За это открытие Г. Темин и Д. Балтимор были удостоены Нобелевской премии, открытие было признано величайшим событием в биологии, а в вирусогенетической концепции закрылась гигантская брешь. Так изучение первого, по-своему классического, объекта онковирусологии вируса куриной саркомы, начатое Ф. Раусом (F. Rous) в 1911 г., привело Г. Темина и Д. Балтимора к открытию обратной транскрипции и нового фермента ревертазы.
В семейство ретровирусов входят три так называемых подсемейства: опухолевые вирусы; вирусы возбудители некоторых медленных инфекций; так называемые пенящие вирусы. К первому из этих подсемейств относятся возбудители лейкозов и некоторых плотных опухолей млекопитающих, птиц и рептилий, единственный бесспорный возбудитель опухолевого процесса у человека (вирус так называемого Т-клеточного лейкоза людей) и ВИЧ, вызывающий СПИД. В 1970 г. J. Subak-Sharpe опубликовал итоги сравнительного анализа трех разных групп ДНК-содержащих вирусов и соответствующих тканей позвоночных, в которых эти вирусы паразитируют. Оказалось, что четыре мелких вируса из группы папова (SV40, полиомы, папилломы Шопа и папилломы человека) имеют нуклеотидное строение и состав, во многом сходные с таковыми тканей человека и животных. Эта схожесть создает почву для объединения ДНК вируса и клеток хозяина и лежит в основе онкогенности этих вирусов. При изучении аденовирусов (среди которых есть, как известно, и высокоонкогенные, и практически неонкогенные представители), автор установил, что у высокоонкогенных аденовирусов гомология вирусной и клеточной ДНК хозяина выражена в высокой степени, а у неонкогенных вообще не выражена.
Последнюю четверть прошедшего века можно считать триумфом идеи Л. А. Зильбера, так как во всех лабораториях мира она нашла не только подтверждение, но и существенным образом повлияла на дальнейшее развитие онкологии.
С позиций онкологии, особый интерес представляет ВПЧ. По данным Ж. П. Курье (2001), распространенность ВПЧ, в частности онкогенных субтипов, составляет около 15 %.
Норвежские ученые обследовали более 800 женщин и обнаружили, что в течение трех лет после начала активной половой жизни у 55 % из них происходит заражение папилломавирусом. У 90 % инфицированных вирус исчезает из организма за этот же срок, однако в последующем часто происходит повторное инфицирование. Характерно, что за 5-летний период только около 30 % зараженных папилломавирусом имели признаки патологических изменений клеток шейки матки. Риск возникновения изменений в клетках был высок в течение первого года после заражения вирусом и снижался в последующие четыре года.
В настоящее время после накопления большого количества эпидемиологических и экспериментальных данных рак шейки матки представляется уникальной моделью для изучения вирусного канцерогенеза и определения ассоциаций между вызываемыми вирусом молекулярно-генетическими изменениями и особенностями клинического течения и прогноза заболевания.
Впервые серьезные предположения о возможной роли вирусов папиллом в развитии рака шейки матки были высказаны в середине 70-х годов прошлого века.
Следует подчеркнуть, что определение понятия «вирус как этиологический фактор развития опухоли» основано на сочетании следующих критериев:
1) регулярное обнаружение в опухолевых клетках вирусной ДНК (как в интегрированной, так и в эписомальной форме);
2) клонированные вирусные гены в клеточных системах in vitro должны индуцировать злокачественную трансформацию клеток, включая клетки человека;
3) регулярная экспрессия вирусных генов в опухолевых клетках;
4) существование в природе сходных вирусов, способных индуцировать образование опухолей у экспериментальных животных;
5) эпидемиологические данные, подтверждающие связь между опухолевым процессом и наличием вирусного генетического материала в опухолевых клетках.
Методика молекулярного клонирования позволила создать физическую карту вирусов с помощью эндонуклеаз, определить местоположение и последовательность кодированных вирусом протеинов. В клетках слизистой оболочки шейки матки геном вируса активно транскрибируется, а решающее значение для развития рака шейки матки имеет персистенция вирусного генома. Клеточные линии, полученные из опухолевой ткани шейки матки, позволяют проводить сравнительный анализ линий и опухолей на персистенцию вирусной ДНК, функцию и экспрессию генов ДНК ВПЧ. В тканях эпителиальных дисплазий и карцином шейки матки в процессе опухолевой трансформации нарушается регуляция транскрипции вирусных онкогенов, что проявляется количественными различиями в экспрессии ранних генов Е6 и Е7, играющих основную роль в индукции злокачественного роста клеток (Zur Hausen H., 1991).
В настоящее время идентифицированы более 100 типов ВПЧ, подробно описаны более 70 типов, твердо установлен факт, что определенные типы ВПЧ могут инфицировать строго определенный вид эпителия и вызвать характерные изменения. Выявление многовариантности генотипов ВПЧ и идентификация специфических, накопление данных о злокачественной трансформации генитальных кондилом позволили рассматривать ВПЧ как возможный этиологический фактор развития рака шейки матки.
Из всех идентифицированных типов вирусов папиллом 34 ассоциированы с поражением аногенитальной области. Вирусы папиллом инфицируют базальные слои эпителия (наиболее «уязвимым» участком является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический). Вызываемые вирусами патоморфологические изменения Ph. Castle (2008) классифицирует как:
1) доброкачественная атипия;
2) дисплазия легкой степени без койлоцитоза или с признаками койлоцитоза (неоплазия I степени);
3) умеренная дисплазия (неоплазия II степени);
4) выраженная дисплазия или интраэпителиальный рак (неоплазия III степени, canzer in situ).
До настоящего времени продолжается дискуссия относительно классификации дисплазии и преинвазивного рака шейки матки. В настоящее время нет уверенности в том, что различные степени дисплазий являются стадиями канцерогенеза.
Онкогенный потенциал папилломавирусов существенно варьирует; по способности инициировать диспластические (предраковые) изменения и рак папилломавирусы условно разделены на группы «высокого» и «низкого» риска возникновения опухолевой трансформации инфицированного эпителия. Сероварианты ВПЧ 6, 11, 42, 43, 44 были классифицированы как типы низкого риска развития рака, сероварианты 16, 18, 48, 56 как типы высокого риска. Так, сероварианты 6 и 11 являются причиной остроконечных кондилом, часто идентифицируются при дисплазиях легкой и средней тяжести и редко связаны с опухолями шейки матки. Сероварианты 16 и 18 превалируют над другими при раке шейки матки: серовариант 16 выявляется в 50 70 % случаев, серовариант 18 выявляется в 10 12 % случаев, остальные сероварианты высокого риска выявляются значительно реже. Вирус папилломы, серовариант 18, ассоциированный с развитием аденокарцином, имеет более высокий онкогенный потенциал, с ним связывают быстрый темп прогрессии опухоли, низкий уровень дифференцировки инфицированного эпителия, неблагоприятный прогноз, по сравнению с другими онкогенными серовариантами.
В своей практической деятельности врачи многих специальностей встречаются с заболеваниями, вызванными вирусами семейства Herpesviridae. В настоящее время известны 8 антигенных серотипов вирусов герпеса: ВПГ-1 и ВПГ-2, ветряной оспы опоясывающего герпеса, ЦМВ, ВЭБ, вирусы герпеса человека типов 6, 7 и 8. Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции, они способны поражать практически все органы и системы организма хозяина, вызывая латентную, острую или хроническую формы инфекции (Исаков В. А. [и др.], 2006). Среди вирусов герпетической группы онкогенными свойствами обладают ВЭБ (вызывает лимфому Беркитта) и 8-й тип вируса (вызывает развитие эпидемической саркомы Капоши).
Злокачественные опухоли вирусной этиологии чаще всего развиваются на фоне иммуносупресcии. На современном этапе они чаще встречаются у больных с ВИЧ/СПИДом. Прежде всего это касается герпесвируса типа 8, ВЭБ и папилломавируса.
Саркома Капоши заболевание кожи, редкое у ВИЧ-инфицированных женщин, в то время как у серопозитивных мужчин оно встречается в 20 000 раз чаще, чем в популяции ВИЧ-негативных. Для женщин вероятность заболеть саркомой Капоши больше, если они имеют (имели) половой контакт с бисексуальным мужчиной или были заражены ВИЧ после переливания крови. Саркома Капоши протекает у женщин агрессивнее, чем у мужчин. У женщин при наличии тяжелого иммунодефицита имеет место распространенная прогрессирующая саркома Капоши с повреждениями кожи больше, чем в одном месте, часто с локализацией в местах, которые затрагиваются при половых контактах (влагалище, задний проход). У мужчин саркома Капоши редко встречается на половых органах или в заднем проходе.
Среди злокачественных форм поражения лимфоидной ткани выделяются лимфогранулематоз (син. болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы (син. лимфосаркомы). Под лимфомой понимают опухоли, исходящие из лимфоидной ткани, а по типу роста различают нодулярные и диффузные, причем первые часто трансформируются во вторые. По клеточному составу диффузные лимфомы дифференцируются на небластные, включающие лимфоцитарные, пролимфоцитарные, лимфоплазмоцитарные клетки, и бластные, представленные лимфобластами и иммунобластами. В последней группе при ВИЧ-инфекции наибольший интерес представляют лимфома Беркитта (африканская лимфома), этиологически связанная с ВЭБ, как все бластные лимфомы, характеризующаяся злокачественным течением и быстрой генерализацией.