Рис. 2. Джеймс Паркинсон
Принято различать понятие БП и паркинсонизма. Паркинсонизм это синдром, ведущими клиническими проявлениями которого являются: гипокинезия (обязательный признак), мышечная ригидность, тремор покоя, постуральная неустойчивость. Паркинсонизм в свою очередь подразделяют на первичный, вторичный, а также паркинсонизм при мультисистемных дегенерациях ЦНС (таб. 1).
Согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ 10 пересмотра, 1995) выделяют:
G20 Болезнь Паркинсона
Гемипаркинсонизм
Дрожательный паралич
Паркинсонизм, или болезнь Паркинсона:
!БДУ
!идиопатический (ая)
!первичный (ая)
G21 Вторичный паркинсонизм
G21.0 Злокачественный нейролептический синдром
При необходимости идентифицировать лекарственное средство используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).
G21.1 Другие формы вторичного паркинсонизма, вызванного лекарственными средствами
При необходимости идентифицировать лекарственное средство используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).
G21.2 Вторичный паркинсонизм, вызванный другими внешними факторами
При необходимости идентифицировать внешний фактор используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).
G21.3 Постэнцефалитический паркинсонизм
G21.4 Сосудистый паркинсонизм
G21.8 Другие формы вторичного паркинсонизма
G21.9 Вторичный паркинсонизм неуточненный
G22 Паркинсонизм при болезнях, классифицированных в других рубриках
Сифилитический паркинсонизм (А52.1+)
Гепатолентикулярная дегенерация (E83.0)
Паркинсонизм при других нейродегенеративных заболеваниях (паркинсонизм-плюс)
Мультиситемная атрофия (G23.2)
Прогрессирующий надъядерный паралич (G23.1)
Деменция с тельцами Леви (G23.8)
Кортикобазальная дегенерация (G23.8)
Спиноцеребеллярные дегенерации (G11.2)
Болезнь Гентингтона (G10)
Палидарные дегенерации (G23.8)
Семейная кальцификация базальных ганглиев (G23.8)
В мире распространенность паркинсонизма на 100 тыс. населения составляет 120180 случаев (в возрасте старше 60 лет 1%), а заболеваемость 1020 случаев на 100 тыс. населения. В Российской Федерации (РФ) распространенность паркинсонизма на 100 тыс. населения составляет 139,9 случаев, а в возрасте старше 40 лет этот показатель существенно возрастает до 268,2. Заболеваемость в РФ при этом составляет 16,9 случаев на 100 тыс. населения. Всего в РФ по разным данным, насчитывается от 117 до 338 тыс. больных БП. Предполагают, что с увеличением среднего возраста населения в ближайшие годы распространенность паркинсонизма в популяции будет увеличиваться. частота встречаемости основных форм паркинсонизма представлена в таб. 1.
С возрастом риск развития БП увеличивается, клинические проявления заболевания выявляются у 1% лиц старше 65 лет и у 2,64% лиц старше 85 лет. Дебют заболевания чаще всего происходит в возрасте 5560 лет, средний возраст начала БП составляет 55 лет, при этом у 10% больных заболевание дебютирует в молодом возрасте до 40 лет (БП с ранним началом). Реже случаи развития болезни в более молодом возрасте дебют ювенильной формы проиcходит в возрасте до 20 лет. Продолжительность продромальной фазы БП варьирует, по разным оценкам, от 3 до 20 лет. Корреляция риска развития БП и возраста пациента связана, прежде всего, с тем, что с возрастом происходит ряд изменений, важных для функционирования нейронов чёрной субстанции. В частности, эти изменения затрагивают процессы метаболизма дофамина, а также включают снижение числа копий митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (мДНК) дикого типа. Снижение количества копий мДНК дикого типа приводит к сокращению продукции аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и снижению эффективной деградации белка, что тоже влияет на функционирование нейронов.
БП встречается чаще у мужчин, чем у женщин. При мета-анализе показано увеличение относительного риска развития БП у мужчин по сравнению с женщинами в 1,5 раза. Предполагается, что воздействие эндогенных и экзогенных эстрогенов вносит вклад в различия между полами. Известно, что эстрогены предотвращают истощение дофаминергических нейронов. Половые хромосомы способны независимо от половых стероидных гормонов влиять на развитие и поддержание дофаминовой системы. Как результат гормональных, хромосомных и других эффектов существует половой диморфизм базальных ганглиев и на молекулярных уровнях в дофаминергических нейронах, что может привести к различным патогенетическим механизмам у мужчин и у женщин. Таким образом, эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов представляют собой нейропротекторы при БП.
Таб. 1. Частота основных форм паркинсонизма.
В основе патогенеза развития БП лежит повреждение дофаминергических нигростриарных нейронов и накопление альфа-синуклина (αSyn), содержащихся в тельцах Леви. Альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви. Нарушение процессинга αSyn является центральным звеном молекулярного патогенетического каскада, ведущего к накоплению в клетке нерастворимых белковых комплексов и прогрессирующей дегенерации соответствующей популяции нейронов при БП. Еще в 1919 году советский невропатолог Константин Николаевич Третьяков (рис. 3) связал развитие симптомов паркинсонизма с утратой пигментных нейронов черной субстанции ствола, а также с накоплением в этих клетках патологических включений (рис. 4). Нейрональные включения К. Н. Третьяков предложил называть тельцами Леви в честь немецкого морфолога Фридриха Леви, который ранее описал схожие изменения при паркинсонизме в других отделах ствола мозга.
Рис. 3. Основоположник нигральной теории паркинсонизма, профессор К. Н. Третьяков.
Накопление αSyn рассматривается как основной момент в патогенезе БП, что отражено в полиморфизмах гена SNCA, ведущих к образованию аномального белка. Убедительным доказательством нейротоксичности αSyn стало получение на основе гиперэкспресcии гена SNCA человека трансгенных животных (дрозофила, мышь), демонстрирующих нейрональные αSyn-положительные включения и возрастную нейродегенерацию дофаминергических нейронов мозга.
Рис. 4. Тельца Леви в черной субстанции среднего мозга под микроскопом в 20-кратном увеличении (Suraj Rajan).
Стоит заметить, что БП является преимущественно спорадическим заболеванием (9095% случаев), семейный анамнез прослеживается всего лишь в 515% случаев по данным различных источников.
В настоящее время доказано, что наследственные варианты БП обусловлены мутациями генов SNCA, LRRK2, PRKN, DJ1, PINK1 и ATP13A2 и др. (рис. 5)
Мутация гена, расположенного на хромосоме 4q2122, кодирующего белок αSyn, обуславливает развитие наследственной формы БП с аутосомно-доминантным типом наследования. Мультипликация генного локуса PARK1 увеличивает экспрессию αSyn и вызывает БП. Таким образом, можно утверждать, что повышение экспрессии αSyn токсично для нейронов.
Рис. 5. Мутации пяти генов являются причиной развития ювенильной формы БП, включая мутацию гена αSyn.
Также показано ингибирующее влияние αSyn на процесс мембранного слияния, который является важным биологическим механизмом поддержания базовой клеточной организации у эукариот. F. Kamp и соавт. (2010) на культуре клеток Caenorhabditis elegans (свободноживущая нематода) показали, что повышенная концентрация αSyn приводит к митохондриальной фрагментации, а также может смещать динамическое морфологическое равновесие митохондрий к уменьшенному слиянию. В свою очередь, митохондриальная фрагментация, вызванная экспрессией αSyn, возобновляется коэкспрессией PINK1, паркина или DJ-1, но не БП-ассоциированными мутациями гена PINK1 G309D, гена паркина Δ179 или гена DJ-1 C106A. Мутации в гене альфа-синуклеина (А53Т, А30Р) сопровождаются нарушением стабильности центральной части белковой молекулы, изменением её пространственной организации и формированием бета-складчатых слоев, способных аггрегировать с другими аналогичными молекулами с образованием мультимолекулярных фибрилл, что также нарушает процессы физиологического мембранного слияния.
Мутации генного локуса PARK2 связаны с развитием ювенильной БП с аутосомно-рецессивным типом наследования, болезни Альцгеймера, рака, сахарного диабета. В 1998 году был идентифицирован основной ген аутосомно-рецессивной ювенильной БП в хромосомной области 6q25.227, содержащий 12 экзонов, и кодирующий белок паркин, локализованный в комплексе Гольджи и цитозоле нейронов подкорковых ядер головного мозга. Наибольшая концентрация паркина обнаружена в пигментных клетках компактной зоны черной субстанции. Паркин обладает свойствами убиквитин-лигазы и играет ключевую роль в клеточной деградации аномальных белков. Мутации в гене паркина ведут к нарушению функций данного фермента в черной субстанции и стриатуме, что сопровождается накоплением аномальных белковых субстратов в клетке, индукцией апоптоза и гибелью нейронов.
В российском исследовании (Иллариошкин С. Н. и соавт., 2007 г.) с клинико-генетическим анализом 26 больных из 20 семей с возрастом дебюта БП до 30 лет были получены следующие данные: 41% семей имели мутацию гена паркина (PRKN). Всего было выявлено 9 мутаций: 6 из них были представлены делецией отдельных экзонов, 3-точковыми мутациями гена PRKN, ведущими к сдвигу рамки считывания (del202203AG) или нарушению сплайсинга (IVS1+1G/А). T. Yoshida и соавт. (2010) на примере мутантных мышей (mnd2) показали, что введение таким мышам нормального белка паркина не влияет на течение нейродегенеративного процесса при БП.