, в конечном счете, дышать.
Трудно не стать фаталистами, размышляя над подобными случаями. Мы все рождаемся с первичными мутациями генетическими ошибками, которых не было у наших родителей. В среднем у каждого несколько десятков таких «опечаток». Единственное, что отличает ошибки в наших генах от трагедии Истлака, их расположение в геномах. К счастью, у большинства эти погрешности почти не влияют на здоровье. Тем не менее менделевских заболеваний (таких, как ФОП), то есть нарушений, вызванных экспрессией единичного гена, не одна тысяча. И хотя каждая отдельная болезнь обычно встречается очень редко (для ФОП вероятность составляет 1: 2 000 000), в совокупности эти небольшие, но смертельные дефекты являются причиной около 1 % обращений взрослых людей в медицинские учреждения во всем мире. Ввиду этого момент зачатия напоминает игру в русскую рулетку: мы получаем набор генов, который может нас убить или нет.
При менделевских заболеваниях генотип (например, единственная мутация в геноме Истлака) явно и прямо определяет определенный фенотип (заболевание). Здесь причина и следствие совершенно ясны. Такое генетическое влияние легко понять и изучить (ген просто обусловливает заболевание), но страшно даже думать о его возможных последствиях. Мы считаем, что гены контролируют фенотип, действуя как переключатели. У Истлака мутация «включила» ФОП, поэтому у него не могло не развиться заболевание. У большинства людей ФОП остается «выключенной», поэтому им не нужно беспокоиться о том, что их скелет срастется в единое целое, как это произошло с Истлаком. Многие другие менделевские заболевания работают примерно так же: если у вас генетический переключатель «включает» такие состояния, как болезнь Гентингтона или кистозный фиброз, вы почти наверняка заболеете, а если они «выключены» нет. Концепция переключателей позволяет наиболее простым и прямым образом связывать генетические причины со следствиями. Но она также чаще всего приводит к заблуждениям.